ICU患者常見感染部位的診治學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1ICU患者常見感染部位的診治患者常見感染部位的診治第一頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。第1頁(yè)/共55頁(yè)第二頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。3Emilio Bouza, Int J Antimicrobial Agents 2008,32 (Suppl. 2) :S87S91. 馬德里單個(gè)研究中心19852005年ICU念珠菌血癥分布念珠菌血癥是ICU成人及新生兒患者的嚴(yán)重問題，在ICU的發(fā)生率約33%55%第2頁(yè)/共55頁(yè)第三頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 4第3頁(yè)/共55頁(yè)第四頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。Leroy

2、O, er al. Crit Care Med 2009;37(5):1612-8.(Analyse du Management en Anesthsie et Ranimation des Candidoses invasives，侵襲性念珠菌感染的麻醉及管理分析侵襲性念珠菌感染的麻醉及管理分析 ) )AmarCand研究研究覆蓋法國(guó)180所ICUICU的30%-40%第4頁(yè)/共55頁(yè)第五頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。其中，其中，10%的患者存在多種念珠菌種的感染的患者存在多種念珠菌種的感染：有有28名患者檢出名患者檢出2種不同的念珠菌菌種；種不同的念珠菌菌種；有有3名患者檢出名患者檢出3

3、中不同的念珠菌菌種。中不同的念珠菌菌種。Leroy O, er al. Crit Care Med 2009;37(5):1612-8.第5頁(yè)/共55頁(yè)第六頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。李曉玉等，臨床肺科雜志2005;10(3):318-319;嚴(yán)倩等，中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2004;24(12):917; 鮑康身等，臨床肺科雜志2007;12(11):1184-1185; 汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2007;7(1):14-18.第6頁(yè)/共55頁(yè)第七頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。8第7頁(yè)/共55頁(yè)第八頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。Guo-Hao Xie, et al. Critical Car

4、e 2008, 12:R5第8頁(yè)/共55頁(yè)第九頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。10侵襲性念珠菌病: ?10-20/1,000 admissions念珠菌血癥: 2/1,000 ICU admissions第9頁(yè)/共55頁(yè)第十頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。11念珠菌血癥侵及器官脾腦眼肺肝骨骼及關(guān)節(jié)腹膜念珠菌血癥僅是侵襲性念珠菌病的“冰山一角”，可由血液播散至全身任何器官L.Ostrosky-Zeichner et al . Infect Dis Clin N Am 16 (2002) 821835第10頁(yè)/共55頁(yè)第十一頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。伴念珠菌血癥的侵襲伴念珠菌血癥的侵襲性念珠

5、菌病性念珠菌病87人人(32.1%)單純性單純性念珠菌血癥念珠菌血癥 107人人(39.5%)非念珠菌血癥的非念珠菌血癥的侵襲性念珠菌病侵襲性念珠菌病77人人(28.4%)Leroy O, er al. Crit Care Med 2009;37(5):1612-8.根據(jù)首次念珠菌陽(yáng)性標(biāo)本的來源(來源于血液、腹膜液或其他部位)及臨床數(shù)據(jù)，侵襲性念珠菌感染分三類： 單純性念珠菌血癥：至少有1次血培養(yǎng)陽(yáng)性但無任何特定的感染灶； 伴念珠菌血癥的侵襲性念珠菌?。褐辽儆?次血培養(yǎng)陽(yáng)性，同時(shí)有一個(gè)來自特定感染灶無菌部位采集到的陽(yáng)性標(biāo)本； 非念珠菌血癥的侵襲性念珠菌?。河?次來自特定感染灶無菌部位采集到的陽(yáng)

6、性標(biāo)本，但無血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果。第11頁(yè)/共55頁(yè)第十二頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。13陳良安，解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2010 ，35（7）：759-62第12頁(yè)/共55頁(yè)第十三頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。14中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì). 重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南( 2007) . 中華內(nèi)科雜志, 2007, 46( 11) : 960-966第13頁(yè)/共55頁(yè)第十四頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。15第14頁(yè)/共55頁(yè)第十五頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。第15頁(yè)/共55頁(yè)第十六頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。第16頁(yè)/共55頁(yè)第十七頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。第17頁(yè)/共55頁(yè)第

