鈀催化反應(yīng)中的人名反應(yīng)學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1鈀催化反應(yīng)鈀催化反應(yīng)(fnyng)中的人名反應(yīng)中的人名反應(yīng)(fnyng)第一頁，共59頁。2Kumada交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)Kumada cross-coupling reaction第1頁/共59頁第二頁，共59頁。3一、背景（Background）在1970年代，好大一部分的注意力集中在反應(yīng)活性較差的烯基和芳基鹵化物的過渡金屬(jnsh)催化的C-C成鍵反應(yīng)上面。1972年，M. Kumada和R. J. P. Corriu各自獨立的發(fā)現(xiàn)芳基或烯基鹵化物與格氏試劑在Ni-膦配合物存在下進(jìn)行立體選擇性的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在接下來的幾年時間里，Kumada探索了反應(yīng)的適用性和局限性。

2、后來，這個反應(yīng)就命名為Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)。由于Ni催化劑只對格氏試劑有效，而排斥了用途極廣的有機(jī)鋰試劑，因而，有開發(fā)了各種各樣的Pd催化劑。Kumada交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第2頁/共59頁第三頁，共59頁。4二、Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點1、在Ni催化的反應(yīng)里，催化活性很大程度取決于膦配體的特性，有以下趨勢：Ni(dppp)Cl2 Ni(dppe)Cl2 Ni(PR3)2Cl2 Ni(dppb)Cl2；2、及時有-H的sp3的烷基(wn j)格氏試劑也能順利地進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，而不發(fā)生-H消除反應(yīng)；3、用仲烷基(wn j)格氏試劑，仲烷基(wn j)傾向于異構(gòu)化成伯烷基(wn

3、j)。異構(gòu)化取決于膦配體的堿性以及芳基鹵代物的特性；Kumada交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第3頁/共59頁第四頁，共59頁。5二、Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）4、使用配體dppf會一定程度上減慢-H消除，加速還原消除，因此，可以使仲烷基格氏試劑在反應(yīng)中不發(fā)生異構(gòu)化；5、氯代芳香化合物反應(yīng)很順利，即使是氟苯也能堿性Ni催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)；6、偶聯(lián)反應(yīng)具有立體(lt)選擇性，起始的烯基鹵代物的立體(lt)化學(xué)保持；Kumada交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第4頁/共59頁第五頁，共59頁。6二、Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）7、Pd催化的過程具有更好的化學(xué)選擇性和立體選擇性，而且比Ni催

4、化具有更廣的碳負(fù)離子的適用性。但是Pd催化只能用芳基溴和芳基碘，芳基氯不反應(yīng)；8、最常用的是格氏試劑和有機(jī)鋰試劑。然而用有機(jī)鈉、有機(jī)銅、有機(jī)鋁、有機(jī)鋅、有機(jī)鋯、有機(jī)硼等化合物也是可以的；9、有機(jī)鋰更普遍，因為有許多方法(fngf)可以制備，甚至烴的直接鋰化；10、堿敏感的官能團(tuán)不適合，因為格氏試劑和有機(jī)鋰都是很強(qiáng)的堿。但是有機(jī)鋅(Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng))可以。Kumada交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第5頁/共59頁第六頁，共59頁。7三、Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的改進(jìn)副反應(yīng)不多，偶爾(u r)能分離到一些自偶聯(lián)(homo-coupling)和還原產(chǎn)物，但是用以下方法可以避免：1、有機(jī)鋰試劑要

5、盡可能加得慢一點。加快了會對烯基溴代物鋰化，接著重排形成炔鋰，從而導(dǎo)致收率降低；2、Pd(0)催化劑的純度要好，才能保證好的活性；3、不要加過量的試劑。Kumada交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第6頁/共59頁第七頁，共59頁。8四、機(jī)理(j l)（Mechanism） Kumada交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第7頁/共59頁第八頁，共59頁。9五、應(yīng)用(yngyng)（Application） Kumada交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第8頁/共59頁第九頁，共59頁。10Stille交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)Stille交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第9頁/共59頁第十頁，共59頁。11一、背景（Bac

6、kground）1976年， C. Eaborn等人報道了第一個鈀催化的有機(jī)錫(organotin, organostannane)化合物的反應(yīng)。一年之后的1977年，M. Kosugi 和T. Migita報道了過渡金屬催化的有機(jī)錫化合物與芳基鹵代物及酰鹵之間的C-C鍵成鍵反應(yīng)。1978年的時候，J. K. Stille應(yīng)用有機(jī)錫化合物合成酮，反應(yīng)條件比Kosugi報道的條件溫和得多，收率也顯著提高。在20世紀(jì)80年代早期(zoq)，Stille是應(yīng)用這一方法的先驅(qū)。應(yīng)用Pd(0)催化在有機(jī)錫化合物和有機(jī)親電試劑之間交叉偶聯(lián)生成新的C-C單鍵的反應(yīng)就稱為Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)(cross

