化藥開發(fā)研究與申報資料編寫培訓(xùn)班講義

1、 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見問題分析和申報資料的編寫常見問題分析和申報資料的編寫 1 1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。 2 2、改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的、改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑制劑。 3 3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥 品。品。 4 4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者 金屬元素）金屬元素）, ,但不改變其藥理作用的原料藥及但不改變其藥理作用的原料藥及其其 制劑制劑。 5 5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型

2、，但不改變給、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給 藥途徑的藥途徑的制劑制劑。 6 6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。注冊分類：注冊分類： 注冊分類及申報資料項目要求 資料分類資料分類資料資料項目項目注冊分類及資料項目注冊分類及資料項目 1 12 23 34 45 56 6綜述資料綜述資料+ + + + + + + + + + + + 藥藥學(xué)學(xué)研研究究資資料料7 7+ + + + + + +8 8+ +* *5 5+ + +* *5 5* *5 59 9+ + + + + + +1010+ + + + + + +1111+ + + + + + + 12

3、12+ + + + + + + 1515+ + + + + + +藥理毒理藥理毒理研究資料研究資料16-2716-27臨床研究臨床研究資資 料料28283232+ + + + + + * *5 5的要求的要求 國產(chǎn)原料藥： 1 1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照； 2 2、藥品生產(chǎn)許可證； 3 3、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書； 4 4、銷售發(fā)票； 5 5、檢驗報告書； 6 6、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。進口原料藥： 1 1、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證； 2 2、口岸藥品檢驗所檢驗報告書； 3 3、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。 No.8 No.8 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料;

4、; No.9 No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文 獻資料； No.10 No.10 質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料； No.14 No.14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。No.8 No.8 原料藥生產(chǎn)工藝研究原料藥生產(chǎn)工藝研究1.1.采用路線的理由，說明與文獻報道路線的區(qū)別與改進情況采用路線的理由，說明與文獻報道路線的區(qū)別與改進情況2.2.被比較的反應(yīng)路線及化學(xué)反應(yīng)式，包括反應(yīng)條件和收率被比較的反應(yīng)路線及化學(xué)反應(yīng)式，包括反應(yīng)條件和收率3.3.采用的反應(yīng)路線、化學(xué)反應(yīng)式采用的反應(yīng)路線、化學(xué)反應(yīng)式( (注明反應(yīng)條件和收率注明反應(yīng)條件和收率) )及工藝流及工藝流程圖程圖4.4.放

5、大的中試合成工藝放大的中試合成工藝5.5.三廢處理方案三廢處理方案 工藝路線有依據(jù)工藝路線有依據(jù)1 1、創(chuàng)制的：說明設(shè)計的依據(jù)和原理；2 2、仿制的：提供幾種不同的文獻路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點； 說明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由。注意：有無改進，如有改進，詳述如何改進，注意：有無改進，如有改進，詳述如何改進，改進依據(jù)。改進依據(jù)。 操作步驟要具體操作步驟要具體 1 1、合成流程圖； 2 2、每步操作的文字說明（參數(shù)范圍、收率）； 3 3、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程； 4 4、提供實際操作的一個實例。 每一步操作的文字說明每一步操作的文字說明1 1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2 2

6、、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3 3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4 4、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時間、壓力、PHPH等；5 5、各步反應(yīng)終點的控制措施；6 6、混合及分離過程；7 7、起始原料及中間體可能純化過程；8 8、收率范圍（粗品/ /純品，純品重量和百分比） No.8 No.8 制劑的處方和工藝制劑的處方和工藝1 1、完整的處方及依據(jù)； 臨床需要 原料藥理化特性2 2、詳細的處方篩選過程3 3、工藝流程圖4 4、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5 5、合理詳細制備工藝，尤其是中試生產(chǎn) 規(guī)模工藝。 制劑處方依據(jù)制劑處方依據(jù)1 1、臨床需要 急癥用藥: :硝酸甘油口含片 長期用藥: :糖尿

7、病患者服用控釋片 老年用藥 兒童用藥2 2、原料藥本身的理化特點，穩(wěn)定性情況。 詳細的處方篩選詳細的處方篩選1 1、主藥與輔料的相互作用研究；2 2、包裝材料對主藥和輔料的影響；3 3、篩選方法的建立 優(yōu)選法 拉丁方設(shè)計法 平行比較法4 4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。（不同輔料） （同種作用的輔料）5 5、評價指標(biāo)，考察項目，據(jù)劑型特點而確定。 基本性能評價 穩(wěn)定性評價( (影響因素試驗) ) 制劑輔料的要求制劑輔料的要求1 1、國家標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典、部頒）2 2、進口輔料 附進口許可證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗報告3 3、習(xí)用輔料, ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4 4、特殊需要、用

