白蛋白過(guò)去現(xiàn)狀和未來(lái)

1、內(nèi)容 白蛋白的定義白蛋白的定義 白蛋白的制造方法、制劑類(lèi)型白蛋白的制造方法、制劑類(lèi)型 白蛋白的生理作用和藥理作用白蛋白的生理作用和藥理作用 白蛋白的臨床適應(yīng)癥白蛋白的臨床適應(yīng)癥 白蛋白充滿爭(zhēng)議的十年白蛋白充滿爭(zhēng)議的十年 白蛋白在國(guó)內(nèi)臨床目前使用的誤區(qū)白蛋白在國(guó)內(nèi)臨床目前使用的誤區(qū) 白蛋白科學(xué)合理的使用白蛋白科學(xué)合理的使用 總結(jié)總結(jié)白蛋白的定義 白蛋白白蛋白 廣泛存在于生物體細(xì)胞或體液中的一類(lèi)單純蛋白質(zhì)的總稱。 由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，在血漿中的半衰期為15-19天，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的40%-60%。白蛋白的分子結(jié)構(gòu) 白蛋白的分子結(jié)構(gòu)已于白蛋白的分子結(jié)構(gòu)已于19751975年闡明

2、，為含年闡明，為含585585個(gè)氨個(gè)氨基酸殘基的單鏈多肽，分子量為基酸殘基的單鏈多肽，分子量為6645866458，分子中含，分子中含1717個(gè)二硫鍵，不含有糖的組分。個(gè)二硫鍵，不含有糖的組分。 在體液在體液pH7.4pH7.4的環(huán)境中，白蛋白為負(fù)離子，每分子的環(huán)境中，白蛋白為負(fù)離子，每分子可以帶有可以帶有200200個(gè)以上負(fù)電荷。個(gè)以上負(fù)電荷。 它是血漿中很主要的載體，許多水溶性差的物質(zhì)它是血漿中很主要的載體，許多水溶性差的物質(zhì)可以通過(guò)與白蛋白的結(jié)合而被運(yùn)輸?？梢酝ㄟ^(guò)與白蛋白的結(jié)合而被運(yùn)輸。 這些物質(zhì)包括膽紅素、長(zhǎng)鏈脂肪酸（每分子可以這些物質(zhì)包括膽紅素、長(zhǎng)鏈脂肪酸（每分子可以結(jié)合結(jié)合4-64

3、-6個(gè)分子）、膽汁酸鹽、前列腺素、類(lèi)固醇個(gè)分子）、膽汁酸鹽、前列腺素、類(lèi)固醇激素、金屬離子（如激素、金屬離子（如Cu2+Cu2+、Ni2+Ni2+、Ca2+Ca2+）藥物）藥物（如阿司匹林、青霉素等）。（如阿司匹林、青霉素等）。 白蛋白在體內(nèi)的代謝：白蛋白在體內(nèi)的代謝： 白蛋白（白蛋白（albumin,Albalbumin,Alb）合成率雖然受食物中蛋白質(zhì)含量）合成率雖然受食物中蛋白質(zhì)含量的影響，但主要受血漿中白蛋白水平調(diào)節(jié)，在肝細(xì)胞中沒(méi)的影響，但主要受血漿中白蛋白水平調(diào)節(jié)，在肝細(xì)胞中沒(méi)有儲(chǔ)存，在所有細(xì)胞外液中都含有微量的白蛋白。有儲(chǔ)存，在所有細(xì)胞外液中都含有微量的白蛋白。 關(guān)于白蛋白在腎小球

4、中的濾過(guò)情況，一般認(rèn)為在正常情況關(guān)于白蛋白在腎小球中的濾過(guò)情況，一般認(rèn)為在正常情況下其量甚微，約為血漿中白蛋白的下其量甚微，約為血漿中白蛋白的0.04%0.04%，按此計(jì)算每天，按此計(jì)算每天從腎小球?yàn)V過(guò)液中排出的白蛋白即可達(dá)從腎小球?yàn)V過(guò)液中排出的白蛋白即可達(dá)3.6g3.6g，為終尿中蛋，為終尿中蛋白質(zhì)排出量的白質(zhì)排出量的30-4030-40倍，可見(jiàn)濾過(guò)液中多數(shù)白蛋白是可被倍，可見(jiàn)濾過(guò)液中多數(shù)白蛋白是可被腎小管重新吸收的。腎小管重新吸收的。 有實(shí)驗(yàn)證實(shí)白蛋白在近曲小管中吸收，在小管細(xì)胞中被溶有實(shí)驗(yàn)證實(shí)白蛋白在近曲小管中吸收，在小管細(xì)胞中被溶酶體中的水解酶降解為小分子片段而進(jìn)入血循環(huán)。酶體中的水解

