肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Neuroendocrine neoplasm（NEN)定義 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （NEN）是一組起源于 肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性 腫瘤 所有NEN都有惡性潛能， 難以早期發(fā)現(xiàn) 大部分NEN生長緩慢 淋巴結(jié)和肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位 可以產(chǎn)生和分泌常見的激素 最常見于消化道，約占70-75% 肺 20-25% 非常罕見，發(fā)病率約5.25例/100,000人2004200320022001200020001999199819871996199519941993199219911990198919881987198619851984198319821981198019791978

2、19771976197519741973NENsNENs發(fā)病率NENs是罕見的腫瘤，但在過去40年其發(fā)病率不斷上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000年 Annual age-adjusted incidence from Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 9 registry data Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):30633072 惡性腫瘤的發(fā)病率神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率SEER9SEER13SEER17神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)

3、病率（每100,000人）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)流行病學(xué)其中”類癌”占56% 胰腺來源NET占30%從有癥狀到診斷時間：5-10年發(fā)病高峰年齡為60-70歲(10年)5年生存率：病灶局限 98% 局部浸潤 64% 82% 遠處轉(zhuǎn)移 18%通過活檢或手術(shù)切除獲得腫瘤組織病理學(xué)診斷 手術(shù)標本其他腫瘤信息 HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征 必選檢測和可選檢測TNM分期 ENETS 的 TNM分期系統(tǒng) AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng)NANETS/ENETSNANETS/ENETS共識：GEP-NENGEP-NEN診斷流程提示NENs的臨床表現(xiàn)基因檢測預(yù)后分層 TNM分期分級腫瘤類型生化檢查組織學(xué)診斷影像

4、學(xué)Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.NANETSENETSNANETS NANETS 共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程I. 提示NENs的臨床表現(xiàn) 潮紅，腹瀉，腹痛，消化不良，脂肪瀉， 氣喘，潰瘍， 低血糖，皮膚病(風(fēng)疹，糙皮病，咖啡牛奶斑)II. 生化檢查 尿5- 羥引跺乙酸（5H1AA ），5- 羥色胺（5HTP）， 分離的間甲腎

5、上腺素，血液血清素，降血鈣素，胰抑素，CgA， NKA ，胰島素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 類胰蛋白酶，組胺， NTx, 骨堿性磷酸酶III. 基因檢測 原癌基因 (RET) ，希佩爾- 林道綜合癥(VHL) ， MEN-I琥珀酸脫氫酶(B,C,D)IV. 腫瘤定位 小腸攝影，超聲內(nèi)鏡(EUS) ，計算機斷層掃描(CT) ，磁共振成象， 111銦-DTPA0 奧曲肽掃描，123I 間碘芐胍(123I MIBG)掃描，正電子成像術(shù)(PET)V. 組織診斷 CgA，突觸素，Ki67，特定的激素，例如胰島素，胰高血糖素，胃泌激素Vinik AI, Wolt

6、ering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34. 神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的免疫染色突觸素和嗜鉻粒蛋白A 增殖標志物的免疫染色Ki67/MIB1I. 必選項目 諸如胰島素、胃泌素、 5-羥色胺和其它等激素的免疫染色激素綜合征、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪 生長抑素受體（如 SSTR2）的免疫染色診斷性/治療性的腫瘤處理 血管標志物的免疫染色血管侵犯II. 可選項目ENETS ENETS 共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocri

7、nology. 2009;90(2):162-6.ENETS必 檢 項目突觸素（Syn）嗜鉻粒蛋白 A (CgA)神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的免疫染色 一種突觸囊泡（小的清亮囊泡，直徑約40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中均可出現(xiàn) 在NEN中廣泛表達 一種位于基質(zhì)中的大分泌顆粒（ 80 nm）中的蛋白 與突觸素不同，在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不表達 其表達取決于細胞的類型和細胞中分泌顆粒的數(shù)量 直腸NENs中常缺乏表達 在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的NETs中呈強陽性Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendoc

8、rinology. 2009;90(2):162-6.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程必 檢 項目Ki67/MIB1增殖標志物的免疫染色 一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標志物 用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖的程度 遵循WHO分類區(qū)分：分化良好和分化差的NENs 或者通過每高倍鏡視野的有絲分裂計數(shù)區(qū)分增殖活性O(shè)berg K, Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 201

9、0有絲分裂計數(shù)，10HPF120分級G1G2G3Ki67指數(shù)，%223-20201.2.10HPF， 1 個高倍視野=2mm2，在有絲分裂密度最高的區(qū)域治療評價50個視野MIBI 抗體，在核標記最高區(qū)域中， 500-2000個腫瘤細胞的比例ENETS病理報告的要求 報告最低要求應(yīng)包括：標本類型腫瘤的部位腫瘤大小和數(shù)目浸潤深度和范圍核分裂像數(shù)（/10HPF）和/或Ki67指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標志物：Syn和CgA切緣情況淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況特殊要求的細胞類型和功能活性病理診斷：腫瘤的類型（NET、NEC或其它特殊類型）、分級肺NET診斷標準吳一龍, et al. 癌癥進展. 2010肺NET治療原則吳一龍,

10、 et al. 癌癥進展. 2010Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.*NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, .局限性疾病手術(shù)切除肝為主導(dǎo)的病變手術(shù)切除非胰腺NEN系統(tǒng)化療消融治療考慮臨床試驗或其他研究藥物NENNEN治療流程診斷NEN如果有癥狀可以考慮切除原發(fā)灶胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌NEN靶向治療，如舒尼替尼或依維莫司治療晚期胰腺NET*轉(zhuǎn)移性疾病生長抑素類似物肝外病變ESMO治療流程GEP-NET手術(shù)（根治切除、減瘤

11、術(shù)、射頻、栓塞）WHO 1Ki 67 20%化療 順鉑 + 足葉乙甙 替莫唑胺 + 卡培他濱 + 貝伐單抗 SMS控制癥狀靶向放療Lu277 DOTA-奧曲肽， Y90DOTATOC試驗方案Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7SMS： 生長抑素類似物 局限性病變局限期治療手術(shù)是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達到80-100%。迄今為止手術(shù)治療也是唯一的可治愈本病的治療手段。不同分期NEN預(yù)后情況分化良好的NET分化差的NECOberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v2

12、23-7Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.局限期 其他治療 癥狀控制 同廣泛期疾病 常用藥物 生長抑素類似物 質(zhì)子泵抑制劑 輔助治療 目前沒有證據(jù)表明，局限期GEP-NENs能夠從任何輔助藥物治療中獲益 應(yīng)當定期隨訪Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66治療藥物舉例理由/注釋生長抑素類似物(Category 2B) 奧曲

13、肽 蘭瑞肽主要用于控制癥狀; 對控制疾病進展作用有限化療藥物 鏈脲酶素 多柔比星 達卡巴嗪 5-FU 替莫唑胺 舒尼替尼 (cat 2B) 依維莫司 (cat 2B)細胞毒性化療藥物療效有限聯(lián)合化療 鏈脲酶素 + 多柔比星 鏈脲酶素 + 多柔比星+ 5-FU針對肝臟的治療(Category 2B) 動脈栓塞 栓塞化療 (射頻消融, 冷凍療法, 微波)可能是肝轉(zhuǎn)移病灶為主患者的姑息性治療的一種選擇廣泛期治療（NCCNNCCN推薦）局部無法切除疾病伴或不伴遠處轉(zhuǎn)移*除特殊說明外，所有證據(jù)級別為2A級NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neu

14、roendocrine tumors. V.1.2010. 細胞毒性藥物治療對低增殖的NETsNETs腫瘤的治療價值有限 目前常用的化療藥物有下列藥物： 鏈脲霉素加5-5-氟脲嘧啶/ /阿霉素（緩解率約30%30%）， 替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%35-40%）。 分化差的腫瘤（WHOWHO分級3 3級）最常應(yīng)用順鉑/ /奧沙利鉑加足葉乙甙（緩解率約40-60%40-60%），通常緩解期較短。 19821982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORRORR，被FDAFDA批準用于 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，未在中國上市。 之后未有化療藥物批準用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Oberg,

