HMG輔酶A還原酶抑制劑

1、lHMG-CoA 還原酶（HMGR） 是肝臟中膽固醇合成的限速酶，他汀類藥物（Statins）可選擇性地分布于肝臟，競爭性地抑制膽固醇生物合成的限速酶HMGR。它通過降低膽固醇的濃度觸發(fā)肝臟LDL受體表達(dá)的增加，導(dǎo)致加快血漿中LDL，中密度脂蛋白（IDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）的消除，同時(shí)可能阻斷肝臟中apoB-100,并減少富含甘油三酯的脂蛋白的分泌。另外它還可通過非脂類機(jī)制調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，炎癥效應(yīng)，斑塊穩(wěn)定性及血栓形成來發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)。臨床應(yīng)用顯示其副作用為輕微的肝臟和肌肉毒性，偶見轉(zhuǎn)氨酶升高，具有良好的耐受性和安全性。HMGR抑制劑用于一級(jí)或二級(jí)預(yù)防治療可顯著地減少由于動(dòng)脈

2、粥樣硬化導(dǎo)致的臨床病癥和死亡，是目前顯示可確切降低冠狀動(dòng)脈疾病病人總死亡率的現(xiàn)有的唯一降脂藥物。l1976年，Endo和Kuroda 從桔青霉菌（Penicilla citrinum）的代謝產(chǎn)物中分離得到了具有 lHMGR抑制活性的化合物美伐他?。∕evastatin）(1)，從而拉開了他汀類藥物發(fā)展的序幕。OOHOHOOCH3CH3(1)OHCOONaHOHOOCH3CH3HO(4)美伐他汀美伐他汀洛伐他汀洛伐他汀昔伐他汀昔伐他汀普伐他汀鈉普伐他汀鈉第一代他汀類藥物（第一代他汀類藥物（型）型） OOHOHOOCH3H3CRR=HR=CH3(2)(3)l Merck公司于1987年開發(fā)上市了第

3、一個(gè)他汀類藥物洛伐他?。↙ovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代謝產(chǎn)物。Merck公司于次年又上市第二個(gè)他汀類藥物昔伐他?。⊿imvastatin）(3),昔伐他汀是一個(gè)半合成他汀類藥物。二者都是具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的憎水性前藥它們在肝臟內(nèi)經(jīng)酶的水解作用生成-羥基酸的活性形式發(fā)揮藥效。普伐他汀(Pravastatin sodium)(4)由Sankyo和Bristol-Myers Squibb公司于1989年聯(lián)合開發(fā)上市，它是一個(gè)真菌代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)中具有-羥基酸的活性形式。它們對(duì)人類Hep-G2細(xì)胞的HMGR的IC50值分別為13nM，3nM和40nM。以上三個(gè)藥物的結(jié)構(gòu)中都含有脫氫萘環(huán)，這

4、是藥物與酶結(jié)合所必需的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)。 l 第二代他汀類藥物(型)是在第一代他汀類藥物基礎(chǔ)之上進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化的全合成藥物，用雜環(huán)或稠雜環(huán)取代了脫氫萘環(huán)。 氟伐他汀（Fluvastatin sodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一個(gè)全合成的他汀類藥物，其對(duì)人類Hep-G2細(xì)胞的HMGR的IC50值為8nM。病人用藥六周后，血漿中LDL水平下降25%，并顯示良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。l Cerivastatin calcium (6)由Bayer和Smithkline Beecham公司于1997年聯(lián)合開發(fā)上市，其體內(nèi)活性比洛伐他汀強(qiáng)100-150倍，病人用藥7天后血漿中LDL水

5、平顯著下降。其T1/2為3小時(shí)，在體內(nèi)無積累，對(duì)年齡和性別無顯著影響。臨床研究顯示其具有良好的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。由于上市后出現(xiàn)因橫紋肌溶解癥而導(dǎo)致的死亡病例，Bayer公司于2001年將該藥從市場上撤銷。lAtrovastatin calcium(7)由 Lipha 公司研制，。其對(duì)人類Hep-G2細(xì)胞的HMGR的IC50值為10nM，未見明顯的光毒性和致突變性，具有良好的耐受性。lRosuvastatin calcium（ZD-4522）(9) 由 Shionogi和 Zeneca公司聯(lián)合研制，其對(duì)大鼠肝臟HMGR的抑制活性比氟伐他汀強(qiáng)三倍， 可顯著降低LDL-膽固醇和甘油三酯水平，期

6、臨床研究表明其活性至少和Atrovastatin calcium相當(dāng)，并具有良好的耐受性。lPitavastatin calcium（NK-104）(8) 由 Nissan chemical 和 Kowa公司聯(lián)合研制。病人用藥四周后。甘油三酯和LDL水平分別下降了28%和37%，除偶見轉(zhuǎn)氨酶升高外未見其他明顯的副作用，是一個(gè)高選擇性的強(qiáng)效降脂藥物。NCOONaOHHOF(5)COONaHOOHNOH3CF(6)COO-HOOHNNNH3CO2SFCa2+(8)2氟伐他汀鈉氟伐他汀鈉Cerivastatin calciumAtrovastatin calcium第二代他汀類藥物第二代他汀類藥物(

7、型型)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 Rosuvastatin calcium Bervastatin NK-104喹啉類HMGR抑制劑的設(shè)計(jì)COO-HOOHNFOHNCa2+(7)2COOC2H5HOOHOF(9)COO-HOOHNFCa2+(10)2 圖圖1 h hHMGR單體的帶狀圖單體的帶狀圖 圖圖2 hHMGR四聚體的帶狀圖四聚體的帶狀圖 圖圖3 與天然底物結(jié)合的與天然底物結(jié)合的hHMGR的帶狀圖的帶狀圖 圖圖4 與與Rosuvastatin結(jié)合的結(jié)合的hHMGR的帶狀圖的帶狀圖 l他汀類藥物面世以來，其市場銷售保持強(qiáng)勁增長勢頭。以阿托伐他汀鈣為例，1998年其全球銷售額為18億美元，1999年超

