EASL臨床實踐指南慢性乙型肝炎病毒感染的處理參考模板

1、2012年EASL臨床實踐指南；慢性乙型肝炎病毒感染的處理歐洲肝臟研究學(xué)會前言我們對乙型肝炎（HBV）病毒感染自然史的了解及其相關(guān)疾病的治療正不斷改善，自2008年起草并在2009年早期發(fā)表的EASL臨床實踐指南(CPGs)1之后，已有新的資料可茲利用。本文稿的目的是更新推薦意見，以優(yōu)化慢性HBV感染的處理。本CPGs并未充分涉及預(yù)防包括疫苗接種，另外，盡管認識提高，但不確定的區(qū)域仍然存在，因此，臨床醫(yī)師、患者以及公共衛(wèi)生當(dāng)局必須繼續(xù)基于不斷變化的證據(jù)作出選擇。背景流行病學(xué)與公共衛(wèi)生負擔(dān)全世界約1/3的人群有既往或現(xiàn)癥HBV感染的血清學(xué)證據(jù)，其中3.5億人為慢性HBV表面抗原（HBsAg）攜帶

2、者。慢性HBV感染的疾病譜和自然史是多樣化并且是可變的，從非活證據(jù)和推薦意見分級 (改編自GRADE系統(tǒng)) 證據(jù)分級 注釋 標(biāo)記 高質(zhì)量 進一步研究不可能改變我們在療效評估中的信心。 A中等質(zhì)量 進一步研究可能對我們在療效評估中的信心有重要影響， B并且可改變評估。低或非常低的質(zhì)量 進一步研究非?？赡軐ξ覀冊诏熜гu估中的信心有重要 C影響，并且可能改變評估，任何療效評估都是不確定的。 推薦意見分級 注釋 標(biāo)記 強推薦意見 影響推薦強度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、推測的患者重要轉(zhuǎn)歸，和費用。 1 弱推薦意見 意愿和價值觀具有可變性，或更多的不確定性，更可能的弱的推薦。 2推薦強度不確定，高費用或資源消

3、耗。 動的攜帶者狀態(tài)到進展性慢性乙型肝炎(CHB)，而后者可發(fā)展為肝硬化和肝癌(HCC) 24。HBV相關(guān)的終末期肝病或HCC的年死亡人數(shù)超過50-100萬，并且占當(dāng)前肝移植病例的5-10% 58。宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特別是丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人類免疫缺陷病毒(HIV)、以及其他合并疾病如酒精濫用和超重，可影響HBV感染的自然史以及抗病毒策略的療效28。CHB可表現(xiàn)為e抗原(HBeAg)陽性或e抗原陰性的CHB。在過去的10年，隨著HBV感染人群的老化和特定的HBV基因型占優(yōu)，e抗原陰性的CHB發(fā)病率上升，并且在許多地區(qū)包括歐洲的病例中占多數(shù)4,9,

4、10。CHB的發(fā)病率和死亡率與持續(xù)的病毒復(fù)制和進展為肝硬化和/或肝癌(HCC)有關(guān)。未經(jīng)治療的CHB患者縱向研究表明，在確診之后，進展為肝硬化的5年累積發(fā)病率為8%-20%，未經(jīng)治療的代償期肝硬化患者肝臟失代償?shù)?年累積發(fā)病率約為20%24,1113。未經(jīng)治療的失代償期肝硬化患者預(yù)后差，5年生存的可能性為14-35%24,12。全球的HCC發(fā)病率增加，絕大多數(shù)是由于持續(xù)的HBV和/或HCV感染；目前仍占最常見癌癥的第5位，占所有癌癥的5%。CHB患者中HBV相關(guān)的HCC年發(fā)病率較高，當(dāng)肝硬化明確時，HCC年發(fā)病率為2%-5%13。然而，HBV相關(guān)的HCC發(fā)病率因地域而異，且與基礎(chǔ)肝病所處階段和

5、可能暴露的環(huán)境致癌物質(zhì)如黃曲霉素有關(guān)。在歐洲和世界其它幾個流行率低的國家，人口遷移和移民正改變該病的流行情況和發(fā)病率，為降低這一疾病的全球性負擔(dān)，基礎(chǔ)的醫(yī)療保健資源是必須的。自然史慢性HBV感染是一種動態(tài)過程，其自然史可概括分為5個時期，但這5個時期并非必然是連續(xù)性的。 （1）“免疫耐受期”特征是HBeAg陽性、HBV高水平復(fù)制（通過高水平血清HBV DNA來反映）、轉(zhuǎn)氨酶正?；虻退健⑤p微或無肝臟炎癥壞死，無或緩慢的肝纖維化進展2,3,6,8。在此階段，HBeAg自發(fā)性陰轉(zhuǎn)率非常低。此期在圍產(chǎn)期或1周歲內(nèi)感染的患兒較常見并且時間更為延長。由于病毒水平高，這些患者有較高的傳染性。 （2）“HB

6、eAg陽性免疫應(yīng)答期”特征是HBeAg陽性、與免疫耐受期比較相對較低水平的病毒復(fù)制（通過低水平血清HBV DNA來反映）、轉(zhuǎn)氨酶水平升高或波動、中或重度肝臟炎癥壞死，與前期比較，更為快速的肝纖維化進展24,6,8。本期可在免疫耐受數(shù)年后出現(xiàn)（耐受部分突破），成年期間感染的患者本期更為常見和/或更為快速的達到，與特定的抗HBV免疫成熟類似，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)年，HBeAg自發(fā)性陰轉(zhuǎn)率增高，此期終止于出現(xiàn)抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 （3）“非活動性HBV攜帶狀態(tài)”發(fā)生于HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換出現(xiàn)抗-HBe抗體之后，其特征為血清HBV DNA水平非常低或檢測不到、血清轉(zhuǎn)氨酶正常。在將患者歸類為非活動性HBV攜帶

