藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥PPT課件

1、1.1.解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics 解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞, ,使發(fā)熱的體溫降至正常 對正常人的體溫沒有影響第1頁/共77頁解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制PG在下丘腦的生物在下丘腦的生物合成合成.(抑制了抑制了PG環(huán)氧酶環(huán)氧酶)但發(fā)現(xiàn)但發(fā)現(xiàn), 中樞的中樞的PG的合成和釋放并非引起機體發(fā)熱的的合成和釋放并非引起機體發(fā)熱的唯一原因唯一原因.發(fā)熱作用有可能有外周作用參與發(fā)熱作用有可能有外周作用參與.在細胞內(nèi)的在細胞內(nèi)的內(nèi)源性白細胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)內(nèi)源性白細胞致熱

2、原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細胞受外源性致熱原刺激的激活痛藥可阻止細胞受外源性致熱原刺激的激活, ,或抑制其在外源性致熱原刺激或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細胞致熱原下釋放內(nèi)源性白細胞致熱原. .第2頁/共77頁OOHOOOHOOHOHOOHOOHHOHOOOHOOOHOOHOOHOOHOO磷 脂 酶 A2花 生 四 烯 酸環(huán) 氧 化 酶 （ Aspirine可 抑 制 此 酶 ）血 栓 素 合 成 酶前 列 腺 素 合 成 酶 （ 非 甾 抗 炎 藥 可 抑 制 此 酶 ）血 栓 素 A2(TXA2)血 栓 素 B2(TXB2)PGH2PGI2(前 列 環(huán) 素

3、,Prostacyclin)6-keto PGF1細 胞 膜 磷 脂第3頁/共77頁 嗎啡類鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制: 作用于阿片受體 抑制PG的生物合成適應(yīng)癥: 中樞鎮(zhèn)痛、 外周鈍痛 內(nèi)臟絞痛 副作用: 麻醉、成癮、 無成癮、無耐藥 耐藥、呼吸抑制 外周鈍痛: 牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛第4頁/共77頁解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型 水楊酸類: 阿司匹林 苯胺類: 對乙酰氨基酚 吡唑酮類: 安乃近第5頁/共77頁一. 水楊酸類:阿司匹林 2-(乙酰氧基)苯甲酸 Salicylic AcidOOHOHOHOOO第6頁/共77頁理化性質(zhì)1.性狀: 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭或微帶醋酸臭味,味微酸

4、. 在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無水乙醚中微溶.第7頁/共77頁2. 弱酸性和水解性: 在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解, 但同時分解. 阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解.第8頁/共77頁3. 水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化 (酚羥基的還原性): 在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色. 水溶液變化更快. 堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進反應(yīng). 分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì).HOHOOHOOOHOOHOOOOOOHOOO+OOOHOOHOOOOHOHOOHOOHOHOHO黃色或藍至黑色第9頁/共77頁4. 鑒別反應(yīng): Aspirin的水溶液加熱,放冷后, 與三氯化鐵溶液反應(yīng)紫堇色

5、 Aspirin的碳酸鈉溶液加熱,放冷后,與稀硫酸反應(yīng)白色沉淀和醋酸臭氣.OOHOH+ Fe3+OOOHFe/3第10頁/共77頁合成7075H2SO4OOHOOOOO+OOHOH第11頁/共77頁體內(nèi)代謝第12頁/共77頁臨床用途 Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑. 廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等. Aspirin還能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有強效的抑制血小板凝集作用. 用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療. 預(yù)防血栓的形成. 預(yù)防結(jié)腸癌.第13頁/共77頁不良反應(yīng) 對胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指腸出血等癥. 由于游離羧基的存在

6、第14頁/共77頁二.苯胺類:對乙酰氨基酚:N-(4-羥基苯基)乙酰胺NH2NOHOH第15頁/共77頁理化性質(zhì)1. 性狀: Paracetamol為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭,味微苦. 在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.第16頁/共77頁2. 穩(wěn)定性: Paracetamol在空氣中穩(wěn)定. 水溶液的穩(wěn)定性與pH值有關(guān). pH=6時最穩(wěn)定. 在酸堿性條件下, 穩(wěn)定性差, 易水解第17頁/共77頁3. 鑒別反應(yīng): Paracetamol的水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)藍紫色 Paracetamol的稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后,與堿性的-萘酚反應(yīng)紅色 對氨基酚的重氮偶合反應(yīng)第18頁/共77頁

7、體內(nèi)代謝第19頁/共77頁臨床用途 Paracetamol具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用. 臨床用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等. Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng),但無抗炎作用: Paracetamol只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PG合成,對外周的PG合成無影響.第20頁/共77頁貝諾酯( Benorilate): : 制成酯 ( 阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯) 又稱撲炎痛. 適宜兒童解熱.HOOOONO第21頁/共77頁氟苯柳(Fulfenisal): 阿司匹林羧基對位引入對氟苯基OOOHOF第22頁/共77頁二氟尼柳(Diflunisal): 水楊酸的羧基對位引入2,4-二氟苯基O