8、過40億美元，2001年為64億美元，2002年達(dá)79億美元，2003和2004年分別以103億和120億美元高居全球暢銷藥的第一名。 編號(hào)通用名商品名開發(fā)商首次上市日劑量(mg/d)7-1洛伐他汀MevacorMerck&Co.Inc1987年上市20-807-3辛伐他汀ZocorMerck&Co.Inc1988年上市20-807-4普伐他汀鈉PravacholSankyo/Bristol-Myers Squibb Co.1989年上市20-407-5氟伐他汀鈉LescolNovartis AG1994年上市20-807-6阿托伐他汀鈣LipitorWarner-Lambert1997年上市

9、10-807-7瑞舒伐他汀鈣CrestorShionogi/AstraZeneca2003年上市10-807-8匹伐他汀鈣LivaloKowa/Nissan Chemical industries Ltd/Novarties/Sankyo2003年上市1-2lHMG CoA還原酶抑制劑類藥物都帶有含兩個(gè)手性碳原子的側(cè)鏈：3,5-二羥基戊酸鹽(或內(nèi)酯)，通過另外一個(gè)碳碳單鍵或雙鍵與母環(huán)(全合成藥物母環(huán)均為芳雜環(huán))連接。除了是一對(duì)對(duì)映體外，其它藥物的側(cè)鏈若通過碳碳雙鍵與母環(huán)連接，其手性碳原子立體構(gòu)型是(3R,5S)，若側(cè)鏈通過碳碳單鍵與母環(huán)連接，其手性碳原子立體構(gòu)型是(3R,5R) l氟伐他汀鈉l

10、側(cè)鏈的合成至少應(yīng)解決兩個(gè)問題：1)引入能與芳雜環(huán)縮合的官能團(tuán)；2)手性碳原子的立體構(gòu)型。構(gòu)型問題可在與母環(huán)連接之前解決，也可在連接之后解決。 l3-位和5-位碳原子的立體構(gòu)型主要是通過兩種途徑引入：1)用硼烷化合物對(duì)羰基進(jìn)行立體選擇性還原；2)利用底物結(jié)構(gòu)中的不對(duì)稱因素，誘導(dǎo)產(chǎn)生新的手性。 lKapa等2用間三苯酚(7-9)經(jīng)Raney-Ni催化氫化還原，純化得順式產(chǎn)物7-10(收率35%)，氯化叔丁基二苯基硅(SPB-Cl)硅烷化(收率40)、氧化得酮7-12(收率93)，Baeyer-Villiger氧化得到7-13(收率77)，內(nèi)酯環(huán)在甲醇中經(jīng)催化量的三氟乙酸催化打開并成甲酯(7-14定

11、量收率)，經(jīng)氧化后得7-15(95%)的一對(duì)對(duì)映體3。Honda4等對(duì)上述方法進(jìn)行了改進(jìn)，可得到7-15的單一異構(gòu)體，在-78oC下，7-12在手性胺(S,S)-(,)-二甲基二芐基氨基鋰、氯化三甲基硅(TMSCl)作用下，對(duì)映體選擇性脫氫得到7-16(收率62)，再用臭氧和三苯膦氧化、NaBH4還原、甲酯化和Swern氧化得到單一異構(gòu)體7-15(四步連續(xù)收率41.3%)，以7-12計(jì)，收率為25.6。 SPBOOHOBPSSPB-ClOHOHOHOHOHOHSPBOOOBPSOOSPBOSPBOCF3CO2HRaney Ni ,ClCO3HCH3OHNa2S2O3H 2TMSClHOH2CO

12、BPSOBPSCOOCH3OBPSOBPSOHCCOOCH3SPBOOTMSOBPSO3 , PPh3NaBH4 , MeOH1)2)手 性 胺78oC1)2)7-950oC , 345kPa ,24h3) MeICrO3 . PyCrO3 . Py-4) (COCl)2,DMSO,NEt37-107-117-127-137-147-157-16lKaiyama 等5以7-苯基-3,5-二氧-(6E)-庚烯酸甲酯(7-17)為原料，在THF/甲醇中用Et2BOMe/NaBH4還原羰基得到一對(duì)對(duì)映體(3R*,5S*,6E)-7-18(收率56%)，再以丙酮縮二甲醇保護(hù)羥基(收率92)后氧化烯鍵得

13、到(3R*,5S*,6E)-7-20 (收率83)。 OCH3OOOEt2BOMeNaBH4O3OCH3OOHOH(Me)2C(OMe)2TsOHOCH3OOOCH3CH3OOCH3OOOCH3CH3H7-197-207-177-18lWareing 6以三乙酰氧基-D-葡萄烯糖(7-21)為原料，與鈉和乙酸汞作用得到反式加成產(chǎn)物7-22，再經(jīng)還原、仲醇用三苯甲基保護(hù)、脫水得到7-26，LiAlH4開環(huán)后用SPB-Cl保護(hù)羥基、脫羥基保護(hù)、氧化制得7-30。7-30與芳雜環(huán)縮合后再經(jīng)脫甲基、氧化、脫保護(hù)基后可制得單一異構(gòu)體的內(nèi)酯化合物 Na , MeOHHg(OAc)2OOHOHOMeHOCH

14、2HgOAcNaClNaBH4OOHOMeHOCH2OHPh3CClOOHOMePh3COCH2OHNaH , THFNN SOOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OOMePh3COCH2OLiAlH4MeOBuOOMeOHPh3COCH2SPB-ClOOMeOSiPh2Bu-tPh3COCH2CF3COOHOOMeOSiPh2Bu-tHOCH2OOMeOSiPh2Bu-tOHCOOAcAcOCH2OAc1)2)1)2)CrO3 . Py7-217-227-237-247-257-267-277-287-297-30l Chen等7以L-(-)-蘋果酸(7-31)為原料，經(jīng)甲酯化后用三氫化硼