5、酶降解為小分子片段而進(jìn)入血循環(huán)。 白蛋白可以在不同組織中被細(xì)胞內(nèi)吞而攝取，其氨基酸可白蛋白可以在不同組織中被細(xì)胞內(nèi)吞而攝取，其氨基酸可被用為組織修補(bǔ)。被用為組織修補(bǔ)。 白蛋白制劑 白蛋白制劑是由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血白蛋白制劑是由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血漿經(jīng)低溫乙醇法分離提取，經(jīng)漿經(jīng)低溫乙醇法分離提取，經(jīng)60106010小時(shí)加溫滅活病毒后小時(shí)加溫滅活病毒后制成的液體制劑。白蛋白含量制成的液體制劑。白蛋白含量96%96%以上，含適宜的穩(wěn)定劑，以上，含適宜的穩(wěn)定劑，不含防腐劑和抗生素，專(zhuān)供靜脈輸注。不含防腐劑和抗生素，專(zhuān)供靜脈輸注。白蛋白的制造要求-原料p新鮮分離的液體血漿；新鮮分離的液體血

6、漿；p過(guò)期血分離的血漿；過(guò)期血分離的血漿；p半成品、成品檢定剩余血漿；半成品、成品檢定剩余血漿；p輕度溶血或脂肪血漿；輕度溶血或脂肪血漿；p或去除其他血漿蛋白的組分，均可用于制備白蛋或去除其他血漿蛋白的組分，均可用于制備白蛋白。白。p所用之血漿或血清的來(lái)源應(yīng)符合所用之血漿或血清的來(lái)源應(yīng)符合原料血漿采集原料血漿采集（單采血漿術(shù)）規(guī)程（單采血漿術(shù)）規(guī)程。p 血漿或血清應(yīng)盡可能保持無(wú)菌，否則應(yīng)及時(shí)投料血漿或血清應(yīng)盡可能保持無(wú)菌，否則應(yīng)及時(shí)投料制造或低溫冰凍保存。制造或低溫冰凍保存。p低溫冰凍保存血漿長(zhǎng)保存期不應(yīng)超過(guò)兩年。低溫冰凍保存血漿長(zhǎng)保存期不應(yīng)超過(guò)兩年。白蛋白的制造要求-原料p 制造工作室應(yīng)符合

7、制造工藝流程。冷庫(kù)及制造工作室應(yīng)符合制造工藝流程。冷庫(kù)及各種生產(chǎn)用具必須專(zhuān)用，嚴(yán)禁與其他異種各種生產(chǎn)用具必須專(zhuān)用，嚴(yán)禁與其他異種蛋白質(zhì)混用。蛋白質(zhì)混用。p 生產(chǎn)用水應(yīng)符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)，直接用于制生產(chǎn)用水應(yīng)符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)，直接用于制品的水應(yīng)符合注射水標(biāo)準(zhǔn)。所用各種化學(xué)品的水應(yīng)符合注射水標(biāo)準(zhǔn)。所用各種化學(xué)藥品應(yīng)符合藥品應(yīng)符合中國(guó)生物制品主要原材料試中國(guó)生物制品主要原材料試行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。白蛋白的制造工藝 采用低溫乙醇法，應(yīng)含適量的穩(wěn)定劑。采用低溫乙醇法，應(yīng)含適量的穩(wěn)定劑。 熱處理：每批制品必須經(jīng)熱處理：每批制品必須經(jīng)60600.50.5加溫加溫1010小時(shí)處理。熱小時(shí)處理。熱處理可在除菌過(guò)濾前

8、或分裝后處理可在除菌過(guò)濾前或分裝后2424小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。 分批：同一制造工藝、同一容器混合的制品作為一批分批：同一制造工藝、同一容器混合的制品作為一批 。 半成品檢定：液體制劑于除菌過(guò)濾后應(yīng)做理化檢查（殘余半成品檢定：液體制劑于除菌過(guò)濾后應(yīng)做理化檢查（殘余乙醇含量乙醇含量0.03%0.03%）及熱原質(zhì)試驗(yàn)）及熱原質(zhì)試驗(yàn) 凍干：除菌過(guò)濾后制品應(yīng)及時(shí)分裝、旋凍、凍干。凍干：除菌過(guò)濾后制品應(yīng)及時(shí)分裝、旋凍、凍干。 白蛋白的化學(xué)檢定方法 水分：凍干制劑的水分含量應(yīng)水分：凍干制劑的水分含量應(yīng)1%1%（g/gg/g）。）。PHPH值：值：用生理鹽水稀釋成用生理鹽水稀釋成1%1%蛋白質(zhì)濃度，在蛋白

9、質(zhì)濃度，在202022測(cè)定，測(cè)定，pHpH值應(yīng)為值應(yīng)為6.46.47.47.4。 蛋白質(zhì)含量及總量：用鎢酸沉淀法測(cè)定，蛋白質(zhì)含量應(yīng)不蛋白質(zhì)含量及總量：用鎢酸沉淀法測(cè)定，蛋白質(zhì)含量應(yīng)不低于標(biāo)示量的低于標(biāo)示量的95%95%，每瓶蛋白質(zhì)總量應(yīng)不低于出品規(guī)格。，每瓶蛋白質(zhì)總量應(yīng)不低于出品規(guī)格。 純度：白蛋白含量應(yīng)不低于蛋白質(zhì)總量的純度：白蛋白含量應(yīng)不低于蛋白質(zhì)總量的96%96%。 鈉離子測(cè)定：鈉離子含量應(yīng)鈉離子測(cè)定：鈉離子含量應(yīng)160mmol/L160mmol/L。 鉀離子測(cè)定：鉀離子含量應(yīng)鉀離子測(cè)定：鉀離子含量應(yīng)2mmol/L2mmol/L。 吸收度測(cè)定：吸收度測(cè)定：1%1%蛋白質(zhì)溶液在蛋白質(zhì)溶液在