7、者之前，應(yīng)最少隨訪1年的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4個月檢測一次，按照慣常的閾值（約為40 IU/ml），ALT應(yīng)持續(xù)維持在正常范圍內(nèi)14，并且血清HBV DNA低于2000 IU/ml。然而，部分非活動性HBV攜帶者可有HBV DNA水平超過2000 IU/ml（通常低于20000 IU/ml）伴有ALT水平持續(xù)正常1417。HBV DNA 2000 IU/ml且ALT升高的患者通常應(yīng)建議其行肝活檢以評估肝損害的病因。由于感染的免疫控制，非活動性HBV攜帶狀態(tài)具有良好的長期轉(zhuǎn)歸，大多數(shù)患者肝硬化或HCC風(fēng)險非常低1820。通常在HBV DNA持續(xù)檢測不到數(shù)

8、年之后，每年有1-3%的患者自發(fā)出現(xiàn)HBsAg消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換出現(xiàn)抗HBs抗體 15。另一方面，也可進展為CHB，通常是在HBeAg陰性當(dāng)中21。因此，非活動性HBV攜帶者應(yīng)在1年之后至少每6個月檢測ALT并終身隨訪，且定期檢測HBV DNA水平14。隨訪應(yīng)關(guān)注基線血清HBV DNA水平高于2000 IU/ml的患者，在這些患者當(dāng)中肝纖維化的非侵入性評估可能是有用的，甚至可考慮肝活檢14。有報道非活動性攜帶者血清HBsAg水平 1000 IU/ml，但在CHB患者中偶然也可檢測到如此的HBsAg 水平22。 （4）“HBeAg陰性CHB”可發(fā)生于免疫應(yīng)答期HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換出現(xiàn)抗-HBe抗體

9、之后，或者在非活動性攜帶狀態(tài)數(shù)年或幾十年之后，在慢性HBV感染自然史中代表了免疫應(yīng)答期的后期。其特征為HBV DNA和轉(zhuǎn)氨酶水平周期性波動和活動性肝炎4,2325。 這些患者HBeAg陰性，并以前C區(qū)和或C基因啟動子區(qū)域核苷酸置換的HBV病毒為主，不能表達或表達極低水平的HBeAg。HBeAg陰性CHB持久的自發(fā)性緩解率低4,23。鑒別真正的非活動性HBV攜帶者與活動性HBeAg陰性CHB患者非常重要，但有時也困難，這是由于后者可出現(xiàn)自發(fā)性緩解期，前者預(yù)后良好，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險低，而后者有活動性肝病，進展為晚期肝纖維化、肝硬化及其相關(guān)的并發(fā)癥如失代償期肝硬化和HCC的風(fēng)險高。必須對患者仔細的評

10、估，如在非活動性攜帶狀態(tài)中所描述的，最少隨訪1年的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4個月檢測一次，通常可檢測到活動性HBeAg陰性CHB患者活動的波動情況23。 (5) HBsAg消失后的“HBsAg陰性期”，肝臟內(nèi)可檢測到HBV DNA，提示存在持續(xù)低水平的HBV復(fù)制26。一般情況下，血清中檢測不到HBV DNA，而檢測到抗HBc抗體有或無抗HBs存在。在肝硬化發(fā)作之前HBsAg消失與臨床轉(zhuǎn)歸改善有關(guān)，肝硬化、失代償及HCC的風(fēng)險降低。隱匿性HBV感染 肝臟內(nèi)可檢測到低水平的HBV DNA(200 IU/ml)，或血中檢測不到HBV DNA 的臨床意義尚不清楚2

11、6，免疫抑制可導(dǎo)致這些患者的HBV再發(fā)27,28。如在自發(fā)性或治療誘導(dǎo)的HBsAg消失之前發(fā)生肝硬化，患者仍有HCC風(fēng)險2931，因此，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測HCC(C2)，盡管在這種情況下監(jiān)測的成本效益比還沒有被明確。方法學(xué)本EASL臨床實踐指南是對2009年早期發(fā)表的最近一次EASL HBV臨床實踐指南的更新，由EASL管理委員會挑選的臨床實踐指南專家組制定，經(jīng)2009 HBV臨床實踐指南專家進行同行評議，并經(jīng)EASL管理委員會批準。本臨床實踐指南盡可能以已發(fā)表的資料為依據(jù)，如不能獲取證據(jù)，則基于專家個人的經(jīng)驗和意見。對2011年9月之前發(fā)表的文稿和重要會議的摘要進行了評估。指南中的證據(jù)和推薦意見按照

12、推薦分級的評估，制定與評價系統(tǒng)（GRADE）進行分級，因此，推薦意見的強度反映了相關(guān)證據(jù)的質(zhì)量。GRADE系統(tǒng)的原則已闡明，這些臨床實踐指南的證據(jù)質(zhì)量分為三個等級：高(A)、中（B）或低（C）；GRADE系統(tǒng)對推薦意見提供了2類分級：強（1）或弱（2）（見表1），因此，臨床實踐指南考慮了證據(jù)的質(zhì)量，證據(jù)的質(zhì)量越高，則越強的推薦意見是合理的，在價值和選擇權(quán)上變異性越大，或者不確定性越大，則越弱的推薦意見是合理的3237。 對于定義并未提供分級，由于實際應(yīng)用的原因，在部分文稿中使用月而不是周（如6和12月分別替代24周和48/52周）。 臨床實踐指南專家組成員考慮到以下問題；l 治療之前如何評估肝

13、臟疾?。縧 治療的目標(biāo)和終點是什么？l 應(yīng)答的定義是什么？l 一線治療的最佳的方法是什么？l 應(yīng)答的預(yù)測因素是什么？l 耐藥的定義是什么以及如何處理耐藥？l 如何監(jiān)測治療？l 何時終止治療？l 特殊人群如何治療？l 目前未解決的問題有哪些？指南肝病治療之前的評估首先，應(yīng)建立慢性HBV感染和肝病之間的因果關(guān)系，并需要評估肝病的嚴重程度。另外，應(yīng)建議慢性HBV感染患者所有的一級親屬和性伴侶檢測HBV血清標(biāo)志物(HBsAg, 抗HBc, 抗HBs)，如這些標(biāo)志物陰性，應(yīng)接種疫苗(A1)。 并非所有的慢性HBV感染患者均有持續(xù)的轉(zhuǎn)氨酶升高。處于免疫耐受期的患者和非活動性攜帶者ALT水平可持續(xù)正常，一部