15、-甲硫醚溶液和催化量的硼氫化鈉還原一個(gè)酯基得7-33(兩步收率82.7)，三苯甲基保護(hù)羥基得7-34(收率85)，水解、與Grignard試劑7-36反應(yīng)得7-37(收率40)，或7-34經(jīng)Claisen酯縮合得7-37，再經(jīng)還原(Et3B/NaBH4/H2O2或Et2BOMe/ NaBH4) (收率80，順式異構(gòu)體含量98)、SPB-Cl保護(hù)羥基(收率87.8)、三氟乙酸脫三苯甲基(收率83.6)、吡啶三氧化鉻氧化得單一異構(gòu)體7-15(收率90，含量98%)。 BH3 . SMe2CH3COClCH2COOHCOOHOHHPh3CClNaOH1)Et3B2)NaBH43)H2O2SPB-Cl

16、CF3CO2HCH2OHHCOOCH3COOCH3CH2OHHCOOCH3CH2OHCH2OHHCOOCH3CH2OCPh3CH2OHHCH2OCPh3COOHCH3CO2CH3CH2OHHCH2OCPh3COCH2CO2CH3Mg(CO2CH2CO2CH3)2CH2OHHCH2OCPh3HOHCH2CO2CH3CH2OBPSHCH2OCPh3HOBPSCH2CO2CH3CH2OBPSHCH2OHHOBPSCH2CO2CH3CH2OBPSHHOBPSCH2CO2CH3CHONaBH4 (Cat.)CH3OHCrO3 . Py7-317-327-337-347-357-367-377-387-3

17、97-147-15Ph3COH2COHOCO2CH3Et3BBC2H5C2H5Ph3COH2COOCO2CH3NaBH4Ph3COH2COHCO2CH3OHPh3COH2COHCO2CH3OHOOHPh3COH2CBC2H5C2H5HHCH3O2CCH2HHPh3COH2C(C2H5)2B-OCO2CH3OHPh3COH2CCO2CH3(C2H5)2B-OOHH2O2H2O298%2%7-377-407-417-427-437-38lHiyama 等10以D-(-)酒石酸二異丙酯(7-44)為原料，經(jīng)氯化叔丁基二甲基硅(SMDBT-Cl)保護(hù)羥基(收率88)、在鈉氫和正丁基鋰作用下，低溫與乙酰

18、乙酸叔丁基酯縮合得7-46(收率74)，經(jīng)二異丁基氫化鋁(DIBALH)和二乙基甲氧基硼/硼氫化鈉二步還原得7-48(兩步收率45)，再保護(hù)羥基、氟化四丁基銨(TBAF)脫硅烷基和高碘酸鈉氧化得到7-51(三步收率83)，以7-44計(jì)，總收率15.8。 COOi-PrCOOi-PrOHOHSMDBT-ClCOOi-PrCOOi-PrSMDBTOSMDBTOCOOi-PrOSMDBTOSMDBTOOCOOt-BuDIBALHEt2BOMe(Me)2C(OMe)2TsOHTBAFHOOCH3CH3OCOOt-BuCOOi-PrOSMDBTOSMDBTOOHCOOt-BuCOOi-PrOHSMDBT

19、OSMDBTOOHCOOt-BuCOOi-PrOSMDBTOSMDBTOOCOOt-BuCH3CH3COOi-PrOOHOHOCOOt-BuCH3CH3NaIO4NaH , n-BuLiCH3COCH2COOBu-tNaBH47-447-457-467-477-487-497-507-51l試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)直接用NaBH4/Et2BOMe的MeOH-THF體系還原7-46的兩個(gè)羰基，立體選擇性差，但若先用DIBALH還原一個(gè)羰基，再用Et2BOMe/NaBH4還原另一個(gè)羰基，立體選擇性較好。其中DIBALH對(duì)7-46中兩個(gè)羰基的區(qū)域和立體選擇性與反應(yīng)過程中形成的過渡態(tài) (圖7-2) 10有關(guān)。lDIB

20、ALH與7-46螯合，形成六元環(huán)過渡態(tài)，因兩個(gè)叔丁基二甲硅基空間位阻較大，處于a鍵可減少空間排斥力；在1位羰基和6位羰基之間存在偶極排斥力，形成過渡態(tài)7-53有利于消除空間排斥力和偶極排斥力。DIBALH提供的氫負(fù)離子主要從1位羰基的反面進(jìn)攻6位羰基，得到單一異構(gòu)體7-47。 C O2Bu-tOi-PrOOA lOSiC H3CH3C H3CH3CH3OSiCH3CH3CH3CH3CH3Oi-Bui-BuH C O Oi-PrOSiOSiOOC O Ot-BuAl(Bu-i)21234567-527-53l Hiyama 等11以(-)-樟腦(7-54)為起始原料，與1-萘鎂化溴(7-55)縮

21、合得7-56，氯化消除HCl得到7-57，再經(jīng)硼氫化-氧化、吡啶鹽酸鹽三氧化鉻氧化和LiAlH4還原得到7-58(以7-55計(jì)收率8.2)。7-58經(jīng)酯交換得7-59(收率98)，在鈉氫和正丁基鋰作用下，與N-甲氧基-N-甲基苯乙烯甲酰胺(7-60)縮合得7-61(收率26)，再經(jīng)選擇性還原得7-62(收率57)、堿水解后與重氮甲烷成酯得7-63(收率87)10、保護(hù)羥基得7-64 (收率92%)10、氧化雙鍵得到7-20(收率90) 10的單一異構(gòu)體。此外7-59也可與7-6511縮合，經(jīng)還原、水解及成鹽得到匹伐他汀鈣。 CH3CH3CH3OMgBrCH3CH3CH3OHSO2ClNaHCO

22、3CH3CH3CH3BH3H2O2CH3CH3CH3OHHDMAPCH3O OOMeCH3CH3CH3OHOCH3OONMeOMeNaH ,BuLiCH3CH3CH3OHOOOCH3CH3CH3OHOHOOHOOH OHOMeMe2C(OMe)2OOOOMeCH3CH3OOOOMeCH3CH3OHCONMeOMeNF+1) Et2BOMe2) NaBH41) NaOH2)CH2N21) O32) Me2S1)2)1)2)3)(Py HCl)CrO34)LiAlH47-547-557-567-577-587-597-607-617-627-637-647-657-20lTakahashi等12以