10、1cm1cm比色池比色池403nm403nm波長(zhǎng)下測(cè)定波長(zhǎng)下測(cè)定吸收度，應(yīng)吸收度，應(yīng)0.15 0.15 多聚體含量：多聚體含量應(yīng)多聚體含量：多聚體含量應(yīng)5%5%。 辛酸鈉含量：辛酸鈉含量應(yīng)辛酸鈉含量：辛酸鈉含量應(yīng)0.18mmol/g0.18mmol/g蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)。 白蛋白制劑的類(lèi)型u1 1，高純度，高純度95%95%以上的白蛋白低鹽溶液，蛋白濃度分為以上的白蛋白低鹽溶液，蛋白濃度分為25%25%、20%20%和和5%5%。其中濃度為。其中濃度為20%-25%20%-25%的具有脫水作用；的具有脫水作用；u2 2，含白蛋白并含少量球蛋白的，含白蛋白并含少量球蛋白的5%5%溶液溶液, ,主要作

11、用是補(bǔ)主要作用是補(bǔ)充血容量。充血容量。白蛋白的生理功能 維持血漿滲透壓維持血漿滲透壓 運(yùn)輸和解毒作用運(yùn)輸和解毒作用 抗休克作用抗休克作用白蛋白的生理功能 維持血漿滲透壓維持血漿滲透壓 白蛋白占全部血漿的50%以上,且白蛋白分子較小有效滲透顆粒多,因此是維持滲透壓的主要因素。白蛋白的生理功能 運(yùn)輸、解毒和儲(chǔ)存作用運(yùn)輸、解毒和儲(chǔ)存作用 白蛋白能與許多物質(zhì)可逆性結(jié)合白蛋白能與許多物質(zhì)可逆性結(jié)合, ,能運(yùn)輸許多性能不能運(yùn)輸許多性能不同的物質(zhì)并能結(jié)合有毒物質(zhì)同的物質(zhì)并能結(jié)合有毒物質(zhì), ,運(yùn)輸至解毒器官運(yùn)輸至解毒器官, ,然后排出體然后排出體外。外。 具有活性的激素或藥物當(dāng)與白蛋白結(jié)合時(shí)，可以不表具有活性

12、的激素或藥物當(dāng)與白蛋白結(jié)合時(shí)，可以不表現(xiàn)其活性，而視為其儲(chǔ)存形式，由于這種結(jié)合的可逆性和現(xiàn)其活性，而視為其儲(chǔ)存形式，由于這種結(jié)合的可逆性和處于動(dòng)態(tài)平衡，因此在調(diào)節(jié)這些激素和藥物的代謝上，具處于動(dòng)態(tài)平衡，因此在調(diào)節(jié)這些激素和藥物的代謝上，具有重要意義。有重要意義。 白蛋白的生理功能 抗休克作用抗休克作用 白蛋白能增加血液的有效循環(huán)量白蛋白能增加血液的有效循環(huán)量, ,對(duì)于失血對(duì)于失血, ,創(chuàng)傷創(chuàng)傷, ,手術(shù)或燒傷所致的各種休克手術(shù)或燒傷所致的各種休克, ,均有明顯的療均有明顯的療效。效。白蛋白的藥理作用 擴(kuò)張血容量，防止和控制休克擴(kuò)張血容量，防止和控制休克 補(bǔ)充血漿蛋白量補(bǔ)充血漿蛋白量 糾正低蛋白

13、血癥，消除水腫糾正低蛋白血癥，消除水腫白蛋白的臨床適應(yīng)癥1.燒傷性，創(chuàng)傷性失血性休克燒傷性，創(chuàng)傷性失血性休克2.低蛋白血癥低蛋白血癥3.新生兒高膽紅素血癥新生兒高膽紅素血癥4.腦水腫及損傷引起的顱壓升高，肝硬化、肝功能?chē)?yán)重受腦水腫及損傷引起的顱壓升高，肝硬化、肝功能?chē)?yán)重受損及腎病引起的水腫損及腎病引起的水腫5.心肺分流術(shù)、燒傷的輔助治療、血液透析的輔助治療和心肺分流術(shù)、燒傷的輔助治療、血液透析的輔助治療和成人呼吸窘迫綜合征的治療。成人呼吸窘迫綜合征的治療。 大量臨床觀察數(shù)據(jù)，絕大多數(shù)臨床醫(yī)師看到檢驗(yàn)大量臨床觀察數(shù)據(jù)，絕大多數(shù)臨床醫(yī)師看到檢驗(yàn)結(jié)果回報(bào)，提示自己的患者有低蛋白血癥時(shí)，最結(jié)果回報(bào)，提