8、量較小輔料：指國外藥典上收載， 國外制劑上使用過的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗結(jié)果。5 5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6 6、國內(nèi)外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時申報。 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1 1、基于小試制劑處方和制備工藝 （儀器設(shè)備和操作流程）2 2、放大試驗，盡量與大生產(chǎn)接近， 至少以1000010000為計。3 3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定。4 4、自檢或省級藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 在在No.8 No.8 原料藥申報資料中存在的問題原料藥申報資料中存在的問題 1 1、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無文 獻參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個 手性碳的立

9、體異構(gòu)體。 2 2、關(guān)鍵（外購）中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3 3、無反應(yīng)終點控制的方法。 4 4、三廢處理簡單。 在在No.8 No.8 制劑申報資料中存在問題制劑申報資料中存在問題 1 1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2 2、設(shè)計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。3 3、缺少所研制劑型特點評價。4 4、制劑工藝不合理。5 5、缺少中試放大試驗考察。 申報資料申報資料8 原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料（編寫）（編寫） 原料藥： 1 1、制備路線及詳細依據(jù) 主要文獻提供的幾種路線

10、 各路線的利弊比較 采用路線的* *立 原料藥： 2 2詳細化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和 工藝流程圖 3 3詳細操作步驟 4 4詳細精制方法及其方法依據(jù) 附： 化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 動植物原料的來源、學(xué)名、藥用或 提取部位 杭生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻 制劑： 1 1完整處方（10001000計） 2 2處方依據(jù)（包括詳細篩選過程） 3 3詳細制備工藝 4 4各輔料在處方中的作用 5 5原料藥來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 文獻資料 試驗負責(zé)者 參加者 試驗日期 原始資料 保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗單位蓋章 插入 1（續(xù)2） No.9 No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1 1、測試樣品的要求：純度9

11、9%99%（按申報生產(chǎn) 工藝所制訂）2 2、對照品的要求：合法的來源證明、批號、純 度（包括提取、精制方法）3 3、測試的方法：元素分析，IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS、 單晶X-X-射線衍射，熱分析（差 熱、熱重）4 4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點，區(qū)別對待5 5、解析要全面，分析須正確。 元素分析要求元素分析要求1 1、詳細說明使用儀器、測試方法及條件 （尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件）2 2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測定 （除C C、H H、N N外，其他元素測定采用的方法和 條件）3 3、同一樣品測定兩次，實驗數(shù)據(jù)同時列出， 不可取平均值。4 4、列出計算理論值所依據(jù)的分子式

12、 （包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）5 5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析。 紅外吸收光譜（紅外吸收光譜（IRIR）分析要求）分析要求1 1、對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖）2 2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法（避免晶型發(fā)生變化）3 3、制圖要求：基線控制在90%90%透光率以上，最強吸 收峰在10%10%透光率以下，不得截止。4 4、解析： 歸屬，每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶。 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。 注意合成過程中特定基團的變化（如酯化、 成鹽等）說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變。 紫外紫外可見吸收光譜（可見吸收光譜（UV-VISUV-VIS）分析要求）分

13、析要求 1 1、按中國藥典規(guī)定進行波長校正，并報告 測定數(shù)據(jù)。 2 2、供試品制備： 盡量采用易溶中性溶劑； 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因，化合 物可增加0.1N HCL0.1N HCL、0.1N NaOH0.1N NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動情況。3 3、制圖要求： 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強吸收度不得高于1.01.0。 必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 4 4、精確計算摩爾吸收系數(shù)。5 5、對主要吸收譜帶進行歸屬，如K K帶，R R帶，E E 帶，B B帶等。 紫外紫外可見吸收光譜（可見吸收光譜（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求 核磁共

14、振譜（核磁共振譜（NMRNMR）分析要求）分析要求 1 1、儀器要求：200MH200MH2 2以上高分辨率NMRNMR儀； 2 2、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測試條件 清楚并說明。 3 3、除譜和1313C C譜外，如分子中含F(xiàn) F、P P等應(yīng)提 供相應(yīng)的1919F F、3131P P譜，如分子中含活潑氫， 應(yīng)提供氘交換的譜。 4 4、對復(fù)雜化合物、1313C C譜不能對H H、C C原子明確歸屬 時，須進行譜中各種去偶譜，H-HCOSYH-HCOSY相關(guān)譜， DeptDept譜H-C cosyH-C cosy譜，以達合理明確對全部H H、C C原 子的解析歸屬。5 5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按

15、規(guī)定列表，對多重性明確的 質(zhì)子，應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻數(shù) 據(jù)一并比較。6 6、結(jié)構(gòu)式中每一個C C、H H均應(yīng)標(biāo)明序號。 核磁共振譜（核磁共振譜（NMRNMR）分析要求）分析要求 質(zhì)譜（質(zhì)譜（MSMS）分析要求）分析要求 1 1、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)EIEI法未出現(xiàn)分子離子峰 時，可試用其他電離流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、 LDLD等。 2 2、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對重要的碎片離子峰的 產(chǎn)生進行解釋，提供離子裂解圖。 3 3、對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對相應(yīng) 的有機酸，游離堿進行質(zhì)譜。 4 4、高分