23、(R)-2-(叔丁基二甲基硅乙炔基)環(huán)氧乙烷(7-66)為原料，在KCN/乙醇/磷酸緩沖溶液(pH 7)中選擇性開環(huán)得7-67(收率58%)，經(jīng)Blaze 反應(yīng)得7-68(收率60%)，再經(jīng)選擇性還原得7-69(收率82%)、脫硅烷基(收率81)和羥基保護(hù)(收率95%)得7-71，總收率為22 KCNOHCNZnEt2BOMeNaBH4TsOH ,(Me)2C(OMe)2HOHOHCOOBu-tOOCH3CH3COOBu-tHOHOHCOOBu-tBrCH2COOBu-tOHOCOOBu-tO(n-Bu)4NF (cat.), THF(H2O)TBDMSTBDMSTBDMS7-667-677-

24、687-697-707-71TBDMSlQian 13等以手性Kaneka醇7-72為原料，在二異丙基乙基胺、-30oC下用三氟乙酸酐酯化后與1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(RSH，7-74)縮合，再用(NH4)6MO7O24. 4H2O/H2O2氧化得到7-76 R=NNN NPhOOCH3CH3COOBu-tOHOOCH3CH3COOBu-tTfORSHOOCH3CH3COOBu-tRSOOCH3CH3COOBu-tSROOTf2OH2O2(NH4)6MO7O24.4H2O7-727-737-757-767-74lKonoike14等以酸酐7-77為原料，與(S)-(-)扁桃酸芐酯鋰(7-

25、78)在低溫下反應(yīng)得到7-79(收率99，78a:78b=9:1)，用Pd(OH)2/C催化氫解脫芐基，重結(jié)晶得到(3S,2S)-7-80(收率61，de99.9%)，水解成酯得(S)-7-81，再經(jīng)縮合、內(nèi)酯化和水解成酯得到7-84，以7-81計(jì)，收率55 OOOOSMBDTLiOCO2CH2PhPhOCO2CH2PhPhOHO2CR1R2H2 , Pd(OH)2/COPhHO2CCO2HOTBDMSONaOMe , MeOHHO2COSMDBTCO2MeLiCH2PO(OMe)2NaOMe , MeOHCO2MeOPOMeOMeOOSMDBTOOPOMeOOMeOSMDBTOPOMeOMe

26、OCO2HOSMDBTMsCl , NEt37-79 a: R1=OTBDMS , R2=H7-79 b: R2=OTBDMS , R1=H7-777-787-807-817-827-837-84lButler 15等以1,6-庚二烯-4-醇(7-85)為原料，與正丁基鋰、二氧化碳和碘作用，得一對(duì)對(duì)映體7-86，無需純化直接在堿性條件下得到7-87(收率70%)，經(jīng)KCN開環(huán)和羥基保護(hù)得7-89(收率33)，氧化烯鍵得醛7-90(收率82.6)，再將醛基氧化成羧基，繼而酯化、腈基還原得一對(duì)對(duì)映體7-93。Radl 16等發(fā)現(xiàn)上述合成路線中，7-86制備7-87收率只有50-60，達(dá)不到Butl

27、er的70，且7-87純度只有80，7-88制備7-89收率只有30，于是對(duì)這條路線做了改進(jìn)，在p-TsOH/無水丙酮條件下，由7-86制得縮酮7-94(收率90)，與KCN反應(yīng)125 h得到7-89(收率75-80)，再經(jīng)間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)和高碘酸氧化得一對(duì)對(duì)映體7-90。OOCOOBu-tNCOONCCOOHOONCCHOOONCOHOHNCOHOOOIOOHOOIK2CO3KCNMeMeMeOOMeCrO3-H2SO4t-BuOHp-TsOHKCNOONCOmCPBAH5IO6OOCOOBu-tNH2acetoneOOCOOBu-tOHp-Cl-PhSO2ClNEt3OOC

28、OOBu-tSO3ClOONCOMeT BDMSOONCCOOBu-tNaCNDMSONNNNO1)BuLi/THF2)CO23)I21) NaOH2)3)Mg(O2CCH2CO2Bu-t)24)Bu4NF, AcOH1)NaBH4,B(Et)2OMe2)Me2C(OMe)21) O32) PPh37-857-867-877-887-897-907-917-927-937-947-957-967-977-987-73全合成他汀藥物的母環(huán)有吲哚環(huán)(如氟伐他汀)、吡咯環(huán)(如阿托伐他汀)、嘧啶環(huán)(如瑞舒伐他汀)和喹啉環(huán)(如匹伐他汀)，一般母環(huán)和側(cè)鏈通過Wittig或類似反應(yīng)連接，因此母環(huán)應(yīng)制成醛或膦

29、化物。 lBischler合成法 以4-氟苯基乙酰氯(7-99)和N-異丙基苯胺縮合得到1-(4-氟苯基)-2-異丙基苯胺基乙酮(7-100)，在氯化鋅作用下環(huán)合得到3-(4-氟苯基)-1-異丙基吲哚(7-101)，以7-99計(jì)，兩步收率68.2FClONHFNONFZnCl2DMF7-997-1007-101l7-101與N,N-二甲基甲酰胺(DMF)通過Vilsmeier反應(yīng)得到3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲醛(7-102)，7-102可直接與側(cè)鏈連接，也可用NaBH4還原成醇，經(jīng)草酰氯氯化后與三甲氧基磷反應(yīng)得到7-104，再與側(cè)鏈連接 NFPOCl3 , DMFNFH

30、ONaBH4NFCH2OHNFPOOMeOMe7-1017-1037-1047-1021) (COCl)22) P(OMe)37-101與N,N-二甲基氨基丙烯醛(7-106)在三氯氧磷作用下發(fā)生Vilsmeier-Haack反應(yīng)得到(E)-3-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基-丙烯醛(7-105)，收率58.418。放大試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)N,N-二甲基氨基丙烯醛在Vilsmeier-Haack反應(yīng)條件下不太穩(wěn)定，為了得到純品，需要經(jīng)過柱層析，因此等用N-甲基-N-苯基氨基丙烯醛(7-107)替換了7-106，重結(jié)晶收率75 CHONCH3CH3POCl3,NaOHNFHONFCHO

