確認及驗證管理規(guī)程新訂

1、PAGE .PAGE . 確認與驗證管理規(guī)程起草人日期年月日執(zhí)行日期2014年05月01日審核人日期年月日頒發(fā)部門質(zhì)保部批準人日期年月日分發(fā)部門質(zhì)保部份 質(zhì)檢部份生產(chǎn)部份 物資部份設備部份 采供部份銷售部份 行政部份財務部份變更記載：修訂號執(zhí)行日期002012年06月01日012014年05月01日021. 目的：建立確認與驗證工作管理規(guī)程，使確認與驗證工作管理標準化，規(guī)化，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。2. 適用圍：適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有確認與驗證活動。3. 責任者：質(zhì)保部、質(zhì)檢部、生產(chǎn)部、物料部、設備部。4. 正文：確認的定義：證明廠房、設施、設備能正確運行并

2、可到達預期結(jié)果的一系列活動。驗證的定義：證明任何操作規(guī)程或方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠到達預期結(jié)果的一系列活動。確認與驗證的圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。4.1 組織機構(gòu)公司成立確認與驗證領導小組，設組長一名，由質(zhì)量負責人擔任；設副組織一名，由熟悉工藝、設備及驗證業(yè)務的專業(yè)技術人員擔任；確認與驗證小組為專職驗證職能機構(gòu)，負責日常驗證組織管理工作，確認與驗證小組下設5個專業(yè)驗證工作小組如圖一。 圖一 驗證組織機構(gòu)圖確認與驗證領導小組組長廠房設施公用系統(tǒng)驗證小組1設備驗證小組2檢驗儀器檢驗方法驗證小組3設備清潔驗證小組4工藝驗證小組5確認與驗證領導小組副組長4.2原則：企業(yè)應當確定需要進展確實認或驗

3、證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的圍和程度應根據(jù)風險評估的結(jié)果確認。確認與驗證應當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。4.3驗證總方案所有確實認與驗證活動都應當事先方案。確認與驗證的關鍵要素都應在驗證總方案或同類文件中詳細說明。驗證總方案應當至少包含以下信息：一確認與驗證的根本原則；二確認與驗證活動的組織機構(gòu)及職責；三待確認或驗證工程的概述；四確認或驗證方案、報告的根本要求；五總體方案和日程安排；六在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理；七保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證；八所引用的文件、文獻。 對于大型和復雜的工程，可制訂單獨的工程驗證總方案。4.4文件確

4、認與驗證方案應當經(jīng)過審核和批準。確認與驗證方案應當詳述關鍵要素和可承受標準。供給商或第三方提供驗證效勞的，企業(yè)應當對其提供確實認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性進展審核、批準。確認或驗證活動完畢后，應當及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫確認或驗證報告。企業(yè)應當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進展評估，必要時進展徹底調(diào)查，并采取相應的糾正措施和預防措施；變更已批準確實認與驗證方案，應當進展評估并采取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經(jīng)過書面審核、批準。當確認或驗證分階段進展時，只有當上一階段確實認或驗證報告得到批準，或者確認或驗證活動符合預定目標并經(jīng)批準后，方可進展下一階段確實認或驗

5、證活動。上一階段確實認或驗證活動中不能滿足*項預先設定標準或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段確實認或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段確實認或驗證活動進展有條件的批準。當驗證結(jié)果不符合預先設定的可承受標準時，應當進展記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設定的可承受標準進展調(diào)整，需進展科學評估，得出最終的驗證結(jié)論。4.5確認設計確認.1企業(yè)應當對新的或改造的廠房、設施、設備按照預定用途和本規(guī)及相關法律法規(guī)要求制定用戶需求，并經(jīng)審核、批準。.2設計確認應當證明設計符合用戶需求，并有相應的文件。安裝確認.1新的或改造的廠房、設施、設備需進展安裝確認。.2企業(yè)應當根據(jù)用戶需求和設計確認中的技術要求對廠房、設

6、施、設備進展驗收并記錄。安裝確認至少包括以下方面：一根據(jù)最新的工程圖紙和技術要求，檢查設備、管道、公用設施和儀器的安裝是否符合設計標準；二收集及整理歸檔由供給商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊；三相應的儀器儀表應進展必要的校準。運行確認.1企業(yè)應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準。運行確認至少包括以下方面：一根據(jù)設施、設備的設計標準制定運行測試工程。二試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進展，包括設備運行的上下限，必要時選擇最差條件。.2運行確認完成后，應當建立必要的操作、清潔、校準和預防性維護保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對相關人員培訓。性能確認.1安裝和運行確認完成并符合要求后，方可進展性能確認。在

7、*些情況下，性能確認可與運行確認或工藝驗證結(jié)合進展。.2應當根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設施和設備的相關知識制定性能確認方案，使用生產(chǎn)物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進展試驗/測試；應當評估測試過程中所需的取樣頻率。工藝驗證.1 一般原則.1.1工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。.1.2企業(yè)應當有書面文件確定產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性、關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進展更新

8、。.1.3采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進展首次工藝驗證應當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風險評估的結(jié)果采用簡單的方式進展后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進展驗證，或適當減少驗證批次。.1.4工藝驗證批的批量應當與預定的商業(yè)批的批量一致。.1.5工藝驗證前至少應當完成以下工作：一廠房、設施、設備經(jīng)過確認并符合要求，分析方法經(jīng)過驗證或確認。二日常生產(chǎn)操作人員應當參與工藝驗證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過適當?shù)呐嘤?。三用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關鍵物料應當由批準的供給商提供，否則需評估可能存在的風險。.1.6企業(yè)應當根據(jù)質(zhì)量風險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣方案，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評