15、 Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7化 療 20例患者入組，19例完成治療并可評價療效 13例患者（68%）獲得影像學(xué)的SD，3例（16%）PD,3例不能評價 4例患者(21%)在12m維持SD 中位PFS 9.9m，OS 36.5m 毒性反應(yīng)主要是腹瀉、疲乏卡培他濱安全可耐受，為卡培他濱聯(lián)合其他藥物治療提供了理論基礎(chǔ) 2004年2009年，25例患者入組一線治療失敗后的PDEC獲得71%的客觀有效及穩(wěn)定率替莫唑胺可作為PDEC的二線選擇 生長抑素類似物和- -干擾素已被證實可以有效控制由于激素產(chǎn)生和釋 放引起的相關(guān)臨床綜合征（類癌綜合征，VIPVIP瘤

16、和胰高血糖素綜合征） 這類藥物用于無功能性腫瘤仍有爭議，但PROMIDPROMID研究提示，生長抑素 類似物對功能性和無功能性腫瘤均有抗增殖效應(yīng) 對生長抑素類似物和- -干擾素其中一個藥物耐藥的患者，應(yīng)用生長抑 素類似物聯(lián)合- -干擾素依然有效，- -干擾素可以上調(diào)生長抑素2 2型受 體的數(shù)量。Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7生 物 治 療PROMID研究：長效奧曲肽VS安慰劑評價奧曲肽LAR的抗腫瘤作用隨機、雙盲、前瞻、安慰劑對照的期臨床試驗2001-2008年，在德國18個研究中心開展計劃入組162例患者，有85例接受了治療(n=42

17、 奧曲肽LAR; n=43 placebo）PROMIDPROMID研究：長效奧曲肽vs. vs. 安慰劑主要終點 至疾病進展時間次要終點 總生存期 癥狀控制率 生化指標緩解率 生活質(zhì)量 不良事件Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.Octreotide LAR30 mg (n=42)every 28 daysPlacebo (n=43)every 28 days無法手術(shù)治愈的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸 NETs(n=85).IIIB期PROMIDPROMID研究：主要終點（至疾病進展時間）061218243036424854606672780

18、.21.0 Placebo, (n=43) Octreotide LAR (n=42)HR=0.34P=0.000072Median:6.0months0Median:14.3 monthsTime since random allocation (months)HR = Hazard RatioRinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.06121824303642485460667278PROMIDPROMID研究：次要終點（總生存期）1.00.80.6 Placebo Octreotide LARHR=0.81P=0.7

19、70.40.20Time since random allocation (months)Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.Patients(proportion)PROMID研究:TTP預(yù)測因素 符合下列情況的患治療效果佳 肝臟腫瘤負荷10%(p0.0009) 奧曲肽LAR與安慰劑相比是否獲益與以下因素?zé)o關(guān) NETs是否具有功能 CgA是否升高推薦長效奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負荷較低的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸 來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者NEN的靶向治療抗血管生成治療舒尼替尼貝伐單抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)

20、導(dǎo)通路替西羅莫司依維莫司舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的歷程舒尼替尼 舒尼替尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包括VEGFR-1, -2 和 -3,PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET1,2非臨床研究 在RIP1-Tag2胰腺島細胞癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中, 舒尼替尼: 減低腫瘤負荷并提高生存3 減少內(nèi)皮細胞群 (抑制VEGFR)4 減少周細胞覆蓋 (抑制PDGFR)4I期臨床試驗 舒尼替尼治療實體瘤的I期臨床試驗中包括4例非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者,5誘導(dǎo)1例確認緩解和1例 微效緩解/疾病穩(wěn)定II期臨床試驗 一項開放性，多中心研究，舒尼替尼 (50 mg/天 4/2

21、)治療66例晚期胰腺NET6 患者，產(chǎn)生 16.7% PR, 56.1% SD 6月和中位TTP 7.7 月1. Pfizer Inc. data on file. 2. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:32737.3. Pietras K, Hanahan D. J Clin Oncol. 2005;23:93952. 4. Yao V, et al. EORTC-NCI-AACR, Prague, 2007, Abstract 78.5. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535. 6. Ku