31、NCH3Ph1)2)7-1057-1017-1067-107a：b：a或b以2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(7-108)為原料，在三乙胺作用下與2-(1,3-二氧戊烷-2-基)乙胺縮合得到7-109，再與異丁酰氯縮合，水解得到游離羧酸化合物7-111，與炔烴化合物7-112環(huán)合得到吡咯衍生物7-113，鹽酸水解縮醛得到7-114。OONH2FBrOOCH3NEt3OOFNHOOCH3ClCH3CH3ONEt3OOFNOOCH3CH3CH3OOOFNCH3CH3ONHH ClNaOHOOFNOOHCH3CH3OOFNCH3CH3ONHHNHO90oC7-1087-1097-1107-1127

32、-1117-1137-114目前生產(chǎn)上應(yīng)用較多的方法是制備2-2-(4-氟苯基)-甲酰基-1-苯乙基-4-甲基-3-氧代-戊酰苯胺(7-117)與含氨基的側(cè)鏈閉環(huán)得到7-159。7-117合成是以4-甲基-3-氧代戊酰胺(7-115)為原料，與苯甲醛反應(yīng)得到7-116，再與對(duì)氟苯甲醛縮合得到7-117 NHOOCH3CH3CHONHOCH3CH3ONEt3FCHOFNHOCH3CH3OOOOCH3CH3COOBu-tNH2OOCH3CH3COOBu-tNFONHCH3CH37-1157-1167-1177-937-159苯乙酰氯(7-118)為原料，通過Friedel-Crafts反應(yīng)得到4-

33、氟苯基苯乙酮(收率90%)，溴代(定量收率)后與4-甲基-3-氧代戊酰胺在堿性條件下縮合得到7-117，收率80% ClOFAlCl3OFOFBrNHOOCH3CH3FNHOCH3CH3O OBr27-1177-1187-1197-1207-115以4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(7-121)為原料，與對(duì)氟苯甲醛經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)縮合得到不飽和酮酸酯7-122(收率86.7)，與S-甲基異硫脲的硫酸鹽在六甲基磷酰胺(HMPA)中環(huán)合，再用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)脫氫得到嘧啶硫醚化合物7-123(收率49.8)。用m-CPBA氧化得到關(guān)鍵中間體磺酰嘧啶7-1

34、24(收率95.7)，甲胺進(jìn)行親核取代、甲磺酰化得到N-甲磺酰胺基嘧啶衍生物7-125(收率57.6)，DIBALH還原酯后用四丙基銨過釕酸(TPAP)得到醛7-126（收率71.2）26。 FCHOpiperidineAcOHFOOONH2SCH3NHNNFOSOCH3m-CPBANNFOSOOOCH3MeNH2MeSO2ClNNFOONSOOCH3DIBALHTPAPOOONNFONSOOCH3H1) HMPA2） DDQ1)2)1)2)1/2 H2SO47-1217-1227-1237-1247-1257-126lChika以對(duì)氟苯甲醛(7-127)、脲(7-128)和4-甲基-3-氧代

35、-戊酸乙酯(7-121)為原料，在CuCl和硫酸作用下，加熱回流得到7-129(收率85，若用FeCl3代替CuCl，收率為61)。用硝酸氧化得到7-130(收率92)，經(jīng)K2CO3和對(duì)甲苯磺酸作用后，再與N-甲基甲磺酰胺和K2CO3反應(yīng)得到7-126，收率86 FCHONH2NH2OOOONHNHCO2C2H5OFNNCO2C2H5OHFNNCO2C2H5FNSCH3OOCuCl , H2SO4HNO3K2CO3 , p-TsClCH3NHSO2CH3 , KCO3+1)2) 7-1267-1277-1287-1297-1307-121l匹伐他汀鈣是喹啉衍生物，其母環(huán)的合成28,29是以鄰氨

36、基苯甲酸(7-131)為原料，用對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)進(jìn)行磺?；?，在1,2-二氯乙烷中與PCl5反應(yīng)制得酰氯后與氟苯/AlCl3發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，濃硫酸脫磺?；?-133，再與3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸乙酯(7-134)在對(duì)甲苯磺酸作用下脫水環(huán)合得到取代喹啉7-135。以7-131計(jì)，收率44.1% OHONH2TsClPCl5, AlCl3OHONHTsNH2OFFTsOHNFCO2EtOOONa2CO3 , H2O1)2)3)cn. H2SO4 7-1317-1327-1337-1347-135l7-135用LiAlH4，0oC下還原得到醇7-136，PBr3溴化后與

37、乙氧基二苯基膦在甲苯中回流得到7-138 NFCO2EtLiAlH4NFOHPBr3FBrFPOPhPh(EtO)PPh27-1357-1367-1377-138l7-135也可用碘/乙酰過氧化物進(jìn)行脫羧碘代反應(yīng)，得到7-139，收率74% NFINFCO2Et7-1357-1391) KOH , Dioxane-H2O2) I2 , (AcO)2l芳雜環(huán)與側(cè)鏈的縮合反應(yīng) l其他合成方法 lWittig反應(yīng)或Wittig-Hornor反應(yīng)是合成HMG-CoA還原酶抑制劑藥物采用較多的方法 l由各種相應(yīng)的鹵代甲基芳香環(huán)類化合物7-140制成的膦依立德試劑7-140和含醛基的側(cè)鏈7-140，在堿性

