瑞替普酶在STEMI溶栓治療的我國(guó)專家共識(shí)

1、 .PAGE13 / NUMPAGES13 HYPERLINK :/ 365heart o 心血管網(wǎng) t _blank 瑞替普酶在STEMI溶栓治療的中國(guó)專家共識(shí)HYPERLINK :/ 365heart /showsearch.asp?action=original&key=365醫(yī)學(xué)編輯部 o 查看該單位詳細(xì)信息 t _blank365醫(yī)學(xué)編輯部HYPERLINK :/365heart_bianji.365heart / o 進(jìn)入365醫(yī)學(xué)編輯部的主頁(yè) t _blank365醫(yī)學(xué)編輯部 2011-9-8 15:41:39 HYPERLINK l p 發(fā)表評(píng)論目錄前言溶栓藥物與分類瑞替普酶藥

2、物特性與臨床研究瑞替普酶在STEMI中的應(yīng)用瑞替普酶溶栓時(shí)輔助用藥瑞替普酶溶栓效果評(píng)估瑞替普酶不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)參考文獻(xiàn)共識(shí)專家團(tuán)一、前言溶栓治療通過溶解動(dòng)脈或靜脈血管中的新鮮血栓使血管再通，從而部分或完全恢復(fù)組織和器官的血流灌注，最大程度減輕心肌壞死，達(dá)到減輕患者癥狀并改善患者預(yù)后的目的。20世紀(jì)80年代早期證實(shí)冠狀動(dòng)脈血栓形成是急性心肌梗死（AMI）的主要原因1，隨后展開了一系列有關(guān)抗栓與溶栓治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。1988年ISIS-2 （Second International Study of Infarct Survival）研究結(jié)果顯示，聯(lián)合阿司匹林與鏈激酶溶栓可使AMI患者35天

3、死亡率由13.2%下降到8.0%，由此而確立溶栓治療在AMI治療中的核心地位，標(biāo)志著AMI進(jìn)入“再灌注治療”時(shí)代2-3。近年來經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）技術(shù)的快速發(fā)展使溶栓治療在心肌梗死急性期治療中的應(yīng)用有所減少4-8，但溶栓治療具有快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，在我國(guó)目前經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源分布尚不均衡的條件下，仍是急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）再灌注治療的重要手段9。二、溶栓藥物與分類血栓的主要成分之一是纖維蛋白，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原變成纖維蛋白溶解酶（纖溶酶），纖溶酶能夠降解纖維蛋白（原），促進(jìn)血栓的裂解并達(dá)到開通血管的目的。根據(jù)發(fā)現(xiàn)時(shí)間的先后和藥物的特點(diǎn)，可

4、將溶栓制劑分為三代，主要溶栓藥物特征的比較見表1。（一）、第一代溶栓劑1.尿激酶（Urokinase，UK）目前臨床上所使用的UK最初是由人腎細(xì)胞合成，從尿液中提取的一種蛋白水解酶，現(xiàn)多采用基因技術(shù)合成，可直接激活血液循環(huán)中的纖溶酶原10。UK不具有纖維蛋白特異性，可導(dǎo)致循環(huán)中纖維蛋白（原）降解，有可能引起出血并發(fā)癥。UK無抗原性和過敏反應(yīng)，且價(jià)格低廉，目前是國(guó)常用的溶栓藥物之一11。2.鏈激酶（Streptokinase，SK）SK是從B型溶血鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種非蛋白酶的外源性纖溶酶原激活劑，能夠與纖溶酶原以1:1比例形成SK-纖溶酶原復(fù)合物，催化纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，促使纖維蛋白溶解