7、十八頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。第18頁(yè)/共55頁(yè)第十九頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。第19頁(yè)/共55頁(yè)第二十頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。105CFU/ml）；（5）更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性（念珠菌尿105 CFU/ml）；（6）氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標(biāo)本）直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（7）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（8）經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽(yáng)性；（9）血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）或-1，3

8、-D葡聚糖（G試驗(yàn)）檢測(cè)連續(xù)兩次陽(yáng)性第20頁(yè)/共55頁(yè)第二十一頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。l 定植部位真菌感染的診斷：困難較大，難以區(qū)分污染、定植和感染腹腔感染胃腸道為念珠菌定植部位，由穿孔或胰腺炎合并的腹腔感染往往難以區(qū)分定植和感染泌尿系統(tǒng)前尿道為念珠菌定植部位，獲取合格的深部組織標(biāo)本要求較高呼吸系統(tǒng)口咽部、鼻咽部為念珠菌定植部位，痰培養(yǎng)出現(xiàn)念珠菌同樣不能確診痰液檢測(cè)痰液檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)尿液檢測(cè)尿液檢測(cè)腹水檢測(cè)腹水檢測(cè) 侵襲性念珠菌感染的診斷既不能完全依賴于微生物學(xué)證據(jù)的獲得，又不能脫離實(shí)驗(yàn)室菌株的培養(yǎng)與藥敏結(jié)果的提示第21頁(yè)/共55頁(yè)第二十二頁(yè)，編輯于星期六

9、：十五點(diǎn) 七分?！疤狄簷z出念珠菌痰液檢出念珠菌”一定是念珠菌定植么？一定是念珠菌定植么？不一定不一定第22頁(yè)/共55頁(yè)第二十三頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。痰標(biāo)本采集本身就存在諸多可能被污染的情況標(biāo)本不合格(即污染)痰標(biāo)本在運(yùn)送或保存或接種等過程中易受到污染定植念珠菌廣泛定植于口咽部，鼻咽部無論是痰液還是支氣管分泌物檢測(cè)陽(yáng)性，多為定植菌感染在重癥醫(yī)學(xué)科，真菌感染已經(jīng)較為常見，重癥醫(yī)學(xué)科的醫(yī)師認(rèn)為“痰檢出念珠菌”一定是定植菌的觀念是不全面的臨床上，這種情況往往易被忽略且不易避免鏡檢直接觀察念珠菌有無假菌絲或菌絲可以為定植還是感染提供一些線索多次送檢的意義第23頁(yè)/共55頁(yè)第二十四頁(yè)，編輯于星期

10、六：十五點(diǎn) 七分?？忍禈?biāo)本的采集方法醫(yī)師或護(hù)士直視下采集標(biāo)本，如有必要，可用吸痰器采集病人先用無菌生理鹽水漱口，去除表面的菌群，教育病人深咳，收集從下呼吸道咳出的痰液時(shí)間要求清晨的痰含菌量最多，是最佳采集時(shí)間在抗生素應(yīng)用前采集痰標(biāo)本標(biāo)本采集后12h內(nèi)必須立即進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室處理如果無痰可用35NaCl 5ml霧吸約5min導(dǎo)痰，也可用物理療法、體位引流、鼻導(dǎo)管抽吸等法取痰不建議24h內(nèi)多次采集，除非痰液外觀性狀出現(xiàn)改變一份合格的痰標(biāo)本應(yīng)該是痰涂片鏡檢每低倍視野25個(gè)多核白細(xì)胞第24頁(yè)/共55頁(yè)第二十五頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。念珠菌屬于類酵母樣菌，有酵母相和菌絲相酵母相為芽生孢子，在無癥狀寄居

11、及傳播中起作用，不引起癥狀菌絲相為芽生孢子伸長(zhǎng)呈假菌絲，大量繁殖，侵襲組織能力加強(qiáng)，出現(xiàn)臨床癥狀需要注意的是，念珠菌中的光滑念珠菌不能產(chǎn)生假菌絲/菌絲，所以，臨床不能因?yàn)椤扮R檢念珠菌處于酵母相”就排除感染酵母相菌絲相假菌絲無隔、無分支念珠菌多為假菌絲第25頁(yè)/共55頁(yè)第二十六頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。2010中國(guó)念珠菌病診斷與治療專家共識(shí) 合格的痰或支氣管分泌物標(biāo)本2次顯微鏡檢酵母假菌絲或菌絲陽(yáng)性，以及真菌培養(yǎng)有念珠菌生長(zhǎng)，且2次培養(yǎng)為同一菌種可作為肺念珠菌病疑似診斷的依據(jù) 痰液、支氣管肺泡灌洗液的直接檢查(細(xì)胞學(xué)、直接鏡檢或培養(yǎng))是IFI診斷的微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)之一第26頁(yè)/共55頁(yè)第二十七