14、示自己的患者有低蛋白血癥時(shí)，最直接的線性思維就是補(bǔ)充白蛋白。直接的線性思維就是補(bǔ)充白蛋白。 缺什么補(bǔ)什么，這似乎是天經(jīng)地義的事情。缺什么補(bǔ)什么，這似乎是天經(jīng)地義的事情。 但是，我們的努力真的有效嗎？但是，我們的努力真的有效嗎？ 19901990年年FoleyFoley等首先對(duì)此提出了質(zhì)疑：等首先對(duì)此提出了質(zhì)疑：盡管多數(shù)研究表明危重病患者的病死率與盡管多數(shù)研究表明危重病患者的病死率與白蛋白水平呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，但它白蛋白水平呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，但它是危重病的結(jié)果，還是危重的原因，抑或是危重病的結(jié)果，還是危重的原因，抑或是因果交織？是否就意味著補(bǔ)充白蛋白能是因果交織？是否就意味著補(bǔ)充白蛋白能

15、夠改變患者的危境？隨后的一系列研究似夠改變患者的危境？隨后的一系列研究似乎打碎了人們的夢(mèng)想。爭(zhēng)論由此開(kāi)始并持乎打碎了人們的夢(mèng)想。爭(zhēng)論由此開(kāi)始并持續(xù)至今。續(xù)至今。白蛋白-充滿爭(zhēng)議的十年 紛爭(zhēng)中的選擇：紛爭(zhēng)中的選擇：FoleyFoley等等1515將將4040例低白蛋例低白蛋白血癥（白血癥（25 g/L25 g/L25 g/L，而對(duì)照組則僅予以常規(guī)治療。，而對(duì)照組則僅予以常規(guī)治療。 結(jié)果提示：無(wú)論是病死率、住院日、結(jié)果提示：無(wú)論是病死率、住院日、ICUICU停留日還停留日還是機(jī)械通氣時(shí)間，兩組患者均無(wú)明顯差異。是機(jī)械通氣時(shí)間，兩組患者均無(wú)明顯差異。 但是大量使用白蛋白的昂貴價(jià)格卻不能帶來(lái)相應(yīng)但是大

16、量使用白蛋白的昂貴價(jià)格卻不能帶來(lái)相應(yīng)的成本的成本/ /效益比。效益比。 有一些病理生理證據(jù)似乎支持這個(gè)結(jié)論： 既往在低血容量休克時(shí),人們更傾向于給白蛋白溶液而不是晶體溶液,其理由是白蛋白可能增加從組織間隙的重吸收,因而使液體在血管中存留得更久些。 但是,近年來(lái)毛細(xì)血管靜脈端重吸收液體的假說(shuō)受到質(zhì)疑。 毛細(xì)血管壁通透綜合癥 在某些少數(shù)情況下,例如低血容量休克時(shí),可發(fā)生短暫的少量液體重吸收(自體輸血)；但在多數(shù)疾病狀態(tài)下，例如嚴(yán)重?zé)齻湍摱景Y,由于直接細(xì)胞損傷或受到炎性介質(zhì)的影響,毛細(xì)血管壁的通透性大大增加,大量液體和蛋白質(zhì)一起被濾出并且進(jìn)入到組織間隙,與淋巴回流量不相匹配。 由于組織損傷使組織間

17、隙的靜水壓下降,導(dǎo)致濾出率進(jìn)一步增加。 傳統(tǒng)的做法是給這些患者用膠體液,例如白蛋白,試圖維持血管內(nèi)容量。 但是,由于血管通透性增加,比起具有正常通透性的健康狀態(tài),白蛋白溶液保持血漿容量的效果大大降低。 當(dāng)?shù)鞍讈G失和血管漏出的液體超過(guò)淋巴從組織間當(dāng)?shù)鞍讈G失和血管漏出的液體超過(guò)淋巴從組織間隙引流的液體時(shí)隙引流的液體時(shí), ,危及生命的肺水腫就發(fā)生了。危及生命的肺水腫就發(fā)生了。白蛋白-充滿爭(zhēng)議的十年 19981998年年:白蛋白引發(fā)死亡危險(xiǎn)增加 1998年7月Cochrane協(xié)作網(wǎng)創(chuàng)傷協(xié)作組做了輸注白蛋白對(duì)危重癥患者死亡率影響的研究并在BMJ上發(fā)表了題為 “ “Meta-anaysis: the Me

18、ta-anaysis: the efficacy of Albuminefficacy of Albumin（Br Med J 317: 235-Br Med J 317: 235-240, 1998240, 1998）” ”文章。 1 1，沒(méi)有證據(jù)證明白蛋白可以降低低血容量、，沒(méi)有證據(jù)證明白蛋白可以降低低血容量、燒傷和低蛋白血癥患者的死亡率；燒傷和低蛋白血癥患者的死亡率；2 2，強(qiáng)烈暗示給危重病人使用白蛋白可能會(huì)增，強(qiáng)烈暗示給危重病人使用白蛋白可能會(huì)增加死亡率加死亡率”；3 3，多位評(píng)論員置疑白蛋白的輸注；，多位評(píng)論員置疑白蛋白的輸注；4 4，甚至有評(píng)論建議放棄白蛋白的使用，除非，甚至有評(píng)論