5、。SK并不具有纖維蛋白的特異性，它對(duì)血液循環(huán)中以與與血凝塊結(jié)合的纖維蛋白（原）都起作用，有可能引起出血并發(fā)癥。SK具有一定抗原性，健康人群中多數(shù)可檢測(cè)出SK抗體，也可引起過敏反應(yīng)12。（二）、第二代溶栓劑1.組織型纖溶酶原激活劑（Tissue type plasminogen activator，t-PA）t-PA最初是從人黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中提取的，目前臨床上應(yīng)用的阿替普酶（rt-PA）是用基因工程技術(shù)制備的重組t-PA。阿替普酶的結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)環(huán)餅狀結(jié)構(gòu)（K區(qū)），對(duì)纖維蛋白具有特異性的親和力，故可選擇性地激活血凝塊中的纖溶酶原，使阿替普酶具有較強(qiáng)的局部溶栓作用13。阿替普酶無抗原性，但由于

6、半衰期短，需要持續(xù)靜脈給藥。2.乙?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物（acylated plasminogen-streptokinase activator complex，APSAC）APSAC是人工制備的乙酰化纖溶酶原和鏈激酶的復(fù)合物，在纖溶酶原的活性中心人工接上一個(gè)乙?；鶊F(tuán)，這種凍干的乙?；鶊F(tuán)在血液中會(huì)逐步水解而去乙酰化，纖溶酶活性中心暴露繼而產(chǎn)生纖溶作用。雖然鏈激酶沒有纖維蛋白特異性，但復(fù)合物中的纖溶酶原能夠選擇性與纖維蛋白結(jié)合，因此APSAC可發(fā)揮局部溶栓作用而不產(chǎn)生全身纖溶亢進(jìn)，臨床出血較少。3.單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（single chain urokinase type

7、plasminogen activator，scu-PA）scu-PA亦稱前尿激酶，可由人尿或腎胚細(xì)胞培養(yǎng)液中提取，也可采用基因工程技術(shù)制備，稱為重組scu-PA。scu-PA并無特異性纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)，但scu-PA與纖溶酶原具有很強(qiáng)的親和力，纖溶酶原對(duì)纖維蛋白具有高度親和力，scu-PA通過纖溶酶原間接獲得纖維蛋白特異性，scu-PA無抗原性，無過敏反應(yīng)。（三）、第三代溶栓劑1.替奈普酶（Tenecteplase，TNK-tPA）TNK-tPA是t-PA的突變體，分子中3個(gè)位點(diǎn)Th103、Asn117和Lys296-His-Arg-Arg299分別被Asn、Glu和Ala-Ala-Ala-

8、Ala代替。TNK-tPA血漿清除呈雙相性，起初半衰期為2024分，終末半衰期為90130分，臨床上可單次靜脈推注給藥。TNK-tPA對(duì)纖維蛋白特異性較t-PA強(qiáng)，對(duì)血凝塊有較大的親和力，拮抗纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）的能力也較t-PA強(qiáng)。2.瑞替普酶（Reteplase，r-PA）瑞替普酶是目前國(guó)上市的唯一第三代溶栓藥物。表1主要溶栓藥物特征的比較項(xiàng)目尿激酶UK鏈激酶SK阿替普酶rt-PA瑞替普酶r-PA替奈普酶TNK-tPA劑量150萬U150萬U100mg/90min10MU2次3050mg（30min）（3060min）（根據(jù)體重）每次2min（根據(jù)體重）a負(fù)荷劑量無需無需需

9、彈丸式靜脈推注彈丸式靜脈推注抗原性與過敏反應(yīng)無有無無無全身纖維蛋白原消耗明顯明顯輕度中度極小90min血管開通率（%）b 5350808075TIMI 3級(jí)血流（%）2832546063注：a體重60kg，劑量為30mg；每增加10kg，劑量增加5mg；直至體重90kg，最大劑量為50mg；b不同臨床試驗(yàn)中不同劑量方案的冠狀動(dòng)脈開通率略有不同三、瑞替普酶的藥物特性與臨床研究（一）、藥物特性t-PA與尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）是人體兩種主要的纖溶酶原激活劑。t-PA是一種糖蛋白，存在于人類幾乎所有組織，主要由血管皮細(xì)胞合成與分泌。人體t-PA主要在肝臟代，半衰期約5-8分鐘，主要功能是將纖