14、分HBeAg陰性CHB患者A L T水平也可間歇性正常。因此，適當(dāng)?shù)目v向長期隨訪至關(guān)重要。 （1）肝病嚴重程度的評估應(yīng)包括：生化指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST ）和ALT、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶、膽紅素、及血清白蛋白和球蛋白，血細胞計數(shù)和凝血酶原時間，以及肝臟超聲（A1）。通常情況下，ALT水平高于AST，然而，當(dāng)疾病進展為肝硬化時，此比值可倒置。血清白蛋白濃度逐步下降和/或（-）球蛋白升高，以及凝血酶原時間延長，常伴有血小板計數(shù)下降，是發(fā)生肝硬化之后的特征性觀察。（2）HBV DNA檢查和HBV DNA水平測定是患者診斷、治療決策和隨后監(jiān)測的基礎(chǔ)（A1）。因為其敏感性、特異性、準確

15、性和寬的動態(tài)范圍，強烈推薦使用實時PCR定量分析隨訪3841 (A1)。世界衛(wèi)生組織（WHO）已制定了HBV DNA濃度規(guī)范化表達的國際標(biāo)準42。血清HBV DNA水平使用IU/ml表達，以確保有可比性。在同一個患者應(yīng)使用同一方法評估抗病毒治療療效。文稿中所有HBV DNA單位均使用IU/ml，拷貝/ml 為IU/ml乘以5。（3）應(yīng)系統(tǒng)檢查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV和/或HIV感染(A1)；慢性HBV感染患者也應(yīng)檢測甲型肝炎病毒相關(guān)抗體（抗HAV），如抗HAV陰性，建議接種HAV疫苗。并對合并癥進行評估，包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代謝性肝?。ˋ1）。（4）常

16、推薦肝活檢以明確炎癥壞死和纖維化的嚴重程度，這是由于肝臟組織學(xué)有助于判定是否開始治療（A1）。肝活檢的適應(yīng)癥在治療的適應(yīng)癥中有描述。肝活檢也有助于評估肝病的其它病因如脂肪性肝病。雖然肝活檢是一種侵入性操作，但嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率非常低（1/4000-10000）。重要的是針吸活檢樣本要足夠大，以精確評估肝損害特別是纖維化的嚴重程度（A1）。有肝硬化臨床證據(jù)或治療指征明確而不需要考慮活動性分級和纖維化分期的患者，通常不需要肝活檢（A1）。目前，越來越多的興趣關(guān)注非侵入性方法，包括血清標(biāo)志物和瞬時彈性測定，在評估肝纖維化上作為一種補充或避免肝活檢4451。在歐洲，瞬時彈性測定是一種廣泛使用的非侵入性

17、方法，檢測肝硬化的診斷準確性高，盡管高ALT水平相關(guān)的嚴重炎癥對結(jié)果有混淆作用，并且在研究中肝臟彈性測定的最佳閾值亦不同 52,53。治療目標(biāo)CHB的治療目標(biāo)是預(yù)防疾病進展為肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、HCC以及死亡，改善生活質(zhì)量和生存率。如持續(xù)抑制HBV復(fù)制，則可達到這一目標(biāo)。而后，隨之相伴的CHB組織學(xué)活性減輕使肝硬化和HCC風(fēng)險降低、特別是在無肝硬化的患者當(dāng)中54 (B1)。然而，由于被感染肝細胞核內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)持續(xù)存在，慢性HBV感染不能完全根除，這可以解釋HBV復(fù)發(fā)26,55,56。此外，HBV基因整合到宿主基因中，可能有利于癌變和HCC的發(fā)生5759。治

18、療終點 治療必須確保一定程度的病毒學(xué)抑制，進而達到生化緩解，組織學(xué)改善以及預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。理想的終點是HBsAg消失，然而當(dāng)前可利用的抗HBV藥物很少能實現(xiàn)這一目標(biāo)，更為現(xiàn)實的終點是誘導(dǎo)持續(xù)或維持病毒學(xué)緩解。（1） 在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中，理想的終點是治療結(jié)束后持續(xù)的HBsAg消失，有或無血清學(xué)轉(zhuǎn)換出現(xiàn)抗HBs，這與CHB活動的完全及最終緩解和長期預(yù)后改善有關(guān)(A1)。（2）HBeAg陰性患者（基線時為HBeAg陽性患者但有持久的抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換或者基線時為HBeAg陰性患者），治療結(jié)束后持續(xù)的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答是一個滿意的終點，因為這與預(yù)后改善有關(guān) (A1) 。（3）無抗

19、HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者，長期抗病毒治療維持病毒學(xué)緩解（通過敏感的PCR方法檢測不到HBV DNA）是另一個令人滿意的終點(A1) 。應(yīng)答的定義 應(yīng)答可分為生化學(xué)，血清學(xué)，病毒學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答，在治療期間和治療之后幾個時間點評估所有應(yīng)答。按照治療時機（治療中和治療后）和治療種類，病毒學(xué)應(yīng)答的定義有所不同。兩種不同類型的藥物用于CHB的治療，普通或聚乙二醇干擾素（IFN 或 PEG-IFN）和在本文中統(tǒng)稱為NAs的核苷/核苷酸類似物。 生化學(xué)應(yīng)答定義為ALT水平正?；?，可在治療中，治療結(jié)束時和治療結(jié)束之后幾個時間點評估，由于隨時間的推移，ALT活性常常波動，治療后應(yīng)

20、最少隨訪1年，至少每3個月檢測一次ALT，以明確治療后持續(xù)的生化學(xué)應(yīng)答(B1)。應(yīng)注意的是，有時難于評估治療后持續(xù)的生化學(xué)應(yīng)答率，有些CHB患者在停藥之后1年內(nèi)，在長期生化學(xué)緩解之前，可出現(xiàn)短暫（通常3個月）的ALT升高，在這種情況下，為明確治療結(jié)束后持續(xù)的生化學(xué)緩解，ALT升高之后密切隨訪ALT至少2年似乎是合理的(C2)。 HBeAg的血清學(xué)應(yīng)答僅適用HBeAg陽性CHB患者，定義為HBeAg消失及血清學(xué)轉(zhuǎn)換出現(xiàn)抗HBe。 HBsAg的血清學(xué)應(yīng)答適用所有CHB患者，定義為HBsAg消失和出現(xiàn)抗HBs。IFN /PEG-IFN治療的病毒學(xué)應(yīng)答原發(fā)性無應(yīng)答；還未很好的界定。病毒學(xué)應(yīng)答；定義為H