16、辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù)。 單晶單晶X-X-射線衍射（射線衍射（SXRDSXRD）1 1、測試儀器：單晶X X射線四園衍射儀（國際通用） 單晶X X射線面探儀（國際通用）2 2、測定波長：CuKa CuKa （絕對構(gòu)型測定必用） MoKaMoKa3 3、衍射的Q Q角范圍：不低于5757（CuKaCuKa） 2424（MoKaMoKa） 4 4、解析要求 晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測定，軟件名、方法，可靠性因子 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖 手性化合物的絕對構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖單晶單晶X-X-射線衍射（射線衍射（SXRDS

17、XRD） 差熱分析（差熱分析（DSCDSC） 1 1、儀器型號 參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量， 掃描溫度范圍） 2 2、提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率（dp/dtdp/dt） 橫坐標(biāo)為溫度（） 氣體，一般為氮氣 流速，40ml/min40ml/min 3 3、多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 熱重分析（熱重分析（TGTG）1 1、儀器型號，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量， 溫度范圍）2 2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水， 吸附水和結(jié)晶溶劑等。3 3、供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定。4 4、提供完整熱分析曲

18、線圖 縱坐標(biāo)為重量（mgmg）或重量百分?jǐn)?shù) 橫坐標(biāo)為溫度（0 0C C） 氣體，一般為氮氣 流速：40ml/min40ml/min5 5、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結(jié)晶 水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度， 終止溫度和熱失重量等） 結(jié)構(gòu)確證綜合解析結(jié)構(gòu)確證綜合解析 綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。 各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu) （和構(gòu)型）中某一個或某一部分問題。 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu)（和 構(gòu)型）的全部問題。 清楚確證分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）不存在任何的疑 問。 在在No.9 No.9 結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在問題結(jié)

19、構(gòu)確證申報資料中存在問題 確證用樣品無來源，無純度。 測試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中C C、H H 歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。 測試結(jié)果無對照品對照，亦無文獻依據(jù), ,自圓其 說，亦無說清楚。 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。 無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯誤解析。 對存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深入細致 研究。（實例分析存在的問題）申報資料申報資料9 9 確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及文獻資料（編寫）文獻資料（編寫） 一、單體： （一）化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來源、純度 及其檢查純度的方法（附圖） 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用

20、對照品的來源、純 度及其檢查純度的方法（附圖） （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 1 1理化常數(shù) 2 2元素分析 測試方法 測試元素齊全性 測定數(shù)據(jù)列表并與對照品和理 論值進行比較 分析和結(jié)論 測試單位原始報告書的復(fù)印件 一、單體： 3 3紅外吸收光譜 儀器型號及測試條件 儀器校正和檢定（參考中國藥典 20002000年版二部附錄） 樣品制備方法（參考藥典會編 的“藥品紅外光譜集”） 本品與對照品比較的清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表吸收峰（cm-1）振動類型基團吸收峰強度備注 解析 一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 4 4紫外可見吸收光譜 儀器型號及測試條件 儀器

21、校正和檢定（參考中國藥典 20002000年版二部附錄） 樣品溶液的制備 a a中性溶液 b b酸性溶液 c c堿性溶液 一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法4 4紫外可見吸收光譜 本品與對照品或文獻圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件 摩爾吸收系數(shù) 測定數(shù)據(jù)列表化合物Maxi mumMinimum吸收帶歸宿備注 max min 解析 5 5核磁共振譜（ HNMR HNMR H-H- H-cosyH-cosy） 儀器型號 測定條件（包括測試溶劑） 活潑氫氘取代測試 本品與對照品或文獻圖譜比較的清晰的 原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)子序號化學(xué)位移（ppm）峰形質(zhì)子數(shù)相應(yīng)質(zhì)子歸屬偶合常數(shù)備注本品文獻 解析（從低

22、場到高場） 一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 5. 5.核磁共振譜 （1313CNMR DEPT. CNMR DEPT. 1313C-C- H-cosy colocH-cosy coloc） 儀器型號 測定條件（包括溶劑、內(nèi)標(biāo)） 本品與對照品或文獻圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表碳序號化學(xué)位移（ppm）碳原子數(shù)DEPT譜（碳類型）歸屬備注 解析 一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 6 6質(zhì)譜（MSMS） 儀器型號 測定條件 裂解途徑 本品與對照品或文獻圖譜的比較的 清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)荷比（m/2）相對豐度（%）備注 分子離子峰 M+1解析 一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)