7、coupling)。Stille交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第10頁/共59頁第十一頁，共59頁。12二、Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)(fnyng)的特點作為反應(yīng)(fnyng)前體(precursor)的有機(jī)錫化合物有許多優(yōu)點：1、可以容許很多的官能團(tuán)；2、不像許多活潑的金屬有機(jī)化合物，有機(jī)錫化合物對水和氧不太敏感；3、可以很方便地制備、分離、儲存；4、但是，有機(jī)錫化合物的缺點是毒性，還有就是反應(yīng)(fnyng)產(chǎn)物中很少量的(trace)有機(jī)錫副產(chǎn)物很難完全除去。Stille交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第11頁/共59頁第十二頁，共59頁。13二、Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)(fnyng)的特點（續(xù)）在過

8、去的二十多年的時間里，Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)(fnyng)成為有機(jī)化學(xué)中最有效的合成手段之一，在許多合成化學(xué)領(lǐng)域中能找到它的應(yīng)用。實際上，Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)(fnyng)的成功很大程度上應(yīng)該歸功于這個方法所體現(xiàn)的溫和條件。在這樣溫和的條件下，能夠兼容許多官能團(tuán)，比如：羧基、酰胺、酯基、硝基、醚、胺、羥基、酮基、甲?；?醛基)，兩個反應(yīng)(fnyng)底物的立體化學(xué)也都不受影響。催化劑中的金屬除了Pd之外，發(fā)現(xiàn)Mn、Ni和Cu也可以催化這個反應(yīng)(fnyng)。使用催化劑量的錫也有報道。Stille交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第12頁/共59頁第十三頁，共59頁。14三、Stille交叉偶聯(lián)反

9、應(yīng)的局限性伴隨Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)的主要副反應(yīng)是有機(jī)錫試劑的氧化自偶聯(lián)，以及在較劇烈(jli)反應(yīng)條件下，烯丙基和(Z)-烯烴基團(tuán)部分有可能發(fā)生雙鍵的遷移和異構(gòu)化。Stille交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第13頁/共59頁第十四頁，共59頁。15四、機(jī)理（mechanism）盡管詳細(xì)的機(jī)理仍存在一些爭論(debate)，早在1979年，就用芐基鹵代物和芳基鹵代物的Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)提出了催化循環(huán)(catalytic cycle)。催化循環(huán)包含三步：1)氧化加成(oxidative addition)；2)轉(zhuǎn)金屬化(transmetallation)；3)還原消除(reductive e

10、limination)。有效的催化劑一般認(rèn)為(rnwi)是原位生成的14電子的Pd(0)配合物。經(jīng)常使用的是Pd(0)催化劑，比如，Pd(PPh3)4和Pd(dba)2，有加配體的也有不加配體的。然而，Pd(II)配合物，如Pd(OAc)2、PdCl2(MeCN)2、 (PdCl2(PPh3)2、BnPdCl(PPh3)2等也經(jīng)常用作催化劑的前體(precursor)，而實際上，起催化作用的仍是Pd(0)物種，Pd(II)被有機(jī)錫化合物或者先加進(jìn)去的配體還原了。在催化循環(huán)中，轉(zhuǎn)金屬化是rds。有機(jī)錫試劑上的官能團(tuán)對轉(zhuǎn)金屬化的速度大致上：炔基 乙烯基 芳基 烯丙基 芐基烷基。因為烷基的遷移速度慢

11、，因此可以用三丁基錫和三甲基錫試劑。Stille交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第14頁/共59頁第十五頁，共59頁。16Stille交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第15頁/共59頁第十六頁，共59頁。17五、應(yīng)用(yngyng)Stille交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第16頁/共59頁第十七頁，共59頁。18Suzuki交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)Suzuki交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第17頁/共59頁第十八頁，共59頁。19一、背景（Background）1979年，A. Suzuki和N. Miyaura報道了Pd催化的1-烯基硼化合物和芳基鹵代物立體選擇性地合成芳基化的(E)-烯烴。Pd催化有機(jī)硼化