38、條件下縮合得7-140，再經(jīng)脫羥基保護(hù)基、水解和成鹽得到相應(yīng)的HMG-CoA還原酶抑制劑藥物，如7-5 COOR2OR1OR1OHCstrong baseArCOOR2OR1OR1R2 = Me , Et , t-BuX=PO(OEt)2 , PPh3 , PO(Ph)2R1 =SPB , TBDMS ,CH3CH3ArCH2BrArCH2X7-1407-1417-1427-143l在二-(三甲基硅基)氨基鈉(NaHDMS)作用下，膦依立德7-144與醛7-51低溫縮合得到反式-7-145(67.5%)，再經(jīng)脫保護(hù)、水解和成鹽得7-731 NNFNCH3SOOCH3CH3CH3POPhPhHO

39、OCH3CH3OCOOBu-tOOCH3CH3COOBu-tNNFCH3CH3NCH3SOOCH3NaHDMS+7-1447-517-1457-7lKaiyama 5,10報(bào)道，7-138與7-51在堿性、低溫條件下縮合得到E-7-146和Z-7-146。堿對(duì)E式與Z式比例有影響，若使用正丁基鋰，E：Z59：41，若使用正丁基鋰加2,2,6,6-四甲基哌啶，E：Z95：5。E-7-146在三氟乙酸中脫保護(hù)并形成內(nèi)酯，再經(jīng)水解和成鹽可得7-8。NFPOPhPhHOOCH3CH3OCOOBu-tOOCH3CH3COOBu-tNFOOCH3CH3COOBu-tNF7-517-87-138E-7-14

40、6BaseZ-7-146+lTakahashi 等32報(bào)道，在催化劑t-Bu3P.Pt(CH2=CHSiMe2)2O作用下，7-71與ClMe2SiH進(jìn)行氫化硅烷化得7-147和7-148 (7-147：7-148=96：4)，在(n-Bu)4NF，二-(烯丙基氯化鈀), 于THF中與碘代芳雜環(huán)7-139進(jìn)行交叉-偶聯(lián)反應(yīng)得7-149和7-150，7-149收率80，再經(jīng)脫保護(hù)、水解和成鹽得7-8 CHOOBu-tOOCH3CH3catalystOOBu-tOOCH3CH3R 2 OOBu-tOOCH3CH3CH2R 2OOBu-tOOCH3CH3ArAr-IOOBu-tOOCH3CH3CH2

41、ArClMe2SiHNFAr=R2 = SiMe2Cl+7-717-1477-1487-1397-1497-1507-8Miyachi33等報(bào)道，硼化物也可作為交叉-偶聯(lián)試劑，7-151在二-(二異戊基)-硼化氫(Sia2BH)和NaOEt/EtOH條件下進(jìn)行氫化硼烷化得7-152，在催化劑PdCl2作用下，與7-139進(jìn)行交叉-偶聯(lián)反應(yīng)得7-153，兩步收率99。也可用9-硼二環(huán)3.3.1壬烷(9-BBN)代替Sia2BH，兩步收率為93，7-153再經(jīng)脫保護(hù)、水解和成鹽得7-8。CHOOOCH3CH3OEtOOOCH3CH3BSia2OEtOOOCH3CH3ArOEtAr-INFAr=7-

42、87-1531)Sia2BH,THF2)NaOEt/EtOHPdCl27-1517-1527-139l此縮合按Julia-Kocienski Olefination反應(yīng)進(jìn)行，芳醛7-154與含磺酰基的側(cè)鏈7-76，在二-(三甲基硅基)氨基鋰(LiHMDS)作用，低溫條件下縮合得7-155，經(jīng)進(jìn)一步反應(yīng)可制備7-57-7 OOCH3CH3COOBu-tSOONNN NPhAr-CHOOOCH3CH3COOBu-tArLiHMDS7-76+7-1547-1557-5 7-7l芳醛7-156與7-84在回流條件下縮合，柱層析純化后得7-157(41%)，再經(jīng)選擇性還原、水解和成鹽制得7-7 Ar-C

43、HOOOTBDMSCOOMePOOMeMeOOOTBDMSCOOMeArOHOHCOOMeArAr=NNFCH3CH3NCH3SOOCH3+1)HF2)MeOBEt2/NaBH47-1567-847-1577-77-158l這類反應(yīng)用于制備7-6。此縮合按Paal-Knorr反應(yīng)進(jìn)行，含芳基的1,4-二羰基物7-117與含氨基的側(cè)鏈7-93加熱環(huán)合，再脫保護(hù)、水解和成鹽制備7-6 HeatOOCH3CH3COOBu-tNH2FONHCH3CH3OOOOCH3CH3COOBu-tNFONHCH3CH3+7-1177-937-1597-6lHMG-CoA還原酶抑制劑的合成，除上述方法外，還有在芳雜

44、環(huán)上延長側(cè)鏈，再通過立體選擇性還原得到l Roth 報(bào)道36，醛7-160和S(+)-2-乙酰氧基-1,1,2-三苯基乙醇(7-161) 在正丁基鋰作用下縮合，重結(jié)晶純化可得幾乎單一異構(gòu)體的7-162 (R,S：S,S97.4：2.17)、經(jīng)酯交換，與乙酸叔丁基酯縮合得7-164，再經(jīng)選擇性還原得7-165、水解、成鹽得7-6 Ar-CH2-CH2-CHOCH3OOOHPhPhPhOOOHPhPhPhOHArOHArCOOMeNaOMeCH3COOBu-tLDAOOHArCO2Bu-tOHOHArCO2Bu-tn-BuLi+1) B(Et)3 , NaBH42) H2O27-1607-1617

45、-1627-1637-1647-1657-6lOrin等以取代丙烯醛7-166為原料，經(jīng)相似方法合成了7-5 Ar-CH=CH-CHOCH3OOOHPhPhPhOOOHPhPhPhOHArOHArCOOMeNaOMeCH3COOBu-tn-BuLiOOHArCO2Bu-tOHOHArCO2Bu-tLHMDSHMDSHC l+1) B(Et)3 , NaBH42) H2O21)2)7-1617-1667-1677-1687-1697-1707-5lMikio36,37等報(bào)道芳醛7-156和(Z)-2-乙氧基乙烯鋰(7-171)縮合得7-172，再經(jīng)對(duì)甲磺酸脫水得7-173；或7-156與7-17

46、2經(jīng)Emmons-Hornor偶合、DIBALH還原得7-173。Fujikawa 36等報(bào)道，7-156與7-178經(jīng)Wittig反應(yīng)縮合得,-不飽和酯7-179，再經(jīng)還原、氧化得7-173。7-173與乙酰乙酸甲酯縮合得到7-174，再經(jīng)不對(duì)稱還原得7-175的一對(duì)對(duì)映體37。Kathawala 37報(bào)道了另一條合成路線，芳雜環(huán)7-181與7-182通過Vilsmeier-Hacck反應(yīng)得到7-173，再經(jīng)縮合、立體選擇性還原得到7-175。文獻(xiàn)報(bào)道采用此法制備化合物7-57,39，7-836,37,40。-羥基酮7-174還原得3R,5S-二羥基化合物7-175，文獻(xiàn)38,39報(bào)道了較多

47、不對(duì)稱還原方法，以(C2H5)2BOMe/NaBH4/ THF/CH3OH(4:1)最為理想 POCl3NaH , BuLiAr HR3R4NCH=CHCHOCH3COCH2COOCH3CHOHCH2COCH2COOCH3ArCHOHCH2CHOHCH2COOCH3ArAr-CHOp-TsOH / H2 OOHArOEt(EtO)2POCH2CNArCNDIBALHPh3P=CH-COOCH3Ar-CH=CHCO2CH3Ar-CH=CHCH2OHMeOBEt2NaBH4ArCHOLiOC2H5+7-1567-1717-1727-1737-1747-1757-1767-1777-1787-179

48、7-1807-1817-182l Sletzinger 41等報(bào)道，以抗壞血酸7-183為原料通過三步反應(yīng)得到7-184，再經(jīng)氯化叔丁基二甲基硅(TBDMS-Cl)保護(hù)羥基、用NaI碘取代得7-187。芳香丙烯醛化合物7-185與NaCN反應(yīng)后用四氫吡喃基(THP) 保護(hù)羥基得7-186，7-186在-78oC，n-BuLi條件下與7-187縮合得7-188，再經(jīng)乙酸脫保護(hù)基得7-189，還原得7-190 ArOTHPCNIOT BDMSCO2CH3ArOOHCO2CH3Ar=MeMeMeFBuLiNaBH4 , Et3BTHF , MeOHArOT BDMSOTHPNCCO2CH3AcOH/

49、H2O/THFArOHOHCO2CH3OHOOOHOHOHRBrOHCOOCH3TBDMS-Clthree stepsoverall yieldNaIArCHOOArOHO+-78oC60%1)2)1)NaCN2)THP-Cl1)NaOH2)HCl3)reflux7-1837-1847-1857-1867-1877-1887-1897-1907-191 1 1他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系 2 2目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì) 2 21 1 喹啉類喹啉類HMGRHMGR抑制劑的設(shè)計(jì)抑制劑的設(shè)計(jì) 2 22 2 吲哚類吲哚類HMGRHMGR抑制劑的設(shè)計(jì)抑制劑的設(shè)計(jì) A A部分：一個(gè)與酶

50、的底物部分：一個(gè)與酶的底物HMG-CoAHMG-CoA中中HMGHMG結(jié)構(gòu)類似結(jié)構(gòu)類似 的的，-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)二羥基戊酸結(jié)構(gòu)B B部分：一個(gè)與酶變構(gòu)后產(chǎn)生的憎水性淺溝相結(jié)部分：一個(gè)與酶變構(gòu)后產(chǎn)生的憎水性淺溝相結(jié) 合的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)合的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)C C部分：上述二者之間的連接部分。部分：上述二者之間的連接部分。第二部分第二部分 設(shè)計(jì)思想設(shè)計(jì)思想結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 第二部分第二部分 設(shè)計(jì)思想設(shè)計(jì)思想 NRCOONaOHOH(KWF-n)234NRCOONaOHOH(KWF-n)234R= F, Cl, Br, CH3, Hn= 1, 2, 3, 4, 5R= F, Cl, CH3, Hn= 1,

51、 2, 4, 5第二部分第二部分 設(shè)計(jì)思想設(shè)計(jì)思想圖圖3 與天然底物結(jié)合的與天然底物結(jié)合的hHMGR的帶狀圖的帶狀圖 圖圖5 與氟伐他汀結(jié)合的與氟伐他汀結(jié)合的hHMGR的帶狀圖的帶狀圖 NFOOHCOONaC OR(KWF-n)第二部分第二部分 設(shè)計(jì)思想設(shè)計(jì)思想NFOROHCOONa(KWF- n)R=(CH2)nn=1,2,3,4R=(CH2)n=1,2,3,4n-1R=(CH2)n=1,2,3,4n-1NFOOHCOONaC OR(KWF-n)1 1 喹啉類喹啉類HMGRHMGR抑制劑的合成和討論抑制劑的合成和討論 2 2 吲哚類吲哚類HMGRHMGR抑制劑的合成和討論抑制劑的合成和討論R

52、= F, Cl, Br, CH3, Hn= 1, 2, 3, 4, 5COOHNH2H3CSO2ClNa2CO3溶 液COOHNH TosRPCl5無水AlCl3(1)(2) 濃 H2SO4CNH2OROOC2H5OH2SO4 / HAcNCO2C2H5RLiAlH4/無水乙醚或 DIBAL /無水甲苯NCH2OHRPCC/NaAc無水CH2Cl2NCHOR(EtO)2POCH2CN20%NaOH/甲苯(n-C8H17)3MeNClNRCNDIBAL /無水甲苯NRCHO-30(13-n)(14-n)(15-n)(16-n)(17-n)(18-n)05(11)(12)CH3COCH2COOCH

53、3NaH/n-BuLi/THF-15NROHOCOOCH3Et2BOMe/THFNaBH4/MeOHNRCOOCH3OHOH無水乙醇無水甲醇0.5NNaOH10%Pd-C /H2NRCOONaOHOHNRCOOCH3OHOH無水乙醇0.5NNaOHNRCOONaOHOHR= F, Cl, Br, CH3, Hn= 1, 2, 3, 4, 5(19-n)( (2 20 0- -n n) )(KWF-n)(21-n)(KWF-n)-80NCO2C2H5LiAlH4/無水乙醚NCH2OH5NCH2OAlRRRLiAlH4NCH3R=NCH2OAlHHHH(22)(14-5)(15-5)H2O（17-