21、BV DNA濃度低于2000 IU/ml，常在治療第6個月和治療結(jié)束時，以及治療結(jié)束之后第6個月和第12個月評估。 持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答；定義為治療結(jié)束之后至少12個月，HBV DNA濃度低于2000 IU/ml。NA治療的病毒學(xué)應(yīng)答原發(fā)性無應(yīng)答；定義為治療3個月后，HBV DNA從基線水平下降小于1log10 IU/ml。病毒學(xué)應(yīng)答；定義為通過敏感的PCR方法檢測不到HBV DNA，根據(jù)肝病的嚴重程度和NA的種類，常在治療期間每3-6個月進行評估。 部分病毒學(xué)應(yīng)答；定義為依從性良好的患者，在治療至少6個月之后，HBV DNA水平下降大于1log10 IU/ml，但仍可檢測的到。病毒學(xué)突破；定

22、義為治療過程中，與最低點（最低值）比較，證實HBV DNA水平升高超過1log10 IU/ml；可發(fā)生在以ALT水平升高為特征的生化學(xué)突破之前。NA治療過程中病毒學(xué)突破的主要原因是治療的依從性差和/或選擇性耐藥HBV變異（耐藥）（A1）HBV對NA (s)耐藥；其特征為有氨基酸置換的選擇性HBV變異，使其對服用的NA (s)敏感性降低，耐藥可導(dǎo)致原發(fā)性無應(yīng)答或在治療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破(A1)。終止NA (s)；迄今為止很少終止NA (s)，然而，在部分患者可以終止NA (s)。NA (s)的持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答的定義與IFN治療的定義相似，亦即在終止治療之后至少12個月，HBV DNA低于2

23、000 IU/ml。組織學(xué)應(yīng)答定義為炎癥壞死的活動性（HAI或Ishaks系統(tǒng)2）下降，與治療前組織學(xué)改變比較，纖維化無進展。 完全性應(yīng)答定義為持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答以及HBsAg消失。治療適應(yīng)癥 HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB的治療適應(yīng)癥通常是一樣的，主要是基于以下3個標(biāo)準的組合；血清HBV DNA水平血清ALT水平肝病的嚴重程度當(dāng)患者HBV DNA水平大于2000 IU/ml，血清ALT水平大于正常上限(ULN)和肝活檢（或曾經(jīng)在HBV感染患者中經(jīng)過驗證的非侵入性標(biāo)志物）評估肝病的嚴重程度，通過標(biāo)準化的評分系統(tǒng)顯示中到重度活動性炎癥壞死和/或至少中度以上纖維化，應(yīng)考慮治療(A1)。滿足

24、上述HBV DNA和肝病的嚴重程度組織學(xué)標(biāo)準的患者，即使ALT水平正常，也可開始治療(A1)。治療適應(yīng)癥也應(yīng)考慮到年齡，健康狀況，HCC或肝硬化家族史和肝外表現(xiàn)。在以下亞組患者當(dāng)中，應(yīng)分別考慮到肝活檢和治療的需要。 免疫耐受的患者；有持續(xù)ALT水平正常和高HBV DNA水平的30歲以下HBeAg陽性患者，同時無任何肝病證據(jù)，并且無HCC或肝硬化家族史，不需要立即肝活檢或治療，但必須至少每3-6個月隨訪一次(B1)。在年齡大于30歲和/或有HCC或肝硬化家族史的這些患者應(yīng)考慮肝活檢或甚至治療。有持續(xù)ALT水平正常（至少每3個月檢測一次ALT，并最少1年以上）和HBV DNA水平大于2000 IU

25、/ml但小于20000 IU/ml的HBeAg陰性患者，同時無任何肝病證據(jù)，不需要立即肝活檢或治療(B1)，但必須密切隨訪，每3個月檢測一次ALT，每6-12個月檢測一次HBV DNA，并至少3年以上(C1)。在3年之后，如同所有的非活動性慢性HBV攜帶者一樣，應(yīng)終身隨訪。在這些患者當(dāng)中，通過非侵入性方法如Fibroscan評估纖維化的程度可能是有益的(C2)。 有明顯活動性CHB患者；ALT大于2倍正常上限(ULN)和血清HBV DNA大于20000 IU/ml的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，可以開始治療，甚至在無肝活檢的情況下(B1)。在這些患者當(dāng)中，肝活檢可提供其它有用的信息，但通

26、常不會改變治療的決策。在無肝活檢而開始治療的患者中，使用非侵入性方法評估纖維化的程度，重要的是明確或排除肝硬化，是非常有幫助的(B1)。 可檢測到HBV DNA的代償期肝硬化患者，必須考慮治療，甚至在ALT正常情況下(B1)?？蓹z測到HBV DNA的失代償期肝硬化患者，需要緊急予以NA(s)抗病毒治療，顯著的臨床改善與控制病毒復(fù)制有關(guān)6062。然而，抗病毒治療可能并不足以解救一些非常晚期的肝病患者，這些患者同時應(yīng)考慮到肝移植治療(A1)。當(dāng)前治療的結(jié)果 可用于治療CHB的藥物包括IFN, PEG-IFN和6種NAs， 治療HBV的NAs分為核苷類似物（拉米夫定，替比夫定，恩曲他濱，恩替卡韋）和

27、核苷酸類似物（阿德福韋和替諾福韋）。在大多數(shù)歐洲國家未批準PEG-IFN-2b和恩曲他濱用于HBV治療，拉米夫定，阿德福韋，恩替卡韋和替諾福韋在歐洲被批準用于HBV治療，結(jié)合恩曲他濱與替諾福韋在一起的恩曲他濱替諾福韋片劑被批準用于HIV的治療。這些藥物的療效已經(jīng)過1年（替比夫定2年）的隨機對照試驗評估，現(xiàn)在，來自隨機試驗的延續(xù)有時是在亞組患者和幾項隊列研究的長期結(jié)果可茲利用，表2和表3顯示來自不同試驗的這些藥物的應(yīng)答率，這些試驗使用不同的HBV DNA檢測方法，并且所有藥物均無頭對頭比較。（1）HBeAg陽性患者12個月 PEG-IFN治療之后6個月的應(yīng)答率和NA治療12個月的應(yīng)答率見表263