19、建議放棄白蛋白的使用，除非用于臨床研究；用于臨床研究；5 5，文章發(fā)表后在英國(guó)國(guó)內(nèi)和國(guó)際引起強(qiáng)烈的，文章發(fā)表后在英國(guó)國(guó)內(nèi)和國(guó)際引起強(qiáng)烈的反響反響, ,同時(shí)也催生更多進(jìn)一步研究同時(shí)也催生更多進(jìn)一步研究. .這篇文章通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的方法研究得出這樣的結(jié)論這篇文章通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的方法研究得出這樣的結(jié)論: :然而，然而，另一項(xiàng)薈萃分析卻顯示相反結(jié)果： 一項(xiàng)薈萃分析一項(xiàng)薈萃分析(55(55個(gè)試驗(yàn)，個(gè)試驗(yàn)，35043504例患者例患者) )卻卻認(rèn)為使用白蛋白復(fù)蘇沒(méi)有導(dǎo)致一般患者死認(rèn)為使用白蛋白復(fù)蘇沒(méi)有導(dǎo)致一般患者死亡危險(xiǎn)的增加亡危險(xiǎn)的增加 白蛋白-充滿爭(zhēng)議的十年 20012001年年:白蛋白與死亡危險(xiǎn)降低相關(guān)

20、 美國(guó)紅十字會(huì)支持的另一個(gè)基于美國(guó)紅十字會(huì)支持的另一個(gè)基于RCTRCT的的系統(tǒng)評(píng)價(jià)在系統(tǒng)評(píng)價(jià)在Ann Intern MedAnn Intern Med上發(fā)表。上發(fā)表。 研究指出研究指出: :白蛋白治療并不增加死亡風(fēng)白蛋白治療并不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)并且與死亡危險(xiǎn)降低有關(guān)險(xiǎn)并且與死亡危險(xiǎn)降低有關(guān). .白蛋白更多的研究 20042004年年發(fā)表了具有劃時(shí)代意義的“白蛋白和生理鹽水在容量復(fù)蘇中的比較研究（SAFE）”，它觸及到了重癥監(jiān)護(hù)治療中最基本也是最具爭(zhēng)議的問(wèn)題。 這項(xiàng)主要在澳大利亞和新西蘭完成的前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)包括16個(gè)ICU的6997例患者。在為期28天的時(shí)間里，3500例患者接受生理

21、鹽水治療，3497例患者接受4%白蛋白治療，兩組患者的基本背景相似。研究結(jié)果顯示研究結(jié)果顯示。在白蛋白組與鹽水組的病死率沒(méi)有差別；。在白蛋白組與鹽水組的病死率沒(méi)有差別； 在兩組中有新出現(xiàn)的單個(gè)器官和多器官衰竭的患在兩組中有新出現(xiàn)的單個(gè)器官和多器官衰竭的患者數(shù)是相似的；者數(shù)是相似的； 兩組兩組ICUICU住院時(shí)間沒(méi)有顯著差異；住院時(shí)間沒(méi)有顯著差異； 機(jī)械通氣時(shí)間相近；機(jī)械通氣時(shí)間相近； 腎臟替代治療時(shí)間方面的比較也沒(méi)有顯著差異。腎臟替代治療時(shí)間方面的比較也沒(méi)有顯著差異。 JP2JP2根據(jù)不同基礎(chǔ)病癥亞組進(jìn)一步觀察提示，根據(jù)不同基礎(chǔ)病癥亞組進(jìn)一步觀察提示，在生理鹽水組創(chuàng)傷患者似乎病死率稍低，而在嚴(yán)

22、在生理鹽水組創(chuàng)傷患者似乎病死率稍低，而在嚴(yán)重感染患者中則傾向于白蛋白組有較低的病死率。重感染患者中則傾向于白蛋白組有較低的病死率。 但由于各組的病例數(shù)較少，尚不能作出結(jié)論。但由于各組的病例數(shù)較少，尚不能作出結(jié)論。 白蛋白：醫(yī)師的迷茫在繼續(xù) 盡管現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果在白蛋白安全性問(wèn)題上相互矛盾，盡管現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果在白蛋白安全性問(wèn)題上相互矛盾，但至少?gòu)默F(xiàn)有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)但至少?gòu)默F(xiàn)有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)SAFESAFE和和SOAPSOAP結(jié)果看，在全結(jié)果看，在全部危重病患者群體中，使用白蛋白的益處有限。部危重病患者群體中，使用白蛋白的益處有限。 在亞組分層研究中，似乎提示對(duì)創(chuàng)傷患者使用白蛋白沒(méi)有在亞

23、組分層研究中，似乎提示對(duì)創(chuàng)傷患者使用白蛋白沒(méi)有益處；益處； 對(duì)膿毒癥患者使用白蛋白可能有益，但這又與北美共識(shí)會(huì)對(duì)膿毒癥患者使用白蛋白可能有益，但這又與北美共識(shí)會(huì)議議(North American consensus conference)(North American consensus conference)達(dá)成的一致達(dá)成的一致意見(jiàn)即意見(jiàn)即“對(duì)膿毒癥休克的治療不應(yīng)使用白蛋白對(duì)膿毒癥休克的治療不應(yīng)使用白蛋白”相矛盾，相矛盾，使臨床醫(yī)師們?cè)俅蜗萑霙Q斷的困惑中。使臨床醫(yī)師們?cè)俅蜗萑霙Q斷的困惑中。醫(yī)學(xué)研究是不斷進(jìn)步的： 但但是，歷史往往有其重復(fù)性，是，歷史往往有其重復(fù)性，19901990年以前，許多