54、4）R1R2OOH+Et2BOMeCOOBEtEtR2HR1R1R2OHOHNaBH4NROHOCOOCH3(19-n)R1=R2=CH2COOCH3NRFClCOCH2ClAlCl3/CS2CFOCH2ClNHDMFCFOCH2NZnCl2NFPOCl3NFCHOCH3COCH2COOCH3NaH/n-BuLi/THF-15BEt3/THFNaBH4/MeOH -80無水乙醇0.5NNaOHNFCOOCH3OHOHNFCOONaOHOHNCH3CHO(22)(23)(24)(25)(26)(27)(28)(5)NFCOOCH3OOHR=(CH2)(27)NFCOOCH3OOHn=1,2,3,

55、4DCC/DMAPNFCOOCH3OOCORRCOOHNaBH4/MeOHNFCOOCH3OHOCOR無水乙醇0.5NNaOHNFOOHCOONaC OR(KWF-n)(29-n)(30-n)n-1(27)NFCOOCH3OOHRBr/NaH四 丁 基 碘 化 銨NFCOOCH3OOR(31-n)NaBH4/MeOHNFCOOCH3OHO(32-n)R無水乙醇0.5NNaOHNFOOHCOONaR(KWF-n)R=(CH2)n=1,2,3,4nR=(CH2)(33)NFCOOCH3OOHn=1,2,3,4DCC/DMAPNFCOOCH3OOCORRCOOHNaBH4/MeOHNFCOOCH3O

56、HOCOR無水乙醇0.5NNaOHNFOOHCOONaC OR(KWF-n)(34-n)(35-n)(27)NFCOOCH3OOHH2 Pd-Cn-1(33)NFCOOCH3OOHDCC/DMAPCOOH(37)NFCOOCH3OOCONFCOOCH3O(34-1)(38)NFCOOCH3OHHOHDCC/DMAPCOOH(39)NFCOOCH3OC OH13571 1總結(jié)了他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系。在此基礎(chǔ)上總結(jié)了他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系。在此基礎(chǔ)上 設(shè)計(jì)了喹啉類和吲哚類設(shè)計(jì)了喹啉類和吲哚類HMGRHMGR抑制劑，共合成抑制劑，共合成 了了9 9個(gè)目標(biāo)化合物，其中個(gè)目標(biāo)化合物，其中8 8個(gè)為未見文獻(xiàn)

57、報(bào)道個(gè)為未見文獻(xiàn)報(bào)道 的新化合物。在合成目標(biāo)化合物過程中合成的新化合物。在合成目標(biāo)化合物過程中合成 了未見文獻(xiàn)報(bào)道的了未見文獻(xiàn)報(bào)道的2727個(gè)新中間體化合物。個(gè)新中間體化合物。2 2在喹啉類目標(biāo)化合物劑的合成中，對(duì)金屬復(fù)在喹啉類目標(biāo)化合物劑的合成中，對(duì)金屬復(fù) 氫化物還原劑（氫化物還原劑（LiAlHLiAlH4 4，DIBALDIBAL）的運(yùn)用進(jìn)）的運(yùn)用進(jìn) 行了有益的嘗試，并對(duì)其反應(yīng)的后處理進(jìn)行行了有益的嘗試，并對(duì)其反應(yīng)的后處理進(jìn)行 了改進(jìn)，有效的提高了反應(yīng)的收率。對(duì)了改進(jìn)，有效的提高了反應(yīng)的收率。對(duì)LiAlHLiAlH4 4 還原得到的副產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，并對(duì)其還原得到的副產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證

58、，并對(duì)其 可能的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討?？赡艿姆磻?yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討。 3 3完成了氟伐他汀鈉的合成工藝，并優(yōu)化了完成了氟伐他汀鈉的合成工藝，并優(yōu)化了 合成工藝，使之更適用于工業(yè)化生產(chǎn)，反合成工藝，使之更適用于工業(yè)化生產(chǎn)，反 應(yīng)總收率可達(dá)應(yīng)總收率可達(dá) 19.9%19.9%。4 4在吲哚類在吲哚類HMGRHMGR抑制劑的合成中，對(duì)合成中抑制劑的合成中，對(duì)合成中 得到的副產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，并對(duì)其可得到的副產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，并對(duì)其可 能的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了推測和探討。能的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了推測和探討。(27)NFCOOCH3OOHDCC/DMAP(29-1)COOHNFCOOCH3OOCONFCOOCH3O(3

59、6)H357(27)NFCOOCH3OOHNaH四 丁 基 碘 化 銨NFCOOCH3OOCH2(31-1)NFCHO(26)CH3COCH2COOCH3NaH/n-BuLi/THF-15NaH溴芐NFCOOCH3OONFOHOCOOCH3H+H3COCOOCH3Retro Aldol condensationCOHHR1R+CrOOClONHCOHR1RNH+CrOOClOHCR1ROPOC2H5OC2H5OCH2CN+COOHPOC2H5OC2H5OCHCN+COCCHOCNPOOC2H5OC2H5CCHOCNPOOC2H5OC2H5CCHCN+POC2H5OC2H5OO五中心系統(tǒng)離域的碳負(fù)離子膦酸酯類試劑較Witting試劑反應(yīng)性強(qiáng)反應(yīng)立體選擇性高，產(chǎn)物主要是（E）-異構(gòu)體NC6H5H3CCHO(COCl)2NC6H5H3CCHOCOCOClCl-CO-CO2NC6H5H3CCHClClONC6H5H3CCCClClCHHOC2H5NaHCO3NC6H5H3CCCHCHOHH2ONFCOONaOHOHNFONaOHOOH赤型-（）- (E)-3,5-二羥基-7-3-(4-氟苯基)-1