8、HOOHFF第23頁/共77頁 第24頁/共77頁。第25頁/共77頁2. 非甾體抗炎藥 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 炎癥為機體對感染的一種防御機制,主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等. 非甾體抗炎藥相對甾體抗炎藥( (如醋酸地塞米松) )而言. . 解熱鎮(zhèn)痛藥( ( 阿司匹林 ) )也具有抗炎抗風(fēng)濕作用( (苯胺類除外), ), 但副作用較大. .第26頁/共77頁非甾體抗炎藥的作用機制 抑制PG的合成酶, 從而抑制PG 的生物合成. 臨床用途 主要用于治療膠原組織疾病,如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等第27頁/共77頁

9、非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型1.1.吡唑酮類: :羥布宗2.2.吲哚乙酸類: :吲哚美辛3.3.鄰氨基苯甲酸類: :甲芬鈉酸4.1,2-4.1,2-苯并噻嗪類: :吡羅昔康5.5.苯乙酸類: :雙氯芬鈉酸6.6.芳基丙酸類: : 布洛芬第28頁/共77頁一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類 第29頁/共77頁第30頁/共77頁第31頁/共77頁NHRRROOHX第32頁/共77頁藥物名稱藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl第33頁

10、/共77頁單氯那芬那酸單氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H第34頁/共77頁第35頁/共77頁第36頁/共77頁NHHONH2NHHONH2COOH酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在現(xiàn)抗炎藥物。在2020世紀世紀5050年代，考慮到年代，考慮到5-5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，質(zhì)，5-5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代

11、謝水平較高，羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在研究者希望在5-5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的，篩選了合成得到的350350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強吲哚美辛的抗炎活性比可的松強5 5倍，比保泰松強倍，這引起了人們極大的興倍，比保泰松強倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用趣，接著合成了大量的吲哚

12、美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。酶，抑制前列腺素的合成。第37頁/共77頁 。第38頁/共77頁第39頁/共77頁舒林酸的代謝第40頁/共77頁吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid第41頁/共77頁吲哚美辛代謝吲哚

13、美辛代謝第42頁/共77頁吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系第43頁/共77頁 將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的313倍和815倍。人體口服吸收迅速完全，2060 min可達血漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎等。NaOCH3OOH3CN第44頁/共77頁。CH3OCH3OHONH第45頁/共77頁 ClHNONaClO Dicl

14、ofenac Sodium第46頁/共77頁ClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH第47頁/共77頁H3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab bu um me et to on ne e）OOOH芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n）第48頁/共77頁第49頁/共77頁第50頁/共77頁名稱 結(jié)構(gòu)式 抑制鹿角菜水腫 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4

15、.2 非諾洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 第51頁/共77頁萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬鈉 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 第52頁/共77頁 。第53頁/共77頁第54頁/共77頁1. 1. 布洛芬( (Ibuprofen): :2-(4-異丁

16、基苯基)丙酸*OOH第55頁/共77頁理化性質(zhì)1.性狀:白色結(jié)晶性粉末,有異臭,無味.不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2. 酸性: 溶于NaOH, Na2CO3.第56頁/共77頁合成OOOOOHOOHCH2=CHCH3 Na-CCH3COCl AlCl3ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONaNaOH HCl3,OH-+第57頁/共77頁OHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH第58頁/共77頁臨床用途 Ibuprofen具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗

17、炎的作用. Ibuprofen為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥. 適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等.第59頁/共77頁 第60頁/共77頁第61頁/共77頁 第62頁/共77頁SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHOOHO ONSSNCH3NHOOHO OSNCH3 第63頁/共77頁NHSNCH3OOOH OONCH3NHSNCH3OOOH OSNSNCH3NHNOOO OOOOCH3H3C第64頁/共77頁SNCH3NHNOOHO O第65頁/共77頁SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOO OSNCH3NNHOOO O-A BSN NaOOO+ClOCH

18、3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4NaOH第66頁/共77頁SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OOHSNCH3O ONNOSNCH3OHOOHO OSNCH3OO OSNHO OO吡吡羅羅昔昔康康人人體體內(nèi)內(nèi)主主要要代代謝謝物物狗狗中中主主要要代代謝謝物物少少量量HO第67頁/共77頁 第68頁/共77頁COX-1 COX-2 第69頁/共77頁 第70頁/共77頁OOH2NSFFFCH3NN。第71頁/共77頁第72頁/共77頁第73頁/共77頁NNFFFSH2NO O與523位的纈氨酸結(jié)合4-位以氟取代最佳此部分變化最大，多數(shù)為五元環(huán)，