24、年以前，許多臨床醫(yī)師并不相信那些顯示在心肌梗死后預(yù)防性臨床醫(yī)師并不相信那些顯示在心肌梗死后預(yù)防性使用抗心律失常藥物會(huì)增加病死率的結(jié)論使用抗心律失常藥物會(huì)增加病死率的結(jié)論, ,直到這直到這個(gè)事實(shí)被中國(guó)的急性卒中試驗(yàn)個(gè)事實(shí)被中國(guó)的急性卒中試驗(yàn)(CAST)(CAST)肯定?？隙?。 近近10 10 年過(guò)去了，在美國(guó)年過(guò)去了，在美國(guó), ,由于觀念更新而摒棄使由于觀念更新而摒棄使用這些藥物所避免過(guò)早死亡的患者人數(shù)超過(guò)越南用這些藥物所避免過(guò)早死亡的患者人數(shù)超過(guò)越南戰(zhàn)爭(zhēng)中死亡的美國(guó)士兵人數(shù)戰(zhàn)爭(zhēng)中死亡的美國(guó)士兵人數(shù)2727。 平息爭(zhēng)論最好的方式就是用像平息爭(zhēng)論最好的方式就是用像CASTCAST一樣設(shè)計(jì)充分一樣設(shè)

25、計(jì)充分有力的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)解答是否糾正低蛋白血癥是有有力的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)解答是否糾正低蛋白血癥是有益的問(wèn)題益的問(wèn)題, ,并提出補(bǔ)充療法的真正合理機(jī)制。并提出補(bǔ)充療法的真正合理機(jī)制。 白蛋白的應(yīng)用現(xiàn)狀白蛋白的應(yīng)用現(xiàn)狀我國(guó)醫(yī)院符合美國(guó)我國(guó)醫(yī)院符合美國(guó)UHCUHC人血白蛋白適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)的人數(shù)及百分比人血白蛋白適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)的人數(shù)及百分比1 1疾病種類(lèi)疾病種類(lèi)調(diào)查的病人數(shù)調(diào)查的病人數(shù)符合標(biāo)準(zhǔn)的人數(shù)符合標(biāo)準(zhǔn)的人數(shù)符合標(biāo)準(zhǔn)的百分比符合標(biāo)準(zhǔn)的百分比(%)(%)休克休克4294293 30.70.7肝切除肝切除4214218 81.91.9心臟手術(shù)心臟手術(shù)4214218 81.91.9新生兒高膽紅素血癥新生兒高膽紅素血癥4

26、174175 51.21.2肝硬化肝硬化41241240409.79.7腎病癥候群腎病癥候群41541522225.35.3總計(jì)總計(jì)868620.820.8 與美國(guó)與美國(guó)UHCUHC的適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)相比，我國(guó)醫(yī)院符合標(biāo)準(zhǔn)的比例僅為的適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)相比，我國(guó)醫(yī)院符合標(biāo)準(zhǔn)的比例僅為2020左右，之所以出現(xiàn)較大比例的不合理用藥現(xiàn)象是因?yàn)槟壳芭R左右，之所以出現(xiàn)較大比例的不合理用藥現(xiàn)象是因?yàn)槟壳芭R床白蛋白多用于病情危重或營(yíng)養(yǎng)不良的病人。床白蛋白多用于病情危重或營(yíng)養(yǎng)不良的病人。1. 王強(qiáng)等, 人血白蛋白臨床應(yīng)用的藥物利用評(píng)價(jià). 中國(guó)藥學(xué)雜志2005年7月第40卷第l3期白蛋白國(guó)內(nèi)目前臨床使用的誤區(qū)白蛋白國(guó)內(nèi)目前臨

27、床使用的誤區(qū) 白蛋白：是營(yíng)養(yǎng)制劑嗎？白蛋白：是營(yíng)養(yǎng)制劑嗎？ 白蛋白的擴(kuò)容作用肯定白蛋白的擴(kuò)容作用肯定 血漿白蛋白水平反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)血漿白蛋白水平反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 那么，白蛋白是營(yíng)養(yǎng)制劑嗎？那么，白蛋白是營(yíng)養(yǎng)制劑嗎？ 國(guó)內(nèi)白蛋白的應(yīng)用極不恰當(dāng)：國(guó)內(nèi)白蛋白的應(yīng)用極不恰當(dāng)： 術(shù)后病人：白蛋白術(shù)后病人：白蛋白 20g qd 3d ！ 我們醫(yī)生和病人錯(cuò)誤地認(rèn)為：我們醫(yī)生和病人錯(cuò)誤地認(rèn)為： 白蛋白可促進(jìn)傷口愈合！白蛋白可促進(jìn)傷口愈合！現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)傷口愈合的認(rèn)識(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)傷口愈合的認(rèn)識(shí) 白蛋白白蛋白可糾正低蛋白血癥，可維持膠滲壓，可糾正低蛋白血癥，可維持膠滲壓， 但不可能糾正營(yíng)養(yǎng)不良，不是傷口愈合的關(guān)鍵成分