28、70，抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率PEG-IFN為30%，NAs約為20%，6個月療程的PEG-IFN-2a 和/或低劑量次于推薦的12個月療程71。PEG-IFN治療最初6個月抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率增加63,72。抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨持續(xù)的NA治療而提高7378，但如出現(xiàn)耐藥則會受到影響79。與PEG-IFN治療比較，NA停藥后，抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換不持久7982 (B1).。更強效的藥物如恩替卡韋和替諾福韋治療，其抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后的持久性還需要進一步評估。治療依從性良好的患者，恩替卡韋或替諾福韋治療3年，可維持病毒學(xué)緩解率90% 78,8385。 12個月治療之后HBsAg消失率，PEG-IF

29、N為3%-7%，拉米夫定為1%，阿德福韋為0%，恩替卡韋為2%，替比夫定為0.5%，替諾福韋為3%6370。PEG-IFN治療結(jié)束之后，有持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答的患者HBsAg消失率增加72,8688，延長NA(s)治療的患者HBsAg消失率也增加77,78,84,85,89。（2）HBeAg陰性患者 12個月 PEG-IFN治療之后6個月的應(yīng)答率和NA治療12個月的應(yīng)答率見表368,70,9093，12個月 PEG-IFN治療之后6個月的持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答率為20%， 但NA(s)治療12個月停藥后持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答率5% 9092,94,95。治療依從性良好的患者，恩替卡韋或替諾福韋治療

30、3-5年，可維持病毒學(xué)緩解率95% 84,96。 12個月治療之后HBsAg消失率，PEG-IFN-2a（在治療結(jié)束之后6個月）為3%，而拉米夫定，阿德福韋，恩替卡韋為，替比夫定或替諾福韋均為0%68,70,9093.。PEG-IFN-2a治療之后第3年HBsAg消失率增加至9%，第5年增加至12%97,98，與此相反，HBeAg陰性CHB患者NA(s)治療最初的4-5年HBsAg消失十分少見77,84,99,100。應(yīng)答預(yù)測因素 預(yù)測后續(xù)應(yīng)答的某些一般基線和治療中的因素已明確?，F(xiàn)有抗病毒治療的應(yīng)答預(yù)測因素，不同的藥物在不同的時間點是不相同的。預(yù)測因素有助于指導(dǎo)開始和繼續(xù)抗病毒治療。（1）以I

31、FN/PEG-IFN為基礎(chǔ)的治療治療前因素 HBeAg陽性CHB，抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素為病毒載量低（HBV DNA小于2 x 108IU/ml），血清ALT水平高（大于2-5倍ULN），HBV基因型和肝活檢顯示活動性評分高（至少為A2）63,64,101,102 (B2)。PEG-IFN治療后，與HBV基因型為D和C比較，基因型為A和B的抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與HBsAg消失率更高63,64,103,104。 HBeAg陰性CHB，還沒有強有力的治療前病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因素。治療期間HBeAg陽性CHB，在12周時HBV DNA下降至20000IU/ ml，有50%的機會出現(xiàn)抗HBe血清學(xué)

32、轉(zhuǎn)換105，HBV DNA下降隨后出現(xiàn)免疫誘導(dǎo)ALT發(fā)作，抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換更為常見106 (B2)。近期資料顯示，在12周時HBsAg水平下降低于1500 IU/ ml是出現(xiàn)抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換強有力的預(yù)測因素107,108 (C2)，而在12周時HBsAg水平20000IU/ ml或沒有下降，則隨后出現(xiàn)抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機率非常低107109 (C2).。在24周時HBeAg水平也可預(yù)測抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換105 (B2)。 HBeAg陰性CHB，在12周時HBV DNA下降至20000IU/ml，據(jù)報道有50%的機會出現(xiàn)持續(xù)的治療后應(yīng)答110。在歐洲基因型D的HBeAg陰性患者， HBsA

33、g無下降同時HBV DNA下降幅度2 log10 IU/ml似乎是無應(yīng)答的預(yù)測因素111,112 (B2)。幾項近期的報道顯示，HBsAg下降是持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答和HBsAg消失的預(yù)測因素113115，然而，尚需進一步的研究闡明在臨床實踐處理患者當(dāng)中HBsAg水平如何優(yōu)化使用。（2）以NA為基礎(chǔ)的治療治療前因素 HBeAg陽性CHB，治療前預(yù)測抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的因素是病毒載量低（HBV DNA小于2 x 108IU/ml），血清ALT水平高，肝活檢顯示活動性評分高69,70,77,116 (A1)。HBV基因型并不影響任何NA的病毒學(xué)應(yīng)答117 (A1)。治療期間在HBeAg陽性和HBeA

34、g陰性患者中，拉米夫定或替比夫定治療在24周時或阿德福韋治療在48周時病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA檢測不到），則耐藥的發(fā)生率低，亦即持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的機會得到提高，并且HBeAg陽性患者抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機會更高77,100,118,119 (B1)。HBeAg陽性患者NA治療期間，HBsAg下降可識別后續(xù)HBeAg或HBsAg消失的患者120122 (C2)。治療策略；如何去治療 目前，HBeAg陽性和HBeAg陰性患者有兩種不同的治療策略；(PEG-)IFN的療程有限，而NA(s)需長期治療。理論上，(PEG-)IFN的主要優(yōu)點是無耐藥，對HBV感染具有潛在的免疫調(diào)控作用，有機會獲得治療后持

35、續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，在達到并維持HBV DNA檢測不到的患者中有機會出現(xiàn)HBsAg消失。副作用多見與需皮下注射是(PEG-)IFN治療的主要缺點。(PEG-)IFN的禁忌癥是HBV相關(guān)的失代償期肝硬化或自身免疫性疾病，未控制的嚴重抑郁或精神病患者和妊娠期女性(A1)。 恩替卡韋和替諾福韋是強效HBV抑制藥物，耐藥屏障高67,70,78,85,92,123 (圖1)，因此，可放心的用作一線的單藥治療1（A1）。 如耐藥屏障高的強效藥物無法獲取或不合適，則只能使用其它3種NAs治療CHB (A1)。拉米夫定是一種廉價的藥物，但長期使用耐藥率非常高124127。阿德福韋療效差，比替諾福韋貴，耐藥率較高7

36、0,85,100。替比夫定是強效抑制HBV復(fù)制的藥物，但耐藥屏障低，在基線HBV DNA水平高和那些治療6個月后可檢測到HBV DNA的患者，耐藥發(fā)生率高68,77，基線HBV DNA水平低（HBeAg陽性者2 x108IU/ml，HBeAg陰性者2 x106IU/ml）并且治療6個月后檢測不到HBV DNA的患者，替比夫定的耐藥率相對較低77,128。（1）使用(PEG-)IFN或NA有限療程治療，這一策略旨在實現(xiàn)持續(xù)的治療后病毒學(xué)應(yīng)答(A1)。(PEG-)IFN有限療程治療；在CHB治療中，PEG-IFN替代普通IFN主要是由于其易于使用（每周一次）。HBeAg陽性患者主要推薦48周的PE

37、G-IFN治療，有最好的抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換機會，也能用于HBeAg陰性患者，因為這幾乎是有限療程治療之后獲取持續(xù)治療后應(yīng)答機會僅有的選擇。應(yīng)提供 (PEG-)IFN與NA(s)的優(yōu)點，不良反應(yīng)和不便之處的所有信息（表4），以便患者能夠參與決策(A1)。PEG-IFN聯(lián)合拉米夫定治療顯示較高的治療中病毒學(xué)應(yīng)答，但并未顯示較高的持續(xù)治療后病毒學(xué)或血清學(xué)應(yīng)答63,64,91。PEG-IFN聯(lián)合替比夫定治療顯示強效的抗病毒效果，但由于嚴重的多發(fā)性神經(jīng)病風(fēng)險高而禁用129。因此，目前不推薦PEG-IFN聯(lián)合拉米夫定或替比夫定治療(A1)。PEG-IFN聯(lián)合其它NA(s)治療的療效和安全性方面的信息有限，

38、目前不推薦這種類型的聯(lián)合治療。治療中出現(xiàn)抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者，NA有限療程治療是切實可行的，然而，在治療之前無法預(yù)測療程，因為這取決于出現(xiàn)抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的時機和抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后的后續(xù)治療。停用NA(s)之后，抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換并不能維持長久，至少在低效的藥物治療中。在治療停止后，這些患者中相當(dāng)大比例的人需要密切監(jiān)測病毒學(xué)變化。嘗試有限療程的NA治療應(yīng)選用耐藥屏障最高的最強效藥物，以快速降低病毒載量至無法檢測到的水平，避免由于HBV耐藥導(dǎo)致的突破(A1)。一旦在NA治療過程中發(fā)生抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，應(yīng)繼續(xù)治療12個月130；預(yù)期40%-80%的這些患者可實現(xiàn)持久的治療

39、后應(yīng)答（持久的抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換）79,80,130134 (B1).。（2）NA(s)的長期治療；預(yù)期不能或無法達到持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答并需要繼續(xù)治療的患者這一策略是必要的，亦即未出現(xiàn)抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者。這一策略也推薦用于肝硬化患者，而不論其HBeAg狀態(tài)或治療出現(xiàn)抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換(C1)。有最佳耐藥性的最強效藥物即替諾福韋和恩替卡韋應(yīng)用作一線單藥治療(A1)。無論使用哪種藥物，達到和維持實時PCR檢測不到的HBV DNA水平是最理想的(B1)。恩替卡韋和替諾福韋長期療效，安全性，耐受性仍不清楚。替諾福韋或恩替卡韋單藥治療3年在絕大多數(shù)患者可達到持續(xù)

40、的病毒學(xué)緩解(A1)。還沒有資料表明接受恩替卡韋或替諾福韋的NA初治患者體內(nèi)聯(lián)合NA(s)治療有何優(yōu)勢135 (C1)。治療失敗 重要的是區(qū)分原發(fā)性無應(yīng)答，部分病毒學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)突破41,136。（1）原發(fā)性無應(yīng)答. 恩替卡韋或替諾福韋，替比夫定或拉米夫定治療發(fā)生原發(fā)性無應(yīng)答十分少見。對任何NA產(chǎn)生原發(fā)性無應(yīng)答的患者，重要的是檢查其依從性。依從性良好的原發(fā)性無應(yīng)答患者，HBV病毒株基因分型用于識別可能的HBV耐藥突變，有助于制定一種挽救策略，盡早合理的換用更強效的藥物，積極拮抗HBV耐藥變異(B1)。 與其它NAs比較，阿德福韋治療產(chǎn)生原發(fā)性無應(yīng)答更為多見(大約1020%)，這是由于其抗病毒療

41、效并非最佳。對阿德福韋原發(fā)性無應(yīng)答的NA(s)初治患者，推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋(B1)。（2）部分病毒學(xué)應(yīng)答.所有NA(s)均可能出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答，檢查其依從性始終重要。使用拉米夫定或替比夫定（耐藥基因屏障低的藥物）24周時發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，或使用阿德福韋（耐藥出現(xiàn)相對較晚的中效藥物）48周時發(fā)生部分應(yīng)答的患者，推薦換用無交叉耐藥的更強效藥物（恩替卡韋或替諾福韋）(A1)。 在使用恩替卡韋或替諾福韋（耐藥基因屏障高的強效藥物）的情況下，部分病毒學(xué)應(yīng)答患者最佳的處理方法目前尚有爭議。48周時發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答的此類患者，必須考慮到48周時的HBV DNA水平與其動力學(xué)，血清HB