12、頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分?！爸夤芊闻莨嘞匆褐夤芊闻莨嘞匆?BALF)檢出念珠菌檢出念珠菌” 一定是念珠菌感染么？一定是念珠菌感染么？很有可能很有可能第27頁(yè)/共55頁(yè)第二十八頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。BALF可能會(huì)受到上呼吸道分泌物的污染采用遠(yuǎn)端帶氣囊的保護(hù)性導(dǎo)管可避免標(biāo)本采集環(huán)節(jié)的污染標(biāo)本不合格(即污染)臨床上，嚴(yán)格無菌操作可很大程度上避免這種污染感染BALF能獲取肺泡表面襯液一份合格的BALF含非病原性菌很少BAL檢查在下呼吸道感染的檢查中占有重要的地位常見的兩種情況肺部念珠菌感染：臨床主要癥狀及危害主要由念珠菌感染引起混合感染：檢出多種菌，肺部細(xì)菌真菌甚至結(jié)核混合感染支氣

13、管肺泡灌洗較常用于ICU病房的重癥患者、經(jīng)抗生素治療未獲改善的患者、機(jī)械通氣肺部感染的患者、疑似肺部真菌或支氣管結(jié)核患者第28頁(yè)/共55頁(yè)第二十九頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。支氣管肺泡灌洗術(shù)(bronchoalceolar lavage,BAL)按照標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格操作，回收液量，至少應(yīng)回收30-40%以上，BALF方能進(jìn)行分析第一份回收的標(biāo)本往往混支氣管內(nèi)成分，為防止其干擾，也可將第一份標(biāo)本與其它標(biāo)本分開檢查術(shù)后回收灌洗液處理首先用單層紗布過濾以除去粘液，將濾液離心后分離上清液供生化檢查和免疫學(xué)測(cè)定，沉淀物供細(xì)胞檢查微生物學(xué)檢查的標(biāo)本須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作；合適的BALF應(yīng)要求：達(dá)到規(guī)定的回收比例，

14、回收率40%，活細(xì)胞95%以上不混有血液，紅細(xì)胞數(shù)小于10%不應(yīng)混有多量的上皮細(xì)胞(一般小于3%)第29頁(yè)/共55頁(yè)第三十頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。 由于肺念珠菌感染的臨床表現(xiàn)無特征性，確診較困難，因此，對(duì)于有下列由于肺念珠菌感染的臨床表現(xiàn)無特征性，確診較困難，因此，對(duì)于有下列情況之一者均應(yīng)考慮到肺念珠菌感染的可能情況之一者均應(yīng)考慮到肺念珠菌感染的可能 長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的患者; 接受化療、放療患者出現(xiàn)肺部感染時(shí); 原有肺部細(xì)菌感染經(jīng)足量抗生素治療無效，病情持續(xù)惡化或好轉(zhuǎn)后又惡化者;胸片、CT檢查肺部出現(xiàn)新的病變或兩中下肺野呈彌漫性斑片影或圓形塊狀影，不能用細(xì)菌性

15、、病毒性肺炎解釋者 如果此時(shí)如果此時(shí)BALFBALF檢測(cè)念珠菌陽(yáng)性，就要考慮應(yīng)用抗真菌藥物進(jìn)行治療檢測(cè)念珠菌陽(yáng)性，就要考慮應(yīng)用抗真菌藥物進(jìn)行治療第30頁(yè)/共55頁(yè)第三十一頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。尿液檢出念珠菌標(biāo)本污染 可能的幾種情況尿路的定植菌泌尿系局部感染產(chǎn)生菌尿1.污染2.定植3.尿路感染4.念珠菌血癥早期癥候有無尿管有無局部或全身感染征象持續(xù)培養(yǎng)是否陽(yáng)性？是否真菌感染高?；颊哂袩o泌尿系粘膜功能破壞？其它部位培養(yǎng)是否陽(yáng)性？第31頁(yè)/共55頁(yè)第三十二頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。清潔中段尿盡量取晨起第一次尿液棄去開始流出的尿液，以沖刷尿道口的細(xì)菌，取能代表膀胱部位病原菌的中段尿?qū)?/p>