10、溶酶原精氨酸560-纈氨酸561處的肽鍵裂解，使其形成有活性的纖溶酶。纖溶酶屬絲氨酸蛋白酶，主要通過裂解纖維蛋白使血凝塊得以與時(shí)清除，從而維持血液的流動(dòng)性和血管通暢。纖溶酶特異性較差，除纖維蛋白（原）外還可降解其他凝血因子（如因子、因子與因子等）與一些血漿蛋白。t-PA可以通過賴氨酸結(jié)合部位與纖維蛋白特異性結(jié)合，能夠在血栓局部激活纖溶酶原而產(chǎn)生選擇性溶栓作用，對(duì)全身凝血與纖溶系統(tǒng)影響小。瑞替普酶是t-PA的一個(gè)衍生物，可以通過重組DNA技術(shù)從無活性的大腸桿菌包涵體獲得，在體外經(jīng)過肽鏈折疊和色譜分離純化技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘男问?，分子系非糖基化單鏈，分子量?9571道爾頓，與t-PA相比，結(jié)構(gòu)改變

11、的瑞替普酶繼續(xù)保留了較強(qiáng)的纖維蛋白選擇性溶栓作用，同時(shí)與肝臟的清除受體結(jié)合力降低，血漿半衰期顯著延長(zhǎng)（約1116分鐘），可通過靜脈推注直接給藥，使用更方便14。t-PA與血栓結(jié)合較緊密，而瑞替普酶與血栓結(jié)合相對(duì)松散，該特點(diǎn)明顯提高了瑞替普酶對(duì)血凝塊的穿透力，增強(qiáng)了其溶栓能力15。（二）、臨床研究1.國(guó)際臨床研究有多個(gè)國(guó)際臨床對(duì)照研究評(píng)價(jià)了瑞替普酶的安全性和有效性，均使用其它溶栓藥物作為活性對(duì)照。RAPID1研究（Recombinant plasminogen activator Angiographic Phase II International Dose-finding study）入選了

12、606例AMI患者，以阿替普酶（rt-PA）作對(duì)照探討不同瑞替普酶給藥方案的優(yōu)劣，結(jié)果顯示第一方案（10MU+10MU，分2次間隔30分鐘靜脈推注）溶栓療效優(yōu)于一次靜注15MU或第1次靜注10MU，第2次靜注5MU的方案。瑞替普酶第一方案與阿替普酶相比較（100mg/3h靜點(diǎn)），用藥后90min兩者血管再通率（TIMI 2級(jí)加TIMI 3級(jí)）分別為85.2%與77.2%，瑞替普酶療效略高，但差異無顯著性；用藥后90min血管完全再通率（TIMI 3級(jí)）兩者分別為62.7%與49%（P0.05），出院時(shí)血管再通率分別為87.8%與70.7%（P0.001），瑞替普酶均顯著優(yōu)于阿替普酶。RAPID

13、2研究（Reteplase（r-PA）vs Alteplase Patency Investigation During myocardial infarction）進(jìn)一步比較了瑞替普酶（10MU+10MU，分2次間隔30分鐘靜脈推注）與阿替普酶加速給藥方案（100mg/90min加速給藥法）的優(yōu)劣，324例AMI患者用藥后90min時(shí)TIMI血流達(dá)到2級(jí)與3級(jí)者在瑞替普酶組分別為83.4%和59.9%，而阿替普酶組僅為73.3%和45.2%（P0.05），瑞替普酶組比阿替普酶組再通率更高。瑞替普酶組與阿替普酶組死亡率、再梗死率、充血性心力衰竭和心肌梗死后心絞痛發(fā)生率均無顯著性差異。兩組在溶栓

14、后6h需施行PTCA的比例分別為12.4%和23.9%（P0.01），瑞替普酶優(yōu)于阿替普酶16。INJECT試驗(yàn)（International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics）是多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)17。受試者為發(fā)病12小時(shí)以的AMI患者。試驗(yàn)組予瑞替普酶（10MU+10MU，分2次間隔30分鐘靜脈推注），對(duì)照組予鏈激酶（150萬U靜點(diǎn)）。共有6010例患者入選，用藥35天后，瑞替普酶組死亡率為9.02%，鏈激酶組為9.53%；用藥6個(gè)月后兩組死亡率分別為11.02%和12.05%，兩組之間沒有顯著性差異。兩組再梗死率、梗死后心絞痛

15、發(fā)生率與房室傳導(dǎo)阻滯、室上性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)的發(fā)生率相近，而心源性休克、心力衰竭、低血壓、心房顫動(dòng)的發(fā)生率瑞替普酶組低于鏈激酶組。2.國(guó)臨床研究目前國(guó)臨床應(yīng)用的瑞替普酶通用名為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物或注射用瑞替普酶。重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物期臨床研究采用多中心、隨機(jī)、單盲、對(duì)照、平行的試驗(yàn)（PROBE）設(shè)計(jì)18，全國(guó)共有12家單位參加，將入選的240例AMI患者隨機(jī)分為瑞替普酶組和阿替普酶組。給藥方式分別為：瑞替普酶首次靜脈推注18mg（10MU），30分鐘后再靜脈推注18mg（10MU），阿替普酶（rt-PA）以加速給藥法的方式靜脈滴注100mg。試驗(yàn)結(jié)果顯示，

16、溶栓后90分鐘瑞替普酶組梗死相關(guān)血管的再通率（TIMI 2級(jí)+TIMI 3級(jí)）為78.7%，完全再通率（TIMI 3級(jí)）為56.5%，阿替普酶組梗死相關(guān)血管的再通率為77.8%，完全再通率為56.5%，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但瑞替普酶組60分鐘的再通率為50.9%，明顯優(yōu)于阿替普酶組的39.3%（P0.05）。溶栓后35天的隨訪期間，兩組死亡率、與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和腦出血發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。瑞替普酶與阿替普酶相比，增加了早期梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈再通率，臨床使用療效與安全性總體相當(dāng)。注射用瑞替普酶治療AMI有效性與安全性臨床研究是國(guó)進(jìn)行的另一項(xiàng)PROBE研究，203例AMI患者隨機(jī)接受瑞替普酶

17、（10MU+10MU，分2次間隔30分鐘靜脈推注）或阿替普酶（100mg/90min加速給藥法）溶栓治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，溶栓后90min冠狀動(dòng)脈造影顯示梗死相關(guān)血管再通率（TIMI 2級(jí)+TIMI 3級(jí)）在瑞替普酶組為89.66%，阿替普酶組為69.39%（P=0.0085），瑞替普酶組30min和60min的血管再通率（34.31%，64.70%）分別相當(dāng)于阿替普酶組60min和90min的再通率（36.36%，65.65%），瑞替普酶組梗死血管再通時(shí)間較阿替普酶組平均提早30min。35天時(shí)，兩組的死亡率、腦出血和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與阿替普酶比較，瑞替普酶顯著增加了梗死相

18、關(guān)冠狀動(dòng)脈開通率并有減少死亡率的趨勢(shì)。四、瑞替普酶在STEMI中的應(yīng)用瑞替普酶適用于成人STEMI患者溶栓治療，可縮小心肌梗死面積，改善心肌梗死患者心臟功能，減少充血性心力衰竭的發(fā)生并降低死亡率。（一）、溶栓適應(yīng)癥：首先，患者應(yīng)明確診斷為STEIMI即胸痛時(shí)間大于30分鐘，心電圖兩個(gè)胸前相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.2mV或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.1mV的患者或新出現(xiàn)（或推測(cè)新出現(xiàn)）左束支傳導(dǎo)阻滯病人，然后具備以下條件之一：1.發(fā)病12h以到不具備急診PCI治療條件的醫(yī)院就診、不能迅速轉(zhuǎn)運(yùn)、無溶栓禁忌癥的患者應(yīng)進(jìn)行溶栓治療。2.發(fā)病1224h仍有進(jìn)行性缺血性疼痛和至少2個(gè)胸前導(dǎo)聯(lián)或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.

19、1mV的患者，若無急診PCI條件，在經(jīng)過選擇的患者也可溶栓治療。3.患者就診早（發(fā)病3h）而不能與時(shí)進(jìn)行介入治療者或雖具備急診PCI治療條件，但就診至球囊擴(kuò)時(shí)間與就診至溶栓開始時(shí)間相差60min且就診至球囊擴(kuò)時(shí)間90min，應(yīng)優(yōu)先考慮溶栓治療。4.對(duì)再梗死患者，如果不能立即（癥狀發(fā)生后60min）進(jìn)行冠脈造影和PCI，可給予溶栓治療。（二）、溶栓禁忌癥1.絕對(duì)禁忌癥（1）既往任何時(shí)間腦出血病史。（2）腦血管結(jié)構(gòu)異常（如動(dòng)靜脈畸形）。（3）顱惡性腫瘤（原發(fā)或轉(zhuǎn)移）。（4）6個(gè)月缺血性卒中或短暫性腦缺血史（不包括3h的缺血性卒中）。（5）可疑或確診主動(dòng)脈夾層。（6）活動(dòng)性出血或者出血素質(zhì)（不包括月

20、經(jīng)來潮）。（7）3個(gè)月的嚴(yán)重頭部閉合性創(chuàng)傷或面部創(chuàng)傷。2.相對(duì)禁忌癥（1）慢性、嚴(yán)重、沒有得到良好控制的高血壓（收縮壓180mmHg或者舒壓110mmHg）。（2）心肺復(fù)胸外按壓持續(xù)時(shí)間10min或有創(chuàng)性心肺復(fù)操作。（3）癡呆或已知其他顱病變。（4）3周創(chuàng)傷或進(jìn)行過大手術(shù)或4周發(fā)生過臟出血。（5）2周不能壓迫止血部位的大血管穿刺。（6）感染性心膜炎。（7）妊娠。（8）活動(dòng)性消化性潰瘍。（9）目前正在使用抗凝藥物。（10）終末期腫瘤或嚴(yán)重肝腎疾病。年齡75歲的患者，建議首選PCI，如選擇溶栓治療，應(yīng)該首先權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)與溶栓獲益并慎重選擇劑量。合并心源性休克的STEMI患者應(yīng)該緊急進(jìn)行血運(yùn)重建治療

21、，如PCI或CABG。如無條件或上述治療明顯延遲，可考慮進(jìn)行溶栓治療。右室心肌梗死的患者常常合并低血壓，盡管溶栓療效不確切，但如不能行PCI，仍可考慮溶栓治療。心肺復(fù)過程中進(jìn)行溶栓可能無效。（三）、用法用量瑞替普酶推薦18mg（10MU）+18mg（10MU）分兩次靜脈注射，每次緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。注射時(shí)應(yīng)使用單獨(dú)的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥，兩次靜推給藥期間以生理鹽水或5%葡萄糖維持管路通暢。五、瑞替普酶溶栓輔助用藥（一）、抗血小板治療：冠狀動(dòng)脈斑塊破裂誘發(fā)局部血栓形成，是導(dǎo)致STEMI的主要原因。在急性血栓形成中血小板活化起著十分重要的作用，抗血小板治療已成為急性

22、STEMI常規(guī)治療，溶栓前即應(yīng)使用。1阿司匹林：通過抑制血小板環(huán)氧化酶使血栓素A2合成減少，達(dá)到抑制血小板聚集的作用。只要無禁忌癥，所有STEMI患者溶栓前均應(yīng)立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300mg，繼以75-100mgd長(zhǎng)期維持。2噻吩并吡啶類：氯吡格雷主要抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，口服后起效快。溶栓前若未服用過噻吩并吡啶類藥物，應(yīng)給予氯吡格雷負(fù)荷量300mg19，隨后氯吡格雷75mgd，建議用至1年。3GPba受體拮抗劑：靜脈溶栓聯(lián)合GPba受體拮抗劑可提高療效，但出血并發(fā)癥增加。在雙重抗血小板治療與有效抗凝治療的情況下，GPba受體拮抗劑不推薦溶栓時(shí)常規(guī)應(yīng)用。（二）、抗凝治