9、價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)通常應當至少進展連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進展持續(xù)的工藝確認。.1.7工藝驗證方案應當至少包括以下容：一工藝的簡短描述包括批量等；二關鍵質(zhì)量屬性的概述及可承受限度；三關鍵工藝參數(shù)的概述及其圍；四應當進展驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；五所要使用的主要的設備、設施清單以及它們的校準狀態(tài)；六成品放行的質(zhì)量標準；七相應的檢驗方法清單；八中間控制參數(shù)及其圍；九擬進展的額外試驗，以及測試工程的可承受標準，和已驗證的用于測試的分析方法；十取樣方法及方案；十一記錄和評估結(jié)果的方法包括偏差處理；十二職能部門和職責；十三建議的時間進度表。

10、.1.8如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)歷和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式，經(jīng)風險評估后可進展適當?shù)恼{(diào)整。.2持續(xù)工藝確認.2.1在產(chǎn)品生命周期中，應當進展持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進展監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。.2.2在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的圍和頻率進展周期性的審核和調(diào)整。.2.3持續(xù)工藝確認應當按照批準的文件進展，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應的報告。必要時，應當使用統(tǒng)計工具進展數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。.2.4持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析

11、，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進展評估并采取相應的措施。.3同步驗證.3.1在極個別情況下，允許進展同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者安康風險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進展驗證批次的生產(chǎn)。.3.2對進展同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責人員的批準。.3.3因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。運輸確認.1對運輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應當符合相應的批準文件、質(zhì)量標準中的規(guī)定或企業(yè)或供給商的要求。.2運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進展挑戰(zhàn)性測試，且應當明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方

12、式和路徑。長途運輸還應當考慮季節(jié)變化的因素。.3除溫度外還應當考慮和評估運輸過程中的其他相關因素對產(chǎn)品的影響，如濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。.4在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到各種不可預計的情況，運輸確認應當對關鍵環(huán)境條件進展連續(xù)監(jiān)控。清潔驗證.1為確認與產(chǎn)品直接接觸設備的清潔操作規(guī)程的有效性，應當進展清潔驗證。應當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。.2在清潔驗證中，不能采用反復清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可承受標準使用。.3清潔驗證的次數(shù)應當根據(jù)風險評估確定，通常應當至

13、少進展連續(xù)三次。清潔驗證方案完成需要一定的時間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進展確認。必要時，企業(yè)在清潔驗證后應當對設備的清潔效果進展持續(xù)確認。.4驗證應當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清潔方法時，應當對所用清潔設備設定的正常操作圍進展驗證；當使用人工清潔程序時，應當評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細程度如淋洗時間等，對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應當考慮相應的最差條件。.5活性物質(zhì)殘留限度標準應當基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學文獻資料的評估建立。如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應當進展確認?？沙惺軜藴蕬斂紤]工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效

14、應。.6應當在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進展評價，如需要，還應當評價細菌毒素污染。應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。.7當采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應當綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù)。.8當采用最差條件產(chǎn)品的方法進展清潔驗證模式時，應當對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進展評價，當生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，需再次進展評價。如多用途設備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時，最差條件確實定應當考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應當進展最差條件驗證。在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設備生產(chǎn)，企業(yè)可在評估后選擇有代表

15、性的設備進展清潔驗證。.9清潔驗證方案應當詳細描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可承受標準。.10應當采用擦拭取樣和或?qū)η鍧嵶詈箅A段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應當對結(jié)果有影響。如果采用淋洗的方法，應當在清潔程序的最后淋洗時進展取樣。企業(yè)應當評估取樣的方法有效性。.11對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產(chǎn)后的清潔確認應當根據(jù)本附錄的相關要求進展。.12如無法采用清潔驗證的方式來評價設備清潔效果，則產(chǎn)品應當采用專用設備生產(chǎn)。再確認和再驗證.1對設施、設備和工藝，包括清潔方法應當進展定期評

16、估，以確認它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。.2關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進展再驗證，確保其能夠到達預期效果。.3應當采用質(zhì)量風險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準、維護和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進展再確認或再驗證。.4當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設施、設備和工藝等的回憶審核，來滿足再確認或再驗證的要求。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進展評估并采取相應的措施。 術語一安裝確認為確認安裝或改造后的設施、系統(tǒng)和設備符合已批準的設計及制造商建議所作的各種查證及文件記錄。二關鍵質(zhì)量屬性指*種物料、化學、生物學或微生物學的性質(zhì)，應當有適當限度、圍或分布，保證預期的產(chǎn)

17、品質(zhì)量。三工藝驗證為證明工藝在設定參數(shù)圍能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證活動。四模擬產(chǎn)品與被驗證產(chǎn)品物理性質(zhì)和化學性質(zhì)非常相似的物質(zhì)材料。在很多情況下，撫慰劑具備與產(chǎn)品相似的理化特征，可以用來作為模擬產(chǎn)品。五清潔驗證有文件和記錄證明所批準的清潔規(guī)程能有效清潔設備，使之符合藥品生產(chǎn)的要求。六設計確認為確認設施、系統(tǒng)和設備的設計方案符合期望目標所作的各種查證及文件記錄。七同步驗證在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進展的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。八性能確認為確認已安裝連接的設施、系統(tǒng)和設備能夠根據(jù)批準的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品的技術要求有效穩(wěn)定重現(xiàn)性好運行所作的試車、查證及文件記錄。九用戶需求是指