23、的方法 一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 7 7單品X-X-射線衍射 粉末X-X-射線衍射 測試儀器 測試條件 測試數(shù)據(jù)列表 解析 8 8差向分析 9 9熱重分析 1010其它（三）文獻資料（四）綜合解析：通過四譜及有關(guān)的試驗，綜 合分析這些結(jié)果的提供的信 息，確定被測樣品的結(jié)構(gòu)。 二、組份 （一）少組份 1 1有效組份分離、提純、確證 結(jié)構(gòu)（參照單體） 2 2有效組份之間的比例 （二）多組份 1 1組份中主要藥效成份分離、 提純、結(jié)構(gòu)的確認(rèn)（參照單體） 2 2其它組份化學(xué)類型的確定 3 3影響毒性主要組份的確定 （三）有效部位 1 1主要化學(xué)類型 2 2其它化學(xué)類型組份比例的確定 （四）文

24、獻資料 三、試驗負責(zé)者、參加者 試驗日期 原始資料保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗單位蓋章No10No10和和No11No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立 按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進行 主要研究項目： 性狀 鑒別 檢查 含量測定原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目 1 1、藥品名 8 8、含量測定 2 2、有機藥物結(jié)構(gòu)式 9 9、類別 3 3、分子式分子量 1010、劑量 4 4、來源 1111、注意事項 5 5、性狀 1212、貯存 6 6、鑒別 1313、制劑 7 7、檢查 1414、檢驗用對照品 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項目項目 1 1、藥品名（加酸、堿

25、或鹽制劑據(jù)含量濃度測定 或規(guī)格項的表示而定） 2 2、來源與含量限度 3 3、處方 以10001000計 4 4、制法 5 5、性狀 6 6、鑒別 7 7、檢查 8 8、含量測定 9 9、類別 1010、規(guī)格 1111、貯存 1212、檢驗用對照品 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 1 1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況 2 2、溶解度：采用藥典凡例中分等級方式, ,溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的( (尤其精制溶劑).). 3 3、物理常數(shù)：熔 點：范圍3-4 3-4 ，熔矩22 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度。注意：溫度、濃度對測 定影響。 藥典

26、規(guī)定：20200 0C C，589um589um 吸收系數(shù)： 其 它：液體藥物: :凝點、沸程、相對 密度、折光率、粘度等. . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ澡b別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?1 1、化學(xué)方法: : 選擇功能團的專屬的化學(xué)反應(yīng)。 如: :顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類的離子反 應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采用衍生物的特征。 2 2、色 譜 法：GCGC和HPLCHPLC法（T TR R值）如：氧氟沙星與左 氧氟沙星;TLC;TLC（RfRf值或顏色）如：大環(huán) 丙酯類1111種抗生素的分離。 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ澡b別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 3、光譜法：IRIR（首選）“藥品

27、紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)” （原料藥）對照品標(biāo)準(zhǔn)圖。 UVUV法：若專屬性較差時，可采用二個特定波 長的吸收比值提高專屬性 如：V Vb2b2在267267、375375、444nm444nm有吸收 A375nm/A267nm=0.31-0.33A375nm/A267nm=0.31-0.33 A444nm/A267nm=0.36-0.39 A444nm/A267nm=0.36-0.39 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項（基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置）基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置） 1 1、無機雜質(zhì)：鹵化物、無機鹽、重金屬、砷鹽， 熾灼殘渣（藥典規(guī)定方法/ /限度） 2 2、有機雜質(zhì)（有關(guān)

28、物質(zhì)）：起始原料、中間體、降 解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采 用色譜法進行半定量或定量） 3 3、殘留溶劑：按1CH1CH分類規(guī)定 4 4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體 5 5、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點，紅外吸收光 譜，X-X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。 6 6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項 7 7、溶液的顏色、澄清度，溶液的PHPH值（原料藥固有 性質(zhì)） 8 8、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有 高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費 休氏水分測定法或減壓干燥法。 9 9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化

29、， 有針對性地設(shè)置檢查項目，如：含氟化合物中檢 查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂 中檢查氰化物，維生素E E中檢查生育酚，鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等。 1010、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱 源降壓物質(zhì)，無菌等等。制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項 1 1、含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于10mg10mg， 主藥含量5%5%以下，安全范圍小的： 2 2、溶出度（崩解度、釋放度） 3 3、有關(guān)物質(zhì) 4 4、PHPH值 5 5、不溶性微粒（100ml100ml以上注射液） 6 6、異常毒性、過敏試驗、降壓物質(zhì)、熱源或細菌內(nèi) 毒素等（均按中國藥典附錄規(guī)定） 7 7、

30、微生物限度檢查 8 8、有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢 查） 檢查項中主要關(guān)鍵問題之一檢查項中主要關(guān)鍵問題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）1 1、通常采用HPLCHPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗2 2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度 專屬性研究：設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照，可在原 料藥中加入適量，證明能達分離。 如:BP:BP美洛昔康 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可 用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品） 進行試驗，證明能達分離。 原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣 品進行試驗，證明能達分離。 檢查項中主要關(guān)鍵問題之一檢查項中主要關(guān)鍵

