靶向藥物的不良反應(yīng)及處理10通用課件

1、湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院腫瘤防治中心 駱志國腫瘤靶向治療的不良反應(yīng)處理 WHO 2000年 全球新診斷癌癥 1000萬人 發(fā)展中國家 530萬人 發(fā)達國家 470萬人預(yù)計2020年 全球癌癥生存者 3000萬人 全球年新發(fā)病率 1530萬人 發(fā)展中國家占 930萬人（61） 全球年死亡患者 980萬人 發(fā)展中國家占 670萬人（68）惡性腫瘤流行病學(xué)現(xiàn)狀惡性腫瘤治療現(xiàn)狀2005年45%的惡性腫瘤可以治愈： 對其的貢獻其中22%是外科手術(shù)，18%是放射治療，5%是化學(xué)治療 2011年 55%，其上升的貢獻全部來源于藥物腫瘤治療現(xiàn)狀示意圖惡性腫瘤治療的里程碑突破格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼Imatini

2、b,mesylate) -世界上第一種靶向腫瘤藥物 是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），單藥有效率98% 2001年5月10日 FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢 性粒細(xì)胞白血?。–ML） 2002年2月 FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）,該藥是靶向治療最早也是最成功的范例 惡性腫瘤治療的里程碑突破間質(zhì)瘤治療前后CT比較2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后伊馬替尼治療進展期 GI

3、ST的臨床研究臨床研究號研究分期#患者例數(shù)無病進展存活率*總的存活率*B2222II14771%88%S0033 400mgIII36071%86%S0033 800mgIII35670%85%EROTC 400mgIII29867%NREROTC 800mgIII31774%NR*存活率指的是12個月時的情況 格列衛(wèi)的出現(xiàn)和 取得的令人鼓舞 的療效，證式拉 開了靶向治療的 序幕格列衛(wèi)-靶向腫瘤里程碑腫瘤靶向治療的基本概念 依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計針對這些特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Molecular targete

4、d therapy） 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)細(xì)胞毒藥物: 依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長、修復(fù)、死亡的動力學(xué)間的差異來殺