42、V DNA水平下降的患者可繼續(xù)同一藥物（恩替卡韋或替諾福韋）治療，隨時間推移，病毒學(xué)應(yīng)答率可上升，并且這兩種藥物長期單藥治療的耐藥性非常低137 (B1)。部分專家建議加用其它藥物，以預(yù)防長期用藥過程中發(fā)生耐藥，特別是在少部分患者，盡管其藥物依從性良好但并無進一步的HBV DNA水平下降 (C2)。，（3）病毒學(xué)突破. 依從性良好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與HBV耐藥有關(guān)。已明確病毒學(xué)突破的依從性良好的患者，可行基因型耐藥檢測，盡管在拉米夫定或替比夫定單藥治療有明確病毒學(xué)突破的NA初治患者這并不是絕對必要(B1)。使用不同的NAs直至5年之后的耐藥率見圖1，恩替卡韋和替諾福韋初治患者5年耐藥率分別為

43、1.5%與0%78,123，因此，接受恩替卡韋或替諾福韋初治患者的病毒學(xué)突破通常是由于藥物依從性差。 耐藥風(fēng)險與基線HBV DNA水平高，HBV DNA下降緩慢以及既往不是最佳的NA治療有關(guān)，通過監(jiān)測HBV DNA盡早在生化學(xué)突破（ALT升高）之前識別耐藥，并鑒別耐藥突變的類型以調(diào)整治療策略。實際上，臨床與病毒學(xué)研究已證實，一旦病毒載量增加就盡早調(diào)整治療方案的益處99,138 (B1)。 在耐藥的患者中，應(yīng)開始恰當(dāng)?shù)耐炀刃灾委?，使用無交叉耐藥的最有效抗病毒藥物，以減少誘發(fā)多重耐藥株的風(fēng)險(A1)。應(yīng)注意的是，由于出現(xiàn)多重耐藥株的風(fēng)險高，應(yīng)嚴格避免序貫使用屏障低的中到高耐藥風(fēng)險藥物（拉米夫定。阿

44、德福韋，替比夫定）單藥治療(C1)。表5顯示最常見HBV耐藥變異交叉耐藥方面的資料139。 在拉米夫定耐藥的患者中，基于當(dāng)前的證據(jù)，多數(shù)專家建議，換用替諾福韋與在拉米夫定基礎(chǔ)上加用替諾福韋療效相似140。在阿德福韋耐藥的患者中，一種選擇是換用恩替卡韋或替諾福韋或恩曲他濱替諾福韋片（一種單一的片劑）141,142，有報道，由于阿德福韋耐藥相關(guān)的病毒學(xué)突破導(dǎo)致的高血清HBV DNA水平患者，替諾福韋單藥治療的療效并不是最佳140。在替比夫定耐藥的患者中，首選換用或加用替諾福韋136。有關(guān)治療少見的恩替卡韋耐藥方面的資料較少，在此類患者換用或加用替諾福韋可能是優(yōu)先選擇136。迄今為止，尚無替諾福韋耐

45、藥方面的報道，推薦在此類患者應(yīng)由專門的實驗室檢測基因型耐藥和表型耐藥，以明確交叉耐藥情況。明確有替諾福韋耐藥的患者，應(yīng)優(yōu)先選擇附加核苷類似物聯(lián)合治療，如患者既往無拉米夫定耐藥，換用恩替卡韋可能就足夠。在多重耐藥的患者中，基因型耐藥檢測非常有價值，并應(yīng)聯(lián)合核苷類似物和核苷酸類似物（首選替諾福韋）治療。拉米夫定耐藥；換用替諾福韋（如無法獲取替諾福韋，可加用阿德福韋）(B1)。阿德福韋耐藥；如在阿德福韋治療之前為NA初治患者，換用恩替卡韋或替諾福韋(B1)；有高病毒血癥的此類患者，優(yōu)先選擇恩替卡韋(C2)；如患者既往有拉米夫定耐藥，可換用替諾福韋和加用一種核苷類似物(C1)。替比夫定耐藥；換用或加用

46、替諾福韋（如無法獲取替諾福韋，可加用阿德福韋）(C1)。恩替卡韋耐藥；換用或加用替諾福韋（如無法獲取替諾福韋，可加用阿德福韋）(C1)。替諾福韋耐藥；迄今為止，尚未檢測到替諾福韋耐藥，因此，尚無該方面的經(jīng)驗。如明確有替諾福韋耐藥，加用恩替卡韋，替比夫定，拉米夫定或恩曲他濱似乎是合理的(C2)，如患者既往未經(jīng)拉米夫定治療，換用恩替卡韋可能就足夠，既往有拉米夫定耐藥的患者，首選加用恩替卡韋(C2)。如何檢測治療與停藥PEG-IFN有限療程治療 PEG-IFN治療的患者，應(yīng)每月檢測全血細胞計數(shù)和血清ALT水平，每3個月檢測TSH，為安全起見，所有患者均應(yīng)在治療的12個月中進行監(jiān)測。HBeAg陽性患者

47、；在治療的第6個月和第12個月與治療后的第6個月和第12個月，應(yīng)檢測HBeAg和抗HBe抗體以及血清HBV DNA水平。持續(xù)治療后抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換與ALT正常以及血清HBV DNA小于2000 IU/ml是期望的結(jié)果(A1)。在隨訪期間通過實時PCR檢測不到HBV DNA是最佳的結(jié)果，因為與HBsAg消失這一顯著變化有關(guān)(B1)。PEG-IFN治療出現(xiàn)抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者，需要長期隨訪，因為有發(fā)生血清學(xué)逆轉(zhuǎn)為HBeAg或進展為HBeAg陰性CHB可能81,82 (A1)。如HBV DNA檢測不到，在抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后，應(yīng)每間隔12個月檢測HBsAg，這是由于HBsAg消

48、失率隨時間推移而增加87，HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者應(yīng)檢測抗HBs。通過3-6個月PEG-IFN治療達到HBV DNA和/或HBsAg水平快速下降的患者，其應(yīng)答可能性增加。相反，通過3個月PEG-IFN治療未達到HBsAg水平低于20000 IU/ml或任何程度的HBsAg下降，其達到抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的可能性低107109，因此，應(yīng)考慮停止PEG-IFN治療(C2)。HBeAg陰性患者；在治療的第6個月和第12個月與治療后的第6個月和第12個月，應(yīng)檢測血清HBV DNA水平，有HBV DNA2000 IU/ml的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答通常與肝病緩解有關(guān)。通過實時PCR檢測不到HBV DNA是理想的期望持續(xù)