12、合物與有機(jī)氯化物或三氟甲磺酸酯(triflate, OTf)之間的交叉偶聯(lián)形成新的C-C鍵的反應(yīng)就稱為Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)。這是當(dāng)前非常有效并且通用(tngyng)的C-C成鍵的合成方法。Suzuki交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第18頁/共59頁第十九頁，共59頁。20二、Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)點(advantages)1、條件溫和；2、許多硼酸(boronic acid)化合物有售；3、生成的無機(jī)副產(chǎn)物容易除去，反應(yīng)適用于工業(yè)規(guī)模的工藝；4、硼酸是環(huán)境安全的，相比(xin b)有機(jī)錫化合物毒性極??；5、底物能包容許多官能團(tuán)，不怕水；6、交叉偶聯(lián)反應(yīng)通常具有立體選擇性和區(qū)域選擇性；7)

13、 sp3-雜化(hybridized)烷基硼也能夠用B-烷基的Suzuki-Miyaura 交叉偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)。Suzuki交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第19頁/共59頁第二十頁，共59頁。21三、Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的缺點（disadvantage）1、芳基鹵代物通常(tngchng)反應(yīng)較慢；2、由于溶劑溶解的氧導(dǎo)致自偶聯(lián)的副產(chǎn)物；3、經(jīng)常會有和膦偶聯(lián)的稱為生成；4、由于反應(yīng)必須有堿存在才能進(jìn)行，因此，光學(xué)活性的稱為可能出現(xiàn)消旋(racemization)，或者發(fā)生Aldol縮合副反應(yīng)。Suzuki交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第20頁/共59頁第二十一頁，共59頁。22四、Suzuki交叉偶

14、聯(lián)反應(yīng)的改進(jìn)(gijn)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的改進(jìn)(gijn)包括：開發(fā)催化劑，使得不反應(yīng)的芳基鹵代物也能偶聯(lián)；改善含sp3-雜化的烷基鹵化物的反應(yīng)；使用烷基、烯基、芳基和炔基的三氟硼酸酯替代硼酸。Suzuki交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第21頁/共59頁第二十二頁，共59頁。23五、機(jī)理（Mechanism）Suzuki交叉偶聯(lián)的反應(yīng)機(jī)理和其他幾個交叉偶聯(lián)反應(yīng)很像，有四個清楚的步驟：1)有機(jī)鹵化物對Pd(0)的氧化加成形成Pd(II)物種；2)Pd上的陰離子和堿的陰離子交換(metathesis)；3)Pd(II)和烷基硼配合物之間的轉(zhuǎn)金屬化(transmetallation)；4)還原消除形

15、成新的C-C單鍵，并再生Pd(0)催化劑。盡管有機(jī)硼酸(pn sun)不與Pd(II)配合物發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，但硼酸(pn sun)的配合物很快發(fā)生這樣的轉(zhuǎn)金屬化。B原子和陰離子發(fā)生的第四個配鍵增加了烷基的親核性，從而加速了和Pd(II)的轉(zhuǎn)金屬化步驟。空間位阻非常大(bulky)而且富電子的配體(比如P(t-Bu)3)增加了一些活性很差的芳基氯代物從而加速了氧化加成步驟。Suzuki交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第22頁/共59頁第二十三頁，共59頁。24Suzuki交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第23頁/共59頁第二十四頁，共59頁。25六、應(yīng)用(yngyng)（Application）Suzuki交

16、叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第24頁/共59頁第二十五頁，共59頁。26Sonogashira交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)Sonogashira cross-coupling Reaction第25頁/共59頁第二十六頁，共59頁。27一、背景（Background）1975年的時候，K. Sonogashira及其合作者報道了在催化(cu hu)量的Pd(PPh3)2Cl2和CuI作用下，由乙炔氣體與芳基碘化物或溴乙烯在溫和的條件下合成對稱的取代炔烴。同一年，R. F. Heck和 L. Cassar的研究小組各自獨立報道了類似的Pd催化(cu hu)過程，但是他們不用Cu助催化(cu hu)劑，

17、反應(yīng)條件也劇烈得多。端炔和芳基及乙烯基鹵化物之間用Cu-Pd催化(cu hu)交叉偶聯(lián)形成烯炔(enyne)的反應(yīng)就稱為Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)，它也可以看作是Castro-Stephens偶聯(lián)反應(yīng)的催化(cu hu)版本。Sonogashira交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第26頁/共59頁第二十七頁，共59頁。28二、Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點1、交叉偶聯(lián)反應(yīng)在室溫或稍高于室溫的溫度下進(jìn)行，這比Castro-Stephens偶聯(lián)的反應(yīng)條件要溫和得多，是一大優(yōu)點；2、使用催化量的Cu助催化劑，可以避免極易爆炸的炔銅(搖晃就可能(knng)引起爆炸)的處置；3、Cu(I)化