31、問題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）檢測限（靈敏度）測定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基 線噪音時注入的供試品量雜 質(zhì) 測 定 方 法: : 雜質(zhì)對照品法（外標(biāo)法） 加校正因子自身對照法 不加校正因子自身對照法 歸一化法有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問題： 1 1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失， 失去破壞性試驗意義。 一般樣品含量控制在80%80%90%90%范圍（歸一化法） 主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn) 物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，分 離度（專屬性

32、）要求更具有實際意義，因此具體品種 具體模索，初步試驗了解樣品對影響的因素，酸、 堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進一步調(diào)整破壞 試驗條件，以充分反映出樣品的分離的結(jié)果。 2 2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗, ,如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解，但專屬性 研究中，未進行必要進一步研究，檢查 方法的可行性就存在問題。 3 3、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏度測定中常見的問題：方靈敏度測定中常見的問題：方法定量限高于規(guī)定的限度法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構(gòu)體

33、檢查中，最小檢出限 0.25%0.25%折算成定量限0.75%0.75%，而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為0.5%0.5%。 又如：某頭孢類藥物，最小檢出量0.30.3g(g(按進 樣量10mg/ml10mg/ml進樣1ul)1ul)折算成最小檢出限 為3%3%，而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為0.5%0.5%。檢查項中關(guān)鍵問題之二：檢查項中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查殘留溶劑檢查 1 1、方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求，GCGC、 外標(biāo)法。 2 2、方法學(xué)研究注意專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確 性、重現(xiàn)性、線性。 3 3、據(jù)ICHICH指導(dǎo)原則又基于國情： 對于苯、四氯化碳、1.21.2二氯乙烷、1.11.1二氯 乙烯、1.

34、1.11.1.1三氯乙烷此5 5種一類溶劑應(yīng)避免使用， 若在申報生產(chǎn)時仍無法避免，則用可靠的測定方 法訂入質(zhì)標(biāo)中進行控制。 對于氯仿，甲醇等2727種二類溶劑，臨床研究期間 進行檢測積累數(shù)據(jù)，報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使 用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行控制。 對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 a.a.終產(chǎn)品的重結(jié)晶； b.b.臨床服用劑量大，長期服用； c.c.靜脈注射劑在申報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 檢查項中關(guān)鍵問題之二：檢查項中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查殘留溶劑檢查 檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查目的： 1 1、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化

35、學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性。 2 2、提高藥物的生物利用度，增強治療效果。 3 3、保證每批生產(chǎn)藥物間等效性。 4 4、改善藥物粉末的壓片性能 5 5、防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量。方法：熔點、IRIR、粉未X-X-射線衍射、熱分析、偏光顯 微鏡、電鏡。檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 1 1、已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻明確某種晶型、仿制時 晶型應(yīng)保持一致，同時研究其控制方法，訂入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 如: : 那格列奈，對晶型用粉末、X-X-射線 衍射時，進行控制。 吲哚美辛存在、和三種晶型， 其中和兩種晶型溶解度/ /速率不 同，而晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為和晶 型，

36、晶型毒性大于晶型，故選 晶型做藥用。 USPUSP采用粉末X-X-射線衍射法控制該晶 型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。（中國藥 典尚未規(guī)定） 注意： 甲苯咪唑在A A、B B、C C三種晶型中，C C型為有效型， A A型為無效型，B B型尚未證明，不同晶型可相互轉(zhuǎn) 化，IRIR、粉末、X-X-射線衍射圖及熱分析圖均有明 顯的差異，國內(nèi)產(chǎn)品為C C晶型，但其中存在混晶， 主要為A A晶型。中國藥典采用IRIR方法控制A A晶型不 得過10%10%，即用基線法求出，供試品中混晶A A型在 640cm640cm-1-1波數(shù)處校正吸收度與C C晶型在662cm662cm-1-1波數(shù) 處校正吸收度的比值，不得

37、大于含A A晶型為10%10%的 對照品在相同條件下測定的比值。檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 2 2、無文獻報導(dǎo)，若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性， 據(jù)臨床研究結(jié)果，評價該晶型是否可行。 3 3、無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正，測試品與對照 品測定條件的一致性，以減少誤差。 4 4、均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型。注意：檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 檢查項中關(guān)鍵問題之四：檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查 溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗。 1 1、試驗：轉(zhuǎn)

38、籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1 1片） 溫度：37370.50.5 轉(zhuǎn)速：一般100100或50rpm50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L0.001-0.1mol/L） 磷酸鹽緩沖液（PHPH值3-83-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機溶劑）如加應(yīng)有詳細的篩選資料，溶出/ /釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。 2 2、取同一批樣品測定6 6片的溶出/ /釋放曲線，以 考察溶出/ /釋放的均一性。 至少三批以上樣品的溶出/ /釋放曲線，以考察 批間溶出/ /釋放的重現(xiàn)性。 如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進行溶出/ /釋放 均一性試驗，并比較每個時間點的溶出度