28、。但不可能糾正營(yíng)養(yǎng)不良，不是傷口愈合的關(guān)鍵成分。 參與創(chuàng)傷修復(fù)的主要因素是：參與創(chuàng)傷修復(fù)的主要因素是： 1，細(xì)胞（，細(xì)胞（PMN、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）；、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）； 2，生長(zhǎng)因子（，生長(zhǎng)因子（IGF-1、TGF- 等等）；）； 3，纖維連接蛋白；，纖維連接蛋白； 4，膠原合成，瘢痕形成。，膠原合成，瘢痕形成。影響傷口愈合的因素影響傷口愈合的因素 全身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)全身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 精湛的手術(shù)技巧精湛的手術(shù)技巧 無(wú)張力縫合（吻合）無(wú)張力縫合（吻合） 良好的微循環(huán)良好的微循環(huán) 充分的組織氧供充分的組織氧供 我們的結(jié)論：我們的結(jié)論： 血漿白蛋白水平并不是傷口愈合的影響因素。血漿白蛋白水平并不是

29、傷口愈合的影響因素。關(guān)于白蛋白的新信息關(guān)于白蛋白的新信息來(lái)自德國(guó)外科教授來(lái)自德國(guó)外科教授 直腸癌的治療現(xiàn)狀及圍手術(shù)期的容量治療直腸癌的治療現(xiàn)狀及圍手術(shù)期的容量治療 （H.J.Buhr，2005.3.，上海），上海）Buhr教授教授：德國(guó)柏林大學(xué)醫(yī)院胃腸外科教授：德國(guó)柏林大學(xué)醫(yī)院胃腸外科教授 “International J of colorectal disease”雜志雜志主編主編 白蛋白并不是傷口愈合的影響因素白蛋白并不是傷口愈合的影響因素 限制性輸血使得心肌梗死、肺水腫發(fā)生率降低限制性輸血使得心肌梗死、肺水腫發(fā)生率降低 術(shù)后存在毛細(xì)血管滲漏綜合征，白蛋白的效能難以發(fā)揮；術(shù)后存在毛細(xì)血管滲

30、漏綜合征，白蛋白的效能難以發(fā)揮； 輸入白蛋白分子量小，滲漏至組織間隙，水腫加重輸入白蛋白分子量小，滲漏至組織間隙，水腫加重為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑? ? 白蛋白作為氮源合成蛋白質(zhì)的速度較慢白蛋白作為氮源合成蛋白質(zhì)的速度較慢: : 白蛋白的半衰期長(zhǎng)達(dá)白蛋白的半衰期長(zhǎng)達(dá)16-2116-21天天, ,其輸入人體后其輸入人體后需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間 分解為游離的氨基酸后分解為游離的氨基酸后, ,才能才能合成機(jī)體自身需要的蛋白質(zhì)。合成機(jī)體自身需要的蛋白質(zhì)。 正常情況下，白蛋白的合成和降解呈穩(wěn)態(tài)過(guò)正常情況下，白蛋白的合成和降解呈穩(wěn)態(tài)過(guò)程，輸注外源性白蛋白后程，輸注

31、外源性白蛋白后2h2h，約有，約有10%10%的白蛋白開(kāi)的白蛋白開(kāi)始進(jìn)人血管外組織間隙，約始進(jìn)人血管外組織間隙，約20d20d后達(dá)到平衡。臨床后達(dá)到平衡。臨床使用的人血白蛋白是一種天然的血液制品。使用的人血白蛋白是一種天然的血液制品。. . 為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑? ? 白蛋白作為氮源成本過(guò)高白蛋白作為氮源成本過(guò)高: :白蛋白白蛋白(10(10克克/ /支支) )樂(lè)凡命樂(lè)凡命8.5%8.5%每日用量每日用量5 5支支750 ml750 ml蛋白質(zhì)補(bǔ)充蛋白質(zhì)補(bǔ)充5050克克57.257.2克克每日花費(fèi)每日花費(fèi)15001500元元/ /天天103103元元/ /天

32、天v一般成年人每日至少補(bǔ)充一般成年人每日至少補(bǔ)充5050克蛋白質(zhì)克蛋白質(zhì). .為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑? 輸注外源性白蛋白會(huì)抑制肝臟內(nèi)源性白蛋輸注外源性白蛋白會(huì)抑制肝臟內(nèi)源性白蛋白的合成。白的合成。 為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑? 輸注外源性白蛋白會(huì)抑制肝臟內(nèi)源性白蛋白的合成。為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑為什么白蛋白不宜作為營(yíng)養(yǎng)制劑? 白蛋白輸注有醫(yī)源性感染的危險(xiǎn)白蛋白輸注有醫(yī)源性感染的危險(xiǎn): : 白蛋白注射液是血漿制品白蛋白注射液是血漿制品, ,雖經(jīng)加熱消雖經(jīng)加熱消毒毒, ,但仍無(wú)法完全避免肝炎但仍無(wú)法完全避免肝炎, ,愛(ài)滋病等傳染