22、lke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310.蘋果酸舒尼替尼在中國尚未批準用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤I I期研究: : 舒尼替尼抗腫瘤活性 計算機斷層掃描 (CT)(CT)顯示，腹膜轉(zhuǎn)移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者經(jīng)舒尼 替尼治療后出現(xiàn)客觀緩解（持續(xù)21周） 抗腫瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中進行進一步研究Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(1):2535IIII期研究: : 舒尼替尼治療晚期NENNEN 目的 評價舒尼替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即類癌）

23、的安全性和療效 試驗設(shè)計 開放性，雙隊列，平行設(shè)計 每天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周 主要研究終點 客觀緩解率 (ORR) 如果緩解率 15% ，每個隊列的患者數(shù)由38例擴大到63例Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.IIII期研究: : 至腫瘤進展時間類癌 (n = 41)中位 TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.4胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (n = 66)中位 TTP: 7.7 月95% CI: 6.5 to 12.5時間 (月)Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;

24、26(20):34033410.024681012141618201009080706050403020100類癌 (n = 41)中位 OS: 25.3 月95% CI: 18.4 to NA胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (n = 66)中位OS尚未達到時間 (月)Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.02468101214161820222426283032IIII期研究: : 總生存期1009080706050403020100IIII期研究: : 結(jié)論 舒尼替尼在晚期NETNET患者中有抗腫瘤活性 在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的OR

25、R (16.7%) ORR (16.7%) 高于類癌患者 (2.4%)(2.4%) 最常見的治療相關(guān)性毒性為全身性的（疲勞和食欲減退）或胃腸道的（腹瀉和惡心） 基于上述發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼進行3 3期隨機方案研究Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.期研究：舒尼替尼治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性隨機化入組標準 分化良好的惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(CDD)*IIIIII期研究: : 隨機，雙盲研究設(shè)計A組舒尼替尼 37.5 mg/天 口服, 持續(xù)用藥1:1主要研究終點: PFSRaymond E, et al. N Engl J M

26、ed 2011;364:501-13. 在過去12個月中疾病進展 不適合根治性治療地域分層均衡 歐洲, 亞洲,美國/澳大利亞N = 340(計劃)*最佳支持治療.允許應(yīng)用生長抑素類似物既往舒尼替尼每日劑量:Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009;27:406875George S, et al. Eur J Cancer 2009;45:195968Barrios CH, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:429次要研究終點: OS, ORR, t至腫瘤緩解時間(TTR), 緩解期, 安全性, 患者報告的結(jié)果B組安慰劑*試驗關(guān)閉

27、后 (由于死亡、嚴重不良事件和PFS的差異), 患者可以開放性進入舒尼替尼組治療試驗NCT00443534 或 NCT00428220基線腫瘤特征舒尼替尼(n = 86)安慰劑(n = 85)腫瘤功能性, n (%)*非功能性功能性胃泌素瘤胰高血糖素胰島素瘤VIP瘤生長抑素瘤其他未確定42 (49)9 (10)3 (3)2 (2)01 (1)10 (12)19 (22)44 (52)10 (12)2 (2)2 (2)2 (2)05 (6)20 (24)Ki-67 指數(shù)有Ki-67指數(shù)報告的患者, n (%)2%25%510%10%367 (19)16 (44)5 (14)8 (22)366 (

28、17)14 (39)10 (28)6 (17)*腫瘤的功能性由研究者報告Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.患者比例無進展生存期 ( (主要研究終點) )1.00.20051015202586391940085287210Number at risk舒尼替尼安慰劑時間 (月)舒尼替尼安慰劑中位 PFS11.4 月 (95% CI 7.4, 19.8)5.5 月 (95% CI 3.6, 7.4)HR=0.42 (95% CI 0.26, 0.66)P0.001Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13. 總生存期*100806040200051015202586603816308561331230Number at risk舒尼替尼安慰劑時間 (月)舒尼替尼安慰劑HR =