39、數(shù) 據(jù)和RSDRSD值，必要時應(yīng)在不同PHPH值介質(zhì)中比較。檢查項中關(guān)鍵問題之四：檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查 3 3、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實測 結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般4545 時溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的70%70%。 檢查項中關(guān)鍵問題之四：檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查檢查項中關(guān)鍵問題之四：檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查釋放度( (緩控釋制劑):):時間點和釋放度范圍的選擇應(yīng)能 反映制劑的釋放速度和程度特征， 釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥 的間隔時間，且累積釋放率要求 達

40、到90%90%以上，必要時可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究 結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當(dāng)修改。 至少三個點，0.5-20.5-2小時（不得過 30%30%，考察有否突釋），中間點 （約50%50%，確定釋藥特性），最后 點（大于75%75%，考察釋藥是否完全）。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于10%10%，PHPH值6.86.8磷酸緩 沖液（或7.5-8.07.5-8.0磷酸緩沖液，結(jié)腸 定位制劑）中大部分或全部溶出。4 4、溶出量測定方法：一般UVUV法、HPLCHPLC、顯色法 （如紅霉素衍生物制劑，硫酸顯 色法，多肽類，茚三酮顯色法. .） 應(yīng)進行方法學(xué)研究（線性、回收 率、溶液穩(wěn)定性）膠囊

41、劑應(yīng)考察 空膠殼的干擾。檢查項中關(guān)鍵問題之四：檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查 含量測定含量測定 1 1、首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求 滴定終點明確 空白試驗校正 盡量采用中國藥典收載試劑、試液等. . 2 2、紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確，E E值100100， 對照品嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。 3 3、HPLCHPLC法或GCGC法：高純度對照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 4 4、申報資料注意：代表性圖譜顯示專屬性，表明各成 份峰及分離度； 測定線性，至少5 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； 制劑注意輔料的干擾。方法學(xué)研究應(yīng)考慮的八個方面 一、專屬性 指在一些可能存在的組份：

42、如雜 質(zhì)、降解物、基質(zhì)等存在時對最 接近的化合物的分離度，即被分 析物準(zhǔn)確可靠的測定能力。 二、準(zhǔn)確性 指真實性或認(rèn)可的參考值與測量 值之間相近似程度，在線性范圍 內(nèi)三種濃度（高、中、低）各測 定三次，九次結(jié)果分析 三、精密度 規(guī)定條件下，對均質(zhì)樣品多次取樣進行一 系列檢測結(jié)果的接近程度，可從三個層次 考慮：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。 重復(fù)性：在同樣的操作條件下，在 較短時間間隔測定結(jié)果 中間精密度：在實驗室內(nèi)條件改變， 如不同日、不同分析 者、不同儀器測定結(jié)果 重現(xiàn)性：不同實驗室之間測定結(jié)果， 如：方法需標(biāo)準(zhǔn)化試行標(biāo) 準(zhǔn)轉(zhuǎn)正式標(biāo)準(zhǔn)。 精密度一般以多次測量結(jié)果的變異性，標(biāo)準(zhǔn) 偏差或變異系數(shù)表

43、示。 四、檢測限：被分析物能夠檢測到的最低量, ,但 不一定準(zhǔn)確定量(3/N),(3/N),目測(TLC)(TLC)。 五、定量限：被分析物能夠測定的最低量，是樣 品中含量低物質(zhì)定量參數(shù)尤其對雜 質(zhì)或降解產(chǎn)物測定（10/N10/N） 六、線性：在一定范圍內(nèi)檢測結(jié)果與被分析物的 濃度（量）成比例關(guān)系，一般用5 5個 濃度測定。若有線性關(guān)系可用統(tǒng)計方 法估算試驗結(jié)果，試驗資料提供相關(guān) 系數(shù)、Y Y軸上的截距、回歸線的斜率、 剩余方差，另應(yīng)包括數(shù)據(jù)、圖表等。 七、范圍： 樣品中含有被分析物的量在范圍內(nèi)或范圍 末端均能得到良好的線性、精密度、準(zhǔn)確 性。如：含量測定濃度范圍80%-120%80%-120

44、%含量 均勻度，濃度范圍70-130%70-130%溶出度的合理范 圍，通常應(yīng)為標(biāo)示量0-110%0-110%，雜質(zhì)檢查應(yīng) 為雜質(zhì)含量的報告水平至標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的120%120%。 八、耐用性：方法的參數(shù)在微小變異后分析方法的可靠 性。如：HPLCHPLC流動相中PHPH，流動相組份變 化，不同批號或不同廠家產(chǎn)品出品柱子溫 度、流速等變化。耐用性目的建立一系列 的系統(tǒng)適用性參數(shù)，以保證任何時候使用 確立的方法都是可靠有效的。分析方法的類型鑒別雜質(zhì)檢查含量分析：溶方度（僅指測定）含量/效價項目定量限度檢測準(zhǔn)確度-+- + 精密度 重復(fù)性-+- + 中間精密度-+- + 專屬性+ + 檢測限度-+ -