18、合物可以用市售的CuI或CuBr，通常用底物的0.5-5mol%的助催化劑量；4、最好的Pd催化劑是Pd(PPh3)2Cl2 or Pd(PPh3)4；5、溶劑和試劑不需要嚴(yán)格干燥，然而，為了保持Pd催化劑的活性，溶劑的脫氧是必需的；Sonogashira交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第27頁/共59頁第二十八頁，共59頁。29二、Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點(tdin)（續(xù)）6、通常堿也同時用作溶劑，偶爾也用一個助溶劑；7、不論實驗量的大小，反應(yīng)總是進(jìn)行得很好；8、偶聯(lián)反應(yīng)是立體選擇性的，底物的立體化學(xué)在產(chǎn)物中保持；9、鹵代物的反應(yīng)活性順序：I OTf Br Cl；10、碘和溴的活性

19、差異相當(dāng)大，因此在溴存在下，仍選擇性地與碘反應(yīng)；Sonogashira交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第28頁/共59頁第二十九頁，共59頁。30二、Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）11、芳基和乙烯基鹵代物能包容幾乎所有的官能團(tuán)。而底物炔如果帶有共軛的拉電子基團(tuán)(R2=CO2Me)將得到Michael加成產(chǎn)物；而炔丙基(propargylic)型的底物帶有拉電子的基團(tuán)(R2=CH2CO2Me 或NH2)將重排成丙二烯(聯(lián)烯，allenes)；12、由于反應(yīng)底物可以帶有很多的官能團(tuán)，因此Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)適合于全合成中的一些復(fù)雜的中間體。sp2-C的鹵化物和 sp-C金屬衍生

20、物之間的交叉偶聯(lián)也在其他的反應(yīng)中有廣泛的應(yīng)用，比如，Negishi-, Stille-, Suzuki-, 和Kumada等的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。為了更好的調(diào)節(jié)官能團(tuán)的因素(yn s)，Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)可能是Sonogashira反應(yīng)最好的另一種選擇。Sonogashira交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第29頁/共59頁第三十頁，共59頁。31三、Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的局限性1、芳基鹵化物和空間(kngjin)位阻大的底物活性差，需要更高的反應(yīng)溫度；2、而在更高的反應(yīng)溫度下，端炔會發(fā)生副反應(yīng)。Sonogashira交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第30頁/共59頁第三十一頁，共59頁。

21、32四、機(jī)理（Mechanism）Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)也是氧化加成還原消除(xioch)機(jī)理。然而，催化物種的結(jié)構(gòu)和CuI催化劑的真正作用仍然不是很清楚。反應(yīng)從炔底物或額外的膦配體還原Pd(II)配合物產(chǎn)生配位不飽和的Pd(0)物種開始。芳基或乙烯基鹵化物對Pd(0)氧化加成，接著和Cu(I)-炔配合物發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，最后還原消除(xioch)得到偶聯(lián)產(chǎn)物以及產(chǎn)生Pd(0)物種，從而完成催化循環(huán)。Sonogashira交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第31頁/共59頁第三十二頁，共59頁。33Sonogashira交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第32頁/共59頁第三十三頁，共59頁。34五、

22、應(yīng)用(yngyng)（Application）Sonogashira交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第33頁/共59頁第三十四頁，共59頁。35Negishi交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)Negishi Cross-Coupling Reaction第34頁/共59頁第三十五頁，共59頁。36一、背景（Background）1972年，自從發(fā)現(xiàn)Ni-催化的烯基和芳基鹵化物與格氏試劑的偶聯(lián)反應(yīng)(Kumada交叉偶聯(lián))以來，很顯然改進(jìn)工藝中官能團(tuán)的包容能力就成了這個(zh ge)領(lǐng)域的熱門研究課題，主要是針對電正性太強(qiáng)的有機(jī)鋰試劑和格氏試劑進(jìn)行的改進(jìn)。1976年，E. Negishi及其合作者報道了立體選擇