16、管尿液集尿袋內(nèi)的尿液不能用作培養(yǎng)；導(dǎo)尿管末端的尿液也不能用于培養(yǎng)，因?yàn)楹茈y避免沒有尿道菌群污染。留置導(dǎo)管尿液標(biāo)本常通過專門的采樣端口采集，不能把導(dǎo)尿管與尿袋拔開后收集尿液尿培養(yǎng)標(biāo)本送檢多次收集或24小時(shí)尿不能用作培養(yǎng)室溫都有利于病原菌和污染菌會(huì)生長(zhǎng)繁殖，因此若30min內(nèi)不能及時(shí)培養(yǎng)尿液則必須冷藏，但也要盡可能及時(shí)送檢，不宜超過8h第32頁(yè)/共55頁(yè)第三十三頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。“尿液檢出念珠菌尿液檢出念珠菌”對(duì)于哪些患者有意義？對(duì)于哪些患者有意義？第33頁(yè)/共55頁(yè)第三十四頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。無癥狀念珠菌尿：多為良性無危險(xiǎn)因素的病人有危險(xiǎn)因素的門診病人有危險(xiǎn)因素的住院病

17、人有癥狀念珠菌尿：尿道炎前列腺炎膀胱炎輸尿管真菌球原發(fā)性腎念珠菌病血源播散性念珠菌病(累及腎)Fisher JF, et al. Clin Infect Dis. 2011 May;52 Suppl 6:S457-66.第34頁(yè)/共55頁(yè)第三十五頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。36尿念珠菌定量：一種觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)念珠菌菌尿菌落計(jì)數(shù)1 X 104 CFU/mL時(shí)(要求連續(xù)2次標(biāo)本陽(yáng)性)，在嚴(yán)重疾病患者中預(yù)示侵襲性念珠菌病(IC)，抗真菌治療不能夠影響念珠菌菌尿的清除醫(yī)師常常并不依照尿培養(yǎng)念珠菌陽(yáng)性結(jié)果來診斷泌尿系真菌感染 通過念珠菌形態(tài)鑒別定植與感染：有學(xué)者通過假菌絲生長(zhǎng)或抗體包裹來判斷感染與定植

18、，該方法的不足是u 光滑念珠菌不產(chǎn)生假菌絲、白念珠菌長(zhǎng)假菌絲也會(huì)受pH值、營(yíng)養(yǎng)因素的影響u 而抗體包裹不具有特異性決不能忽視直接鏡檢的意義第35頁(yè)/共55頁(yè)第三十六頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。37需警惕尿路念珠菌播散至血的可能研究顯示， 約10%的念珠菌血癥是尿路來源逆行感染引起的因此， 泌尿系念珠菌感染可以是全身感染的一部分,也可成為繼發(fā)性念珠菌敗血癥的發(fā)源地 需警惕念珠菌菌尿癥可能是念珠菌血癥播散至此一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，念珠菌菌尿癥與院內(nèi)念珠菌血癥顯著相關(guān) 在發(fā)現(xiàn)念珠菌菌尿癥以后結(jié)合患者臨床癥狀進(jìn)行血液念珠菌檢測(cè)是必要的Binelli CA, et al. Clin Microbio

19、l Infect. 2006 Jun;12(6):538-43.Hollenbach E. Mycoses. 2008 Sep;51 Suppl 2:12-24.第36頁(yè)/共55頁(yè)第三十七頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。 如何看待如何看待“重癥患者腹水檢出念珠菌重癥患者腹水檢出念珠菌”第37頁(yè)/共55頁(yè)第三十八頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。采集標(biāo)本可能會(huì)受到空氣、醫(yī)務(wù)人員的手等因素污染標(biāo)本不合格(即污染)標(biāo)本在運(yùn)送或保存或接種等過程中易受到污染定植念珠菌廣泛定植于胃腸道，在穿孔或胰腺炎患者，即使引流液檢測(cè)到念珠菌，也可能是胃腸道內(nèi)的定植菌漏出感染在重癥醫(yī)學(xué)科，深部真菌感染多繼發(fā)于細(xì)菌感染之后

