藥化抗精神病藥PPT課件

1、抗精神病藥抗精神病藥 又稱抗精神分裂癥藥 能在不影響意識(shí)清醒的條件下 控制興奮、躁動(dòng)及幻覺、妄想等癥狀 激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀 具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生成癮性第1頁/共44頁作用機(jī)制作用機(jī)制 目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（DA）過多有關(guān)。HOHONH2 本類藥物能阻斷中腦本類藥物能阻斷中腦- -邊緣系統(tǒng)及中腦邊緣系統(tǒng)及中腦- -皮皮質(zhì)通路的質(zhì)通路的DADA受體，減低受體，減低DADA功能。功能。第2頁/共44頁33化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 吩噻嗪類 噻噸類（硫雜蒽類） 丁酰苯類 二苯并二氮卓類 其他類 NS ClN. HClOFNOHClSNClNNNNHCl第3頁

2、/共44頁一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類 典型藥物 同類藥物 構(gòu)效關(guān)系第4頁/共44頁（一）典型藥物（一）典型藥物鹽酸氯丙嗪（冬眠靈）Chlorpromazine HydrochlorideNS ClN. HCl第5頁/共44頁1 1、結(jié)構(gòu)和命名、結(jié)構(gòu)和命名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 鹽酸鹽 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine.33lNClHH CCC SNH12345678910第6頁/共44頁結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 母環(huán)為吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)三環(huán)結(jié)構(gòu)兩個(gè)苯環(huán)，聯(lián)結(jié)一個(gè)含硫和氮原子的環(huán)（噻嗪環(huán)）NS ClN第7

3、頁/共44頁2. 發(fā)現(xiàn)和發(fā)展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加側(cè)連的碳原子數(shù)抗組織胺作用安定作用導(dǎo)入氯原子, 使酯溶性增加更易透過血腦屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2 . HClCl鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）異丙嗪（非那根）第8頁/共44頁合成分析合成分析NSClN第9頁/共44頁3 3、合成路線、合成路線ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN. HClCu150.C, pH56Fe200.CS, I2170.CHCl+NCl NaOH, Ullmann第10頁/共44頁11Ullmann反應(yīng) 鹵代芳香族化合物與Cu共熱生成聯(lián)芳類

4、化合物的反應(yīng)稱烏爾曼反應(yīng)（Ullmann）。 烏爾曼縮合反應(yīng) 鹵代芳烴在銅粉(或氯化亞銅、氧化銅、硫酸銅、醋酸銅等)存在下與芳胺反應(yīng)，生成高一級(jí)芳胺。當(dāng)鹵代芳烴有吸電子基團(tuán)和芳胺有給電子基團(tuán)，則有利于反應(yīng)進(jìn)行。除芳胺外，其他的親核試劑如酚、硫酚等也能參與本反應(yīng)?？衫帽痉ㄓ煞及分苽涓咭患?jí)的芳胺。 第11頁/共44頁4 4、理化性質(zhì)、理化性質(zhì) 氧化反應(yīng) 鑒別反應(yīng)NS ClN. HCl第12頁/共44頁1 1）氧化反應(yīng)）氧化反應(yīng) 有苯并噻嗪母環(huán)，易被氧化NSRHOONSRO注射液注射液在日光作用下變質(zhì)，在日光作用下變質(zhì)，pHpH值下降值下降 部分用藥病人在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重部分用藥病人在日光強(qiáng)

5、烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的的光化毒反應(yīng)光化毒反應(yīng) 第13頁/共44頁光化毒反應(yīng)光化毒反應(yīng)日光hvH2ONSHOR+ 2HClNSR+過敏反應(yīng)H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+ 2H+H2OCl蛋白質(zhì)- e+ e2+NSClRhv第14頁/共44頁用抗氧劑用抗氧劑 注射液中加入抗氧劑可阻止變色 對(duì)氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等 宜在CO2，或N2流下灌裝（避免O2）第15頁/共44頁2 2）鑒別反應(yīng)）鑒別反應(yīng) a, 本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色（吩噻嗪類化合物的共有反應(yīng)） b, 與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色 NSOHNSOHOH+第

6、16頁/共44頁5 5、體內(nèi)代謝、體內(nèi)代謝NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2硫原子氧化硫原子氧化苯核羥化苯核羥化去去N-N-甲基甲基側(cè)鏈的氧化側(cè)鏈的氧化第17頁/共44頁6 6、作用、作用 多方面的藥理作用 治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等 NS ClN. HCl第18頁/共44頁-SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromaz

7、ine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜奮乃靜(Perphenazine)-Cl氟奮乃靜氟奮乃靜(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫達(dá)嗪甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OH氯丙嗪指數(shù)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH7、其他同類藥物第19頁/共44頁利用側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯改變藥物脂溶性