23、性的Ni催化的通過烯基鋁和烯基或芳基鹵化物之間成功實現(xiàn)了第一個烯烯和烯芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)。Negishi之后的深入研究表明，更好的結(jié)果(反應(yīng)速度、收率和立體選擇性)是用Pd(0)催化有機(jī)鋅試劑獲得的。Pd-或Ni-催化有機(jī)鋅試劑與芳基、烯基或炔基鹵化物之間實現(xiàn)立體選擇性的交叉偶聯(lián)反應(yīng)就稱為Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)。Negishi交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第35頁/共59頁第三十六頁，共59頁。37二、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點1、Ni-和Pd的膦配合物都能很好地催化這個反應(yīng)。Pd催化劑更好一些，表現(xiàn)在反應(yīng)收率高一些，更好的立體選擇性，對反應(yīng)底物的官能團(tuán)的包容能力更強(qiáng)一些。2、起作用的催化

24、劑是相對(xingdu)不穩(wěn)定的Ni(0)-和Pd(0)-配合物，但是它們可以從較穩(wěn)定的Ni(II)-和Pd(II)-配合物原位還原，還原劑可以用2當(dāng)量的DIBAL-H或n-BuLi；3、在一定的條件，沒有過渡金屬的情況下有機(jī)鋅試劑不和烯基鹵化物反應(yīng)；4、最常用的配體是PPh3，但是其他一些非手性的和手性的配體用得也很好；Negishi交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第36頁/共59頁第三十七頁，共59頁。38二、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）5、有機(jī)(yuj)鋅試劑可以通過幾種方法制備。有機(jī)(yuj)鹵化物直接和金屬鋅或活化的金屬鋅反應(yīng)；有機(jī)(yuj)鋰試劑或格氏試劑和鹵化鋅(ZnX2)反

25、應(yīng)。6、有機(jī)(yuj)鋅試劑能包容很多的官能團(tuán)，比Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)所采用的有機(jī)(yuj)鋰和格氏試劑中的官能團(tuán)要多得多；7、有機(jī)(yuj)鋅試劑其他的優(yōu)點還有：高反應(yīng)活性、高區(qū)域選擇性、高立體選擇性、底物適用范圍廣、應(yīng)用性強(qiáng)、副反應(yīng)少，幾乎沒有毒性；8、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)幾乎涵蓋了所有的C(sp2)-C(sp2)的反應(yīng)，同時，C(sp2)-C(sp)和C(sp2)-C(sp3)的交叉偶聯(lián)也是熟知的；Negishi交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第37頁/共59頁第三十八頁，共59頁。39二、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）9、除了有機(jī)鋅試劑外，有機(jī)鋁和鋯(Zr)試劑也是可以的；

26、10、如果有機(jī)鋁試劑和有機(jī)鋯試劑反應(yīng)活性不夠，則可以向體系內(nèi)加入鋅鹽，這樣就成了一個雙金屬催化體系；11、在多種有機(jī)金屬試劑(Al, Zr, B, Sn, Cu, Zn)，有機(jī)鋅試劑是Pd催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中最活潑的，不需要添加劑(additive)推進(jìn)反應(yīng)，而比如現(xiàn)在用途(yngt)最廣泛的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)要加堿。Negishi交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第38頁/共59頁第三十九頁，共59頁。40三、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)的局限性1、炔丙基鋅試劑的交叉偶聯(lián)結(jié)果不好，但是高炔丙基鋅試劑可以；2、仲和叔烷基(wn j)鋅試劑會發(fā)生異構(gòu)化，但是伯烷基(wn j)、芐基鋅試劑能得到滿意的結(jié)

27、果；3、因為有機(jī)鋅試劑的高反應(yīng)活性，因而不像活性較差的有機(jī)錫試劑能發(fā)生CO插入(insertion)反應(yīng)(參見carbonylative Stille cross-coupling).Negishi交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第39頁/共59頁第四十頁，共59頁。41四、機(jī)理(j l)（Mechanism） Negishi交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第40頁/共59頁第四十一頁，共59頁。42五、應(yīng)用(yngyng)（Application） Negishi交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)第41頁/共59頁第四十二頁，共59頁。43Heck反應(yīng)(fnyng)Heck reaction第42頁/共59頁第

28、四十三頁，共59頁。44一、背景（Background）1970年代早期，T. Mizoroki和R. F. Heck各自獨立發(fā)現(xiàn)芳基、芐基以及苯乙烯基(styryl)鹵化物與烯烴化合物在Pd(0)和位阻的胺以及較高的溫度下生成芳基、芐基以及苯乙烯基取代的烯烴。現(xiàn)在，Pd催化的烯烴的芳基化或烯基化反應(yīng)就命名為Heck反應(yīng)。自從Heck反應(yīng)發(fā)現(xiàn)之日起，它就成了有機(jī)合成領(lǐng)域(ln y)應(yīng)用最廣泛的催化C-C成鍵反應(yīng)之一。Heck反應(yīng)(fnyng)第43頁/共59頁第四十四頁，共59頁。45二、Heck反應(yīng)的特點1、從單取代的烯烴制備雙取代的烯烴最好的方法之一；2、烯烴底物上的取代基的電荷性質(zhì)對反應(yīng)