23、療：凝血酶是使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白最終形成血栓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此抑制凝血酶至關(guān)重要20。接受瑞替普酶溶栓治療的STEMI患者急性期均應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，下面三種方案可選擇一種。1.普通肝素：已成為STEMI溶栓治療最常用的輔助用藥，隨溶栓制劑不同，肝素用法亦不同。瑞替普酶為纖維蛋白選擇性溶栓劑，必須聯(lián)合應(yīng)用抗凝治療。溶栓前先靜脈注射普通肝素60Ukg（最大量4000U），繼以12Ukg-1h-1（最大1000Uh），使APTT值維持在對(duì)照值1.52.0倍（約5070s），最多應(yīng)用48h。使用肝素期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，與時(shí)發(fā)現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。2.低分子量肝素：由于其應(yīng)用方便、不需監(jiān)測(cè)凝血時(shí)

24、間、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，建議可用低分子量肝素替代普通肝素。低分子量肝素由于制作工藝不同，其抗凝療效亦有差異，因此強(qiáng)調(diào)應(yīng)按說明書使用。EXTRACT-TIMI 2521為依諾肝素與多種溶栓藥物（鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶）的聯(lián)合應(yīng)用提供了證據(jù)22。依諾肝素用法：年齡75歲，血肌酐221mmolL（2.5mg/dl）（男）或177mol/L（2.0mg/dl）（女）者，先靜脈推注30mg，隨后1mgkg皮下注射，1次12h，可使用至8d；75歲者，不用靜脈負(fù)荷量，直接0.75mgkg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。無論年齡，肌酐清除率30mlmin者，給予1mgk

25、g皮下注射，1次24h23。3磺達(dá)肝癸鈉：是間接Xa因子抑制劑。接受溶栓治療的患者，磺達(dá)肝癸鈉可以降低死亡和再梗死風(fēng)險(xiǎn)，而不增加出血并發(fā)癥。無嚴(yán)重腎功能不全的患者血肌酐265molL（3.0mg/dl），溶栓前靜脈注射2.5mg，隨后每天皮下注射1次（2.5mg），可用至8d。六、瑞替普酶溶栓效果評(píng)估（一）、觀察指標(biāo)1.胸痛緩解時(shí)間。2.給予溶栓藥物后，每30分鐘記錄一次心電圖直至2小時(shí)，觀察ST段回落的程度和時(shí)間。3.有無再灌注心律失常。4.每隔24個(gè)小時(shí)查心肌酶（包括肌酸激酶，肌酸激酶MB同工酶和肌鈣蛋白）。（二）、療效指標(biāo)血管再通的間接判定指標(biāo)包括：1.6090min抬高的ST段至少回落

26、50%。2.肌鈣蛋白峰值提前至發(fā)病12h，肌酸激酶MB同工酶峰提前到14h。3.2h胸痛癥狀明顯緩解。4.治療后的23h出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室傳導(dǎo)阻滯（AVB）或束支傳導(dǎo)阻滯突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出現(xiàn)一過性竇性心動(dòng)過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯伴或不伴低血壓。上述4項(xiàng)中，在癥狀減輕的同時(shí)，心電圖變化和心肌損傷標(biāo)志物峰值前移最重要24。瑞替普酶在STEMI中應(yīng)用流程圖*備注：普通肝素60Ukg（最大量4000U）溶栓時(shí)靜推，隨后500-1000U/h維持APTT于50-70秒，最多48h；或依諾肝素溶栓時(shí)30mg靜推，15分鐘后1mg/kg皮下注射，隨后每12h一次，1