49、治療后應(yīng)答，就長期而言，HBsAg消失的可能性更高。如HBV DNA仍然檢測不到，應(yīng)每間隔12個月檢測HBsAg (B1)。HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者應(yīng)檢測抗HBs。一個療程PEG-IFN治療之后第12個月達成持續(xù)治療后應(yīng)答的HBeAg陰性患者，需要長期隨訪，因為仍有將來疾病再發(fā)的風(fēng)險，但隨時間推移這種可能似乎減少143 (A1)。HBeAg陰性患者，特別是那些基因型D的患者，通過3個月PEG-IFN治療未達到任何程度的血清HBsAg水平下降和血清HBV DNA水平2 log10 IU/ml下降，則應(yīng)答的可能性低，因此，應(yīng)考慮停止PEG-IFN治療111,112 (B2)。HBeAg陽性患者NAs有

50、限療程治療 NAs有限療程治療的目的是維持治療后抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA 2000 IU/ml和ALT正常，甚至HBsAg清除(A1)。應(yīng)每6個月檢測HBeAg和抗HBe，在治療期間每3-6個月通過敏感的PCR方法檢測HBV DNA。實時PCR檢查HBV DNA抑制到檢測不到水平和隨后抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換與生化學(xué)及組織學(xué)應(yīng)答有關(guān)。研究顯示，NA治療能在抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后的12個月停用(B1)。部分抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后停止NA治療的患者，可能需要再治療，因為他們難以維持血清學(xué)和/或病毒學(xué)應(yīng)答79,80,131134。因此，NA治療可能將繼續(xù)，直至HBsAg清除有或無抗HBs，特別是

51、在有嚴重肝纖維化或肝硬化的患者(C1)?？笻Be血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后，應(yīng)每間隔12個月檢測HBsAg，然而，在NA治療期間或之后，并不常觀察到HBsAg消失（表2）。NAs長期治療 理想上，應(yīng)達到HBV DNA下降至實時PCR檢測不到的水平（即低于1015 IU/ml）以避免耐藥，因而HBV DNA監(jiān)測是檢測治療失敗的關(guān)鍵(A1)。在第3個月時應(yīng)檢測HBV DNA水平以查明病毒學(xué)應(yīng)答情況，然后每3-6個月檢測。在耐藥屏障高的藥物恩替卡韋或替諾福韋治療期間，一旦患者依從性和療效可明確，則隨訪監(jiān)測HBV DNA的頻率可以減少(C1)。 NAs經(jīng)腎臟代謝，肌酐清除率50 ml/min的患者推薦適當(dāng)調(diào)整劑量

52、(A1)。因此，所有擬行NA治療的患者，均應(yīng)在治療前檢查血清肌酐水平和估算的肌酐清除率(A1)。另外，所有患者均應(yīng)評估基線時腎臟風(fēng)險，腎臟高危風(fēng)險包括以下一點或數(shù)點；失代償期肝硬化，肌酐清除率60 ml/min，未控制的高血壓，蛋白尿，未控制的糖尿病，活動性腎小球腎炎，伴隨的腎毒性藥物，實體器官移植。據(jù)報道所有NAs治療均有輕微的腎臟功能下降，或許除外替比夫定，后者似乎可改善肌酐清除率144 (C1)。核苷酸類似物潛在的腎毒性似乎較高，特別是阿德福韋145 (B1)。因此，阿德福韋或替諾福韋治療期間，所有CHB患者通過血肌酐（估算的肌酐清除率）和血清磷酸鹽水平監(jiān)測腎臟不良反應(yīng)目前是恰當(dāng)?shù)?，核?/p>

53、類似物治療期間，具有腎臟高危風(fēng)險的CHB患者通過血肌酐（估算的肌酐清除率）監(jiān)測腎臟不良反應(yīng)也是恰當(dāng)?shù)?C1)。在治療第1年每間隔3個月監(jiān)測腎功能，之后在無惡化的情況下每6個月監(jiān)測一次；腎臟風(fēng)險低的患者最初的3個月每月監(jiān)測一次，然后每3個月監(jiān)測一次直至1年，之后在無惡化的情況下每6個月監(jiān)測一次；具有腎臟高危風(fēng)險的患者(C2)，如肌酐清除率60 ml/min或血清磷酸鹽水平2 mg/dl應(yīng)密切監(jiān)測(C1)。 不同程度肝損害患者的藥物濃度相似，但尚無充足的研究證實。替諾福韋治療的HIV陽性患者骨密度下降罕有報道，評估替諾福韋治療的CHB患者骨密度的研究正在進行。恩替卡韋治療的CHB患者癌變的長期監(jiān)測

54、也正在進行。替比夫定治療的CHB患者肌病罕有報道，幾種NAs聯(lián)合治療包括替諾福韋和恩替卡韋的長期安全性目前尚不清楚。嚴重肝病患者的治療肝硬化患者的治療 PEG-IFN可增加晚期肝硬化患者菌血癥感染和肝臟失代償風(fēng)險146，然而，與治療CHB方案類似的PEG-IFN可用于治療代償良好的肝硬化患者147 (A1)。在NAs中，優(yōu)先選擇替諾福韋或恩替卡韋單藥治療，這是由于其療效以及耐藥風(fēng)險低148,149 (A1)。在此類患者不應(yīng)使用拉米夫定。重要的是在治療的第1年每間隔3個月密切監(jiān)測HBV DNA水平，直至HBV DNA檢測不到。由于乙型肝炎發(fā)作可發(fā)生在需急診處理的肝硬化患者當(dāng)中，因此，肝硬化患者需長期治療，密切檢測耐藥和惡化。 臨床研究表明，持久及充分抑制HBV DNA可使患者病情穩(wěn)定，預(yù)防進展為失代償肝病54,99 (A1)。據(jù)報道，持久抑制病毒復(fù)制的患者可出現(xiàn)肝纖維化消退甚至肝硬化逆轉(zhuǎn)150。然而，盡管NA(s)治療下病