29、影響有限，不論給電子基團(tuán)或拉電子基團(tuán)都可以。但是總的來說，烯烴缺電子的反應(yīng)收率高一些；3、烯烴底物能包容很多的官能團(tuán)：酯、醚、羧酸、腈、酚、雙烯等，都能起很好的偶聯(lián)反應(yīng)，但是烯丙醇傾向(qngxing)于重排；4、反應(yīng)速度明顯地受到烯烴底物上的取代基的數(shù)量的影響，取代基多的烯烴進(jìn)行Heck反應(yīng)的速度慢；Heck反應(yīng)(fnyng)第44頁/共59頁第四十五頁，共59頁。46二、Heck反應(yīng)的特點（續(xù)）5、非對稱的烯烴，比如端烯，Heck反應(yīng)主要在取代基少的C上；6、芳基或乙烯基部分上的X基團(tuán)非常重要，反應(yīng)速度按下面的順序：I Br OTf Cl；7、大多數(shù)情況(qngkung)下，R1基團(tuán)是芳基

30、、雜芳基、烯基、芐基，少數(shù)情況(qngkung)可以是烷基，而且要求烷基不能有-H，而所有的這些基團(tuán)可以是富電子的也可以是拉電子的；Heck反應(yīng)(fnyng)第45頁/共59頁第四十六頁，共59頁。47二、Heck反應(yīng)的特點（續(xù)）8、有效的Pd催化劑通常是用前催化劑(precatalyst)，比如，Pd(OAc)2，Pd(PPh3)4，在反應(yīng)體系原位生成。反應(yīng)需要加入單齒的(monodentate)或雙齒的(bidentate)配體以及堿；9、反應(yīng)對水不敏感，而且(r qi)溶劑也不需要徹底脫氧；10、Heck反應(yīng)是立體選擇性的，因為Pd配合物對烯烴的遷移插入和-H消除都是同面(syn)的立體

31、化學(xué)。Heck反應(yīng)(fnyng)第46頁/共59頁第四十七頁，共59頁。48三、Heck反應(yīng)的缺點(qudin)(drawback)1、底物不能有-H，否則有機(jī)Pd衍生物很快會發(fā)生-H消除得到烯烴；2、芳基氯化物不總是好的底物，因為反應(yīng)速度太慢。Heck反應(yīng)(fnyng)第47頁/共59頁第四十八頁，共59頁。49三、Heck反應(yīng)的改進(jìn)(modification)1、Heck反應(yīng)的不對稱版本；2、分子內(nèi)的Heck反應(yīng)同時生成四個立體中心(zhngxn)；3、用水作溶劑，用水溶性的催化劑；4、多相的Pd/C催化劑Heck反應(yīng)(fnyng)第48頁/共59頁第四十九頁，共59頁。50五、Heck反

32、應(yīng)的機(jī)理Heck反應(yīng)的確切機(jī)理尚未完全清楚，條件的改變，機(jī)理也發(fā)生變化。圖示的是簡化的機(jī)理過程。先生成活化的Pd(0)，rds是Pd(0)對C-X鍵的氧化加成。通過對實驗現(xiàn)象的仔細(xì)研究，分別提出途徑陰離子的、陽離子的、或者中性的有效(yuxio)物種的不同機(jī)理。Heck反應(yīng)(fnyng)第49頁/共59頁第五十頁，共59頁。51Heck反應(yīng)(fnyng)第50頁/共59頁第五十一頁，共59頁。52六、應(yīng)用(yngyng)（Application）Heck反應(yīng)(fnyng)第51頁/共59頁第五十二頁，共59頁。53Buchwald-Hartwig交叉(jioch)偶聯(lián)反應(yīng)Buchwald-Hartwig cross-coupling第52頁/共59頁第五十三頁，共59頁。54一、背景（Background）在化學(xué)計量的堿存在下，直接(zhji)Pd催化的芳基鹵代物或三氟甲磺酸酯與胺(一級和二級脂肪胺、芳香胺、酰亞胺、酰胺、磺酰胺、磺酰亞胺等)