20、，或是與細(xì)菌感染混合存在鏡檢直接觀察念珠菌有無假菌絲或菌絲可以為定植還是感染提供一些線索評(píng)估臨床癥狀、重視危險(xiǎn)因素、及時(shí)抗真菌治療重癥醫(yī)學(xué)科復(fù)雜性腹腔感染，給予抗生素之前同時(shí)送血和腹水檢測(cè)第38頁(yè)/共55頁(yè)第三十九頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。第39頁(yè)/共55頁(yè)第四十頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。Calandra T et al. Clin Infect Dis. 2004 Oct 15;39 Suppl 4:S185-92.共49例有效病例,確診腹腔感染的納入組，腹水中念珠菌定植但無感染征象的納入組結(jié)果提示：患者腹腔檢出念珠菌并且合并胃腸穿孔復(fù)發(fā)、急性胰腺炎等情況時(shí)，發(fā)展為感染的風(fēng)險(xiǎn)大大

21、提高第40頁(yè)/共55頁(yè)第四十一頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。42第三型腹膜炎(Polymicrobial)繼發(fā)型腹膜炎(Polymicrobial)原發(fā)型腹膜炎 (Monomicrobial)最常見致病菌：革蘭陰性桿菌常常為多種菌種混合感染常交替培養(yǎng)出多種微生物外科真菌感染真菌存在于正常人體皮膚、口腔、胃腸道、陰道等處，真菌種類繁多，但引起人類疾病的僅十余種：根據(jù)真菌的致病性，可分為病原性真菌和條件致病菌外科真菌感染以念珠菌發(fā)生率最高，其它如隱球菌、霉菌等也可引起機(jī)會(huì)感染外科所見以深部真菌感染為主，深部真菌感染多繼發(fā)于細(xì)菌感染之后，或是與細(xì)菌感染混合存在應(yīng)用抗茵藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見 【

22、 草案】 外科學(xué)(七年制) 第一版第41頁(yè)/共55頁(yè)第四十二頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。真菌細(xì)菌混合感染相互作用可能的機(jī)制1物理方面的作用：包括細(xì)菌附著于真菌的表面或與真菌聚集在一起(a)化學(xué)改變：不同的細(xì)菌菌體可能會(huì)產(chǎn)生一些影響念珠菌形態(tài)學(xué)的小分子物質(zhì)(b)代謝產(chǎn)物互相影響(c)改變微環(huán)境(d)對(duì)宿主免疫應(yīng)答的影響(e)細(xì)菌和真菌可以直接或間接地在菌體生長(zhǎng)、生理過程、菌株致病力等方面相互影響2一些研究表明：白念珠菌感染合并大腸桿菌感染的死亡率更高Peleg AY et al. Nat Rev Microbiol. 2010 May;8(5):340-9. 2.Carneiro HA et

23、 al. World J Surg. 2011 Dec;35(12):2650-9.第42頁(yè)/共55頁(yè)第四十三頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。一是真菌必須先識(shí)別宿主細(xì)胞相應(yīng)的受體，與細(xì)胞發(fā)生作用而黏附于細(xì)胞上；二是黏附后的真菌進(jìn)一步改變宿主環(huán)境而實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定黏附(即定植)真菌定植( fungal colonization)指在人體與外界相通的部位 如消化道、上呼吸道、泌尿生殖道等部位呈孢子狀態(tài)生長(zhǎng)的真菌而并未損傷局部組織或出現(xiàn)癥狀上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞(皮膚皮膚)念珠菌定植念珠菌定植呼吸道上皮細(xì)胞念珠菌定植呼吸道上皮細(xì)胞念珠菌定植決定微生物能否在宿主中定植的條件第43頁(yè)/共55頁(yè)第四十四頁(yè)，編輯于星期六：十五點(diǎn) 七分。45與其它菌群的拮抗低負(fù)載菌量真菌對(duì)PAMPs的免疫應(yīng)答病原體相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,P