45、定量限度-+- - 線 性-+- + 范 圍-+- + 備注： - - 表示通常不需確證的項目 + + 表示通常需確證的項目 假如已論證重現(xiàn)性，可不需再論證中 間精密度 缺乏專屬性的分析方法，應(yīng)有其它分 析方法來補充 有些情況下需要 參考資料：藥品注冊的國際技術(shù)要求（ICHICH）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)質(zhì)量研究后，藥學(xué)系統(tǒng)評價基礎(chǔ)上的高度概括，是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶。新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：1 1、臨床研究用2 2、生產(chǎn)用3 3、轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則：1 1、確保質(zhì)量可控性：檢測項目的設(shè)定應(yīng)有針對 性，全面性（考慮生產(chǎn)/ /流通）使用

46、各環(huán)節(jié) 的影響因素，如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單 一光學(xué)活性異構(gòu)體鑒別（手性柱）2 2、檢測方法的確定：應(yīng)基于準(zhǔn)確、靈敏、簡 便、快速原則，應(yīng)有方法學(xué)驗證。3 3、限度的確定，在保證安全、有效的前提下， 結(jié)合實際，寬嚴(yán)適度，保證藥品在生產(chǎn)、流 通、使用中所必須達到的基本要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問題質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問題1 1、按中國藥典的格式及使用術(shù)語進行規(guī)范化書寫；2 2、應(yīng)提供對照品的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如對照品自制， 應(yīng)由初審藥檢部門復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3 3、對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑，均應(yīng)考慮將該原料藥標(biāo)準(zhǔn)提高（增設(shè)雜 質(zhì)檢測項目，如：有機溶劑，提高雜質(zhì)限度）并提

47、供精制方法，供注射用原料藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)附在制劑標(biāo)準(zhǔn) 之后。4 4、標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個動態(tài)的過程， 在不斷的試驗與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上，不斷地進行 完善、提高。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 1 1、起草說明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋； 2 2、密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果； 3 3、結(jié)合生產(chǎn)樣品的實測情況； 4 4、穩(wěn)定性考察結(jié)果。 制訂項目和限度注意參照中國藥典格式，語言精練、到位。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三期的側(cè)重點： 一期 保證安全 二期 保證安全、有效 三期 安全有效（穩(wěn)定、可控）原料藥（各項三批樣品測定結(jié)果） 1 1性狀外觀 色、臭、味 溶解度 物理常數(shù)、熔點、比旋度、 吸收系數(shù)、其它 2 2鑒別 化學(xué)法

48、（原理、反應(yīng)式） 色譜法（圖譜） 光譜法（圖譜）申報資料10質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料（編寫） 原料藥（各項三批樣品測結(jié)果） 3 3檢查 無機雜質(zhì)檢查（中國藥典附錄規(guī)定） 有機雜質(zhì)檢查（有關(guān)物質(zhì)檢查） 包括方法學(xué)研究 殘留溶劑檢查 按ICHICH規(guī)定（InternationalInternational Conference on Harmonisation of Techni Conference on Harmonisation of Techni -cal Requirements for Registration of -cal Requirements for Registra

49、tion of Pharmaceutical for Human Use Pharmaceutical for Human Use） 異構(gòu)體 無效晶型 粒度 溶液的顏色、澄清度 干燥濕度或水分 安全試驗（異常毒性、熱源、降壓物質(zhì)、 無菌等） 其它原料藥（各項三批樣品測結(jié)果） 4 4含量測定（或效價測定） 方法的篩選、溶量法、 光譜法、色譜法 方法學(xué)研究 試驗負責(zé)者、參加者 試驗日期 原始資料保存處、聯(lián)系人、電話、網(wǎng)址 試驗單位蓋章制劑（據(jù)各項三批樣品測定結(jié)果） 1 1原料藥來源 2 2含量（或效價）限度 3 3性狀 4 4鑒別 5 5檢查pHpH值 顏色 含量均勻度 溶出度檢查（包括方法學(xué)研究

50、） 有關(guān)物質(zhì)（包括方法學(xué)研究） 不溶性微粒 安全性試驗（熱源、刺激性試驗、 過敏性試驗等） 其它應(yīng)符合_劑項下有關(guān)的各項規(guī)定制劑（據(jù)各項三批樣品測定結(jié)果） 6 6含量測定（或效價測定） 方法的篩選、方法學(xué)的 研究 測定結(jié)果及其圖譜 試驗負責(zé)者、參加者 試驗日期 原始資料保存處、聯(lián)系人、電話、網(wǎng)址 試驗單位蓋章穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度、濕度、光照等的 影響條件下，隨時間變化的規(guī)律，為藥 品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供 依據(jù)，同時確定藥品的有效期。 方法：影響因素試驗； 加速試驗 長期穩(wěn)定性試驗影響因素試驗影響因素試驗加速試驗加速試驗長期試驗長期試驗樣 品樣 品及 包及