33、愛(ài)滋病等傳染性疾病的可能性性疾病的可能性. . 最近的白蛋白缺乏和假藥白蛋白的問(wèn)最近的白蛋白缺乏和假藥白蛋白的問(wèn)題已經(jīng)引起關(guān)注！題已經(jīng)引起關(guān)注！ 對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的患者，寄希望于輸入外源性對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的患者，寄希望于輸入外源性白蛋白糾正低蛋白血癥，只能在檢驗(yàn)結(jié)果白蛋白糾正低蛋白血癥，只能在檢驗(yàn)結(jié)果上帶給醫(yī)師某種上帶給醫(yī)師某種“成就感成就感”，而對(duì)于糾正，而對(duì)于糾正患者營(yíng)養(yǎng)失衡狀態(tài)本身，無(wú)異于緣木求魚(yú)?；颊郀I(yíng)養(yǎng)失衡狀態(tài)本身，無(wú)異于緣木求魚(yú)。 白蛋白：白蛋白：WHOWHO的選擇：的選擇： 因此，因此，20002000年世界衛(wèi)生組織（年世界衛(wèi)生組織（WHOWHO）宣布將宣布將白蛋白白蛋白從營(yíng)養(yǎng)不良治療基本從

34、營(yíng)養(yǎng)不良治療基本藥物目錄中剔出。藥物目錄中剔出。爭(zhēng)論也在持續(xù)爭(zhēng)論也在持續(xù) 一個(gè)看似簡(jiǎn)單的問(wèn)題，一種日常的治療手一個(gè)看似簡(jiǎn)單的問(wèn)題，一種日常的治療手段，在迷茫中紛爭(zhēng)，在紛爭(zhēng)中選擇，在段，在迷茫中紛爭(zhēng)，在紛爭(zhēng)中選擇，在“做做”與與“不做不做”、在、在“生存生存”與與“死亡死亡”中徘徊。中徘徊。 這就是目前臨床使用白蛋白的現(xiàn)狀。這就是目前臨床使用白蛋白的現(xiàn)狀?？偨Y(jié)總結(jié)1：白蛋白-充滿爭(zhēng)議的十年 今天今天: :白蛋白的有效性成為新的問(wèn)題白蛋白的有效性成為新的問(wèn)題 現(xiàn)在白蛋白的有效性如何仍然是懸而未決的問(wèn)題。此外： 哪些疾病是白蛋白治療的最佳適應(yīng)癥？哪些疾病是白蛋白治療的最佳適應(yīng)癥？ 何種劑型最佳？何種

35、劑型最佳？ 多大劑量能夠取得最佳療效？多大劑量能夠取得最佳療效？ 這些問(wèn)題也沒(méi)有得到解決.但我們相信在循證醫(yī)學(xué)的正確導(dǎo)向下,通過(guò)嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照方法, 我們一定能對(duì)這些問(wèn)題作出合理的科學(xué)的解答。l白蛋白作為氮源合成蛋白質(zhì)的速度較慢 白蛋白作為氮源成本過(guò)高 輸注外源性白蛋白會(huì)抑制肝臟內(nèi)源性白蛋白合成 白蛋白的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值較差，白蛋白中缺少人體所必需的兩種必需氨基酸 白蛋白注射液是血漿制品，輸注有醫(yī)源性感染的危險(xiǎn)總結(jié)總結(jié)2 2：白蛋白在臨床營(yíng)養(yǎng)中不是有效的氮源白蛋白在臨床營(yíng)養(yǎng)中不是有效的氮源復(fù)方氨基酸注射液應(yīng)作為提供氮源的選擇，在臨床營(yíng)養(yǎng)中的應(yīng)用更為合理。白蛋白的制造工藝 采用低溫乙醇法，應(yīng)含適量的穩(wěn)定

36、劑。采用低溫乙醇法，應(yīng)含適量的穩(wěn)定劑。 熱處理：每批制品必須經(jīng)熱處理：每批制品必須經(jīng)60600.50.5加溫加溫1010小時(shí)處理。熱小時(shí)處理。熱處理可在除菌過(guò)濾前或分裝后處理可在除菌過(guò)濾前或分裝后2424小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。 分批：同一制造工藝、同一容器混合的制品作為一批分批：同一制造工藝、同一容器混合的制品作為一批 。 半成品檢定：液體制劑于除菌過(guò)濾后應(yīng)做理化檢查（殘余半成品檢定：液體制劑于除菌過(guò)濾后應(yīng)做理化檢查（殘余乙醇含量乙醇含量0.03%0.03%）及熱原質(zhì)試驗(yàn)）及熱原質(zhì)試驗(yàn) 凍干：除菌過(guò)濾后制品應(yīng)及時(shí)分裝、旋凍、凍干。凍干：除菌過(guò)濾后制品應(yīng)及時(shí)分裝、旋凍、凍干。 白蛋白的化學(xué)檢定方法 水分：凍干制劑的水分含量應(yīng)水分：凍干制劑的水分含量應(yīng)1%1%（g/gg/g）。）。PHPH值：值：用生理鹽水稀釋成用生理鹽水稀釋成1%1%蛋白質(zhì)濃度，在蛋白質(zhì)濃度，在202022測(cè)定，測(cè)定，pHpH值應(yīng)為值應(yīng)為6.46.47.47.4。 蛋白質(zhì)含量及總量：用鎢酸沉淀法測(cè)定，蛋白質(zhì)含量應(yīng)不蛋白質(zhì)含量及總量：用鎢酸沉淀法測(cè)定，蛋白質(zhì)含量應(yīng)不低于標(biāo)示量的低