8、，延長藥物作用時(shí)間 供肌注的長效藥物，特別適用于拒服藥、服藥不合作以及需要長期治療的患者NSFFFNNOONSFFFNNOO可保持藥效可保持藥效1-2周周可保持藥效可保持藥效2-3周周第20頁/共44頁（三）構(gòu)效關(guān)系（三）構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)BCDChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊（Chlorpromazine多巴胺多巴胺重疊的構(gòu)象重疊的構(gòu)象第21頁/共44頁2 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起分子的不對(duì)稱 抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征 側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子則無抗精神病作用.33lNClHH CCC SNH12345678910H

9、OHONH2第22頁/共44頁ChlorpromazineChlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系類的構(gòu)效關(guān)系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸電子基團(tuán)取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的類型，改變油水分配系數(shù)，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持藥效。第23頁/共44頁-SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰

10、丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜奮乃靜(Perphenazine)-Cl氟奮乃靜氟奮乃靜(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫達(dá)嗪甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OH氯丙嗪指數(shù)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同類藥物第24頁/共44頁251、取代基：1

11、，3，4位取代活性降低， 2，10位取代對(duì)活性影響較大 （1）2位吸電子基 （2）2位乙酰取代，降低毒性和副作用 （3） 2位引入含S取代基，鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)，錐體外系反應(yīng)增強(qiáng) （4）10位取代，母核與堿性氨基相隔3個(gè)碳原子，堿性氨基為叔胺， 2、母核的改變第25頁/共44頁氯普噻噸氯普噻噸ChlorprothixeneChlorprothixene 泰爾登SNClNSNCl二、噻噸類（硫雜蒽類）第26頁/共44頁1 1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 雙鍵 存在順式和反式 反式（E）：側(cè)鏈與2位取代不在同側(cè)順式（Z）：側(cè)鏈與2位取代在同側(cè)SClNSNCl；順式異構(gòu)體能與多巴胺分子部分重疊所致第27頁/共44

12、頁2 2、作用、作用 與Chlorpromazine相似 臨床用于治療伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥。SNCl第28頁/共44頁3 3、結(jié)構(gòu)改造、結(jié)構(gòu)改造- -泰爾登類似物泰爾登類似物SClNCH2CH2OHN珠氯噻醇珠氯噻醇（奮乃靜）（奮乃靜）SCF3NCH2CH2OHN 氟哌噻噸氟哌噻噸（氟奮乃靜）（氟奮乃靜）第29頁/共44頁哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，抗精神失常作用鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，抗精神失常作用鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)，無嗎啡樣成癮性用加強(qiáng)，無嗎啡樣成癮性三、丁酰苯類丙酰苯類丁酰苯

13、類第30頁/共44頁鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神病；有錐體外系的副作用及致畸作用；作用時(shí)間短，可將其制成癸酸酯，每月注射一次。1、與吩噻嗪類相似的結(jié)構(gòu)。2、與羰基相連的3個(gè)碳原子末端連有1個(gè)叔胺是必須的結(jié)構(gòu)。NSNC l第31頁/共44頁32其他同類藥物藥物名稱藥物名稱R匹莫齊特匹莫齊特pimozide 氟斯必林氟斯必林fluspirilene 五氟利多五氟利多penfluridol用4-氟苯甲基取代丁?；糠值聂驶?二苯丁基哌啶類第32頁/共44頁NNCH3R1NXR21234567891011非典型抗精神病藥物，其作用機(jī)制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐

14、體外系副反應(yīng)較輕。主要代表藥物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮卓類X=O 二苯并氧氮卓類X=S 二苯并硫氮雜卓類第33頁/共44頁3434 屬二苯并二氮卓類抗精神病藥 三環(huán)母核不在同一平面 使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限NNNNHCl第34頁/共44頁3535作用 廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng) 臨床用以治療多種類型精神分裂癥 錐體外系反應(yīng)輕 對(duì)其他藥物治療無效的病人也可能有效NNNNHCl第35頁/共44頁3636作用靶點(diǎn) 可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病藥 但阻斷多巴胺受體的作用弱 NNNNHCl第36頁/共44頁3737治療毒性 在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中 產(chǎn)生硫醚類代謝物 從而產(chǎn)生毒性 N

15、NNNHHSNNNNHS第37頁/共44頁3838藥物代謝 口服吸收好，肝臟首過代謝 生物利用度50% 在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝 （圖2-20） 代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出 僅5%以原藥排出第38頁/共44頁3939clozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物名稱名稱取代基取代基XRR1R2氯氮平氯氮平clozapine 洛沙平洛沙平loxapine 阿莫沙平阿莫沙平amoxapine 氯噻平氯噻平clothiapine第39頁/共44頁4040構(gòu)效關(guān)系 集中在2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 藥物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氫等基團(tuán)取代，保留中樞神經(jīng)抑制劑的非典型性質(zhì)。以電子O、S等排體取代，為抗精神病藥。以氯、溴、甲基、氫等基團(tuán)取代，具有典型抗精神病藥抗