27、mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺達(dá)肝癸鈉溶栓時(shí)2.5mg靜推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。（三）、溶栓治療后的PCI近期一些研究顯示溶栓并非STEMI治療的終點(diǎn)，溶栓后的患者應(yīng)盡快轉(zhuǎn)運(yùn)到PCI中心，以備必要時(shí)行PCI。這一理念的形成主要來自近年的三項(xiàng)重要的研究：CARESS25，TRANSFER-AMI26以與NORDISTEMI27。研究顯示癥狀出現(xiàn)后12h，因無法盡快行PCI而首先接受半量纖維蛋白溶解治療（瑞替普酶、阿昔單抗、肝素和ASA）的高危STEMI患者（具有1項(xiàng)以下指標(biāo)：廣泛ST段抬高、新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯、MI病史、Killip分級(jí)2或左室射血分?jǐn)?shù)35%），即刻轉(zhuǎn)

28、診接受PCI處理的結(jié)果優(yōu)于溶栓再灌注失敗后補(bǔ)救性PCI。因此，對(duì)于PCI明顯延遲的患者，可以考慮溶栓治療后324h進(jìn)行血管造影，根據(jù)血管造影的結(jié)果并結(jié)合患者的臨床情況進(jìn)一步?jīng)Q定后續(xù)的治療。低?；颊撸ㄈ绨Y狀緩解且ST段有所改善，局限于3個(gè)心電圖導(dǎo)聯(lián)的下壁梗死）不建議常規(guī)造影。溶栓后PCI適應(yīng)癥見表2。表2 溶栓后經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的適應(yīng)癥溶栓治療后臨床情況PCI建議臨床判斷溶栓失敗或不確定立即行補(bǔ)救性PCI缺血復(fù)發(fā)或再閉塞立即行PCI血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室性心律失常立即行PCI心源性休克立即行PCI存在大量缺血的心肌立即行PCI嚴(yán)重充血性心力衰竭和（或）肺水腫 （Killip ）立即行

29、PCI臨床判斷溶栓成功324h進(jìn)行造影七、瑞替普酶不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)（一）、不良反應(yīng)1出血 出血是溶栓治療最常見的不良反應(yīng)，INJECT試驗(yàn)中接受瑞替普酶溶栓的患者顱出血發(fā)生率為0.8%，國(guó)臨床試驗(yàn)顯示瑞替普酶顱出血的發(fā)生率約0.9%。與其他溶栓藥物一樣，顱出血的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增大和血壓的升高而增加。除顱出血外，其他各種類型的出血總發(fā)生率約為21.1%，與動(dòng)脈導(dǎo)管插入與其它侵入性治療的使用明顯相關(guān)。一旦關(guān)鍵部位發(fā)生嚴(yán)重出血（顱、消化道、呼吸道、心包），立即停用肝素、抗凝或抗血小板治療，如第二次靜注瑞替普酶還未進(jìn)行，應(yīng)立即停用。由于局部止血栓子的纖維蛋白被溶解，所以在瑞替普酶治療期間，必須仔細(xì)觀察

30、有創(chuàng)操作部位（動(dòng)脈穿刺、導(dǎo)管插入點(diǎn)等）有無出血28-29。2過敏反應(yīng) 在INJECT試驗(yàn)中，接受瑞替普酶治療的患者有3例（0.1%）出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其中一例出現(xiàn)呼吸困難和低血壓；GUSTO研究中也有3例（0.03%）發(fā)生過敏反應(yīng)30。3其他 其他不良反應(yīng)也有報(bào)道，如惡心、嘔吐、發(fā)熱與低血壓。（二）、注意事項(xiàng)由于纖維蛋白被溶解，可能引起新近的創(chuàng)傷部位出血，所以溶栓期間，必須仔細(xì)觀察所有潛在出血點(diǎn)（包括穿刺點(diǎn)、切開點(diǎn)與肌注部位）。要盡量避免不可壓迫的穿刺。如果必須進(jìn)行動(dòng)脈穿刺，最好采用上肢末端的血管，容易壓迫止血，穿刺后，至少壓迫30分鐘，用敷料加壓包扎，反復(fù)觀察有無滲血。用藥期間，應(yīng)盡量避免進(jìn)

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