51、包裝 狀裝 狀態(tài)態(tài)原料藥原料藥1 1批批露置露置原料藥原料藥/ /制劑制劑3 3批批市售包裝市售包裝原料藥原料藥/ /制劑制劑3 3批批市售包裝市售包裝考考察察條條 件件激烈條件激烈條件1010天天高溫高溫60406040，高濕（高濕（2525）90905%RH5%RH 75 755%RH5%RH，強光強光45004500500LX 500LX 超常條件超常條件6 6個月個月40402/752/755%RH5%RH30302/602/605%RH5%RH25252/602/6010%RH10%RH正常條件正常條件1212個月以上個月以上25252/602/6010%RH10%RH6622試驗試

52、驗?zāi)康哪康闹笇?dǎo)包裝指導(dǎo)包裝/ /貯存條件選擇，貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長期試驗條件指導(dǎo)加速及長期試驗條件選擇選擇 指導(dǎo)長期試驗條件選擇，指導(dǎo)長期試驗條件選擇，預(yù)測藥物穩(wěn)定性預(yù)測藥物穩(wěn)定性制訂有效期制訂有效期 穩(wěn)定性研究中注意問題穩(wěn)定性研究中注意問題1 1、制劑影響因素試驗歸入資料8 8中，因存在輔料/ /工藝 的影響，試驗?zāi)康氖窃u價處方與工藝、劑型選擇的 合理性，指導(dǎo)包裝/ /貯存條件的選擇，指導(dǎo)加速及長 期試驗條件的選擇（考察對包裝條件露置與否，靈 活處理）。2 2、當(dāng)劑型在接近或超過4040時，本身即被破壞，如栓 劑。某些乳劑、混懸劑，可直接

53、選30 30 2/602/605%5% RH RH進行加速試驗，對于半透性包裝的制劑，可選用 20202%RH2%RH。3 3、注意影響因素之間的交叉影響，如光照時熱、濕的 影響，加熱時濕的影響。4 4、申報臨床研究時，加速及長期試驗應(yīng)有6 6個月的試驗結(jié) 果，申報生產(chǎn)時，長期試驗應(yīng)有1212個月的試驗結(jié)果。 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 1 1、物理穩(wěn)定性：片劑硬度，崩解度改變，包衣脫 落，混懸劑粒度的改變，乳劑分 層。 2 2、微生物穩(wěn)定性：由細菌、霉菌等微生物使藥品 變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變，霉變， 腐敗變質(zhì)（滅菌工藝不當(dāng)，防 腐/ /抑菌劑不合適） 3 3、

54、化學(xué)穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應(yīng)） 穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)以該品的質(zhì)量研究中考察 的項目為基礎(chǔ)，針對各品種性質(zhì)特點而設(shè)立，既全面又 有針對性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應(yīng)考察，藥物及輔料溶解性較差，應(yīng)考 察低溫時性狀的變化及如何解決的方法。低溫保存液體 制劑，模擬實際使用反復(fù)凍融試驗。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應(yīng)與質(zhì)量研究中（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中）確定的方法一致，如：質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為 HPLCHPLC自身對照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù)，若結(jié)果相關(guān)（相當(dāng)）， 則可采用簡便的面積

55、歸一化法。 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論 1 1、數(shù)據(jù)列表：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)有具體數(shù)據(jù)，并說明 降解產(chǎn)物斑點數(shù)目變化情況； 2 2、附一切有關(guān)圖譜：如含測、有關(guān)物質(zhì)測定。 圖譜上應(yīng)有峰面積積分?jǐn)?shù) 據(jù)。 3 3、經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析，得出合理的結(jié)論，指導(dǎo) 合理的包裝，貯藏條件，確定有效期。 注意積極分析試驗結(jié)果，如：有關(guān)物質(zhì)與含量不吻合，是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化，是否與雜質(zhì)特性有關(guān)？如：雙氯芬酸二乙胺6060時，含量下降10%10%，有關(guān)物質(zhì)不變，經(jīng)分析所采用的TLCTLC法不合理，操作中二乙胺不斷揮發(fā)，建議采用HPLCHPL

56、C法。如：原料藥不穩(wěn)定，有無晶型問題或鹽基選擇不當(dāng)？制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝，或劑型本身的合理性，如易水解藥物工藝中有否避水，干燥溫度是否合適，遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣，不宜選擇液體制劑等等。 穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論申報資料14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料（編寫） 影響因素試驗 樣品來源：（包括批號） 樣品要求：一批 裸露 考察項目：（參照技術(shù)指導(dǎo)原則要求） 考察方法：光照（45004500500Lx500Lx）1010天 高溫（4040、6060）1010天 低溫（液體制劑、軟膏、栓、 貼片等應(yīng)考察） 高濕度（75%RH75%RH、90%RH90%RH）1010天 以上試驗結(jié)果應(yīng)于1 1、3 3、5 5