生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第10章 核苷酸代謝

1、第10章核苷酸代謝Metabolism of Nucleotides核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。概述 核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶作為核酸合成的原料AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)cGMP cAMPNAD+ FAD COAUDPG CDP-甘油二酯 CDP-膽堿 SAM 核苷酸的生物功用體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物主要內(nèi)容1嘌呤核苷酸代謝嘌呤核苷酸的合成代謝（重點）嘌呤核苷酸的分解代謝（了解）2嘧啶核苷酸代謝嘧啶核苷酸的

2、合成代謝（重點）嘧啶核苷酸的分解代謝（了解）第一節(jié) 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝 Metabolism of Purine Nucleotides嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。 從頭合成途徑(de novo synthesis) 補(bǔ)救合成途徑(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。 肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成

3、哺乳動物合成部位1、從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。 嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊?合成過程 IMP的合成 AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶IMP生成總反應(yīng)過程腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶 AMP和GMP的生成嘌呤核苷酸的從頭合成特點合成原料：磷

4、酸核糖、氨基酸、一碳單位和CO2等簡單物質(zhì) 合成部位：主要在肝細(xì)胞液 是在5-磷酸核糖的基礎(chǔ)上逐步合成嘌呤環(huán)，而不是首先單獨(dú)合成嘌呤鹼，然后再與磷酸核糖結(jié)合的 重要的催化酶：PRPP合成酶、PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶（嘌呤核苷酸合成的重要調(diào)節(jié)點） 首先合成次黃嘌呤核苷酸，然后再轉(zhuǎn)變成AMP，GMPAMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶2、從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGT

5、P_+調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)(二)嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩種方式腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase) 參與補(bǔ)救合成的酶 原料: 現(xiàn)有的嘌呤堿、嘌呤核苷、PRPP腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi 合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP 補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育障礙，攻擊性性格，肌肉痙攣

6、，強(qiáng)制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量50mg/kg體重/24hr。分子基礎(chǔ)：HGPRT先天缺陷（隱性X性鏈鎖遺傳） 目前發(fā)現(xiàn)病例150多例，均為男性，3-6月出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀，2歲開始自殘自毀容貌征自毀容貌征缺乏HGPRT（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）嘌呤核苷酸合成小結(jié)IMP（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物 -阻斷核苷酸合成抗代謝物：嘌呤、氨基酸、葉酸等類似物作用方式：競爭性抑制，“以假亂真” 干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合 成代

7、謝嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等一些人工合成的抗代謝物次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP) 6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)嘌呤類似物6-MP6-MP核苷酸從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑HGPRTPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶IMPAMP 和 GMP氮雜絲氨酸 (AS) 的結(jié)構(gòu)氨基酸類似物葉酸類似物氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX)的結(jié)構(gòu)二、嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸的分解代謝反應(yīng)部位：主要肝、腎、小腸代謝終產(chǎn)物：尿酸重要的酶：黃嘌呤氧化酶血漿中尿酸含量（正常值

8、）： 0.12-0.36mmol/L， (2-6mg%)痛風(fēng)癥嘌呤代謝異常的一種疾病代謝異常: 尿酸生成過多臨床表現(xiàn)：尿酸含量過高，血中尿酸含量升高，難溶性的尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)和軟骨及腎等處，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。分子基礎(chǔ)：嘌呤核苷酸代謝酶異常 痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇第二節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑(一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單 合成部位主要是肝細(xì)胞胞液 合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨

9、酸 氨基甲酰磷酸 嘧啶合成的元素來源 合成過程 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP 從頭合成的調(diào)節(jié)-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-嘧啶核苷酸合成小結(jié)UMP（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP +ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)5-FU5-FdUMPdUMPdTMP胸苷酸合成酶dUMPCH2FH4 三聯(lián)體三聯(lián)體5-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成RNA破壞 RNA的結(jié)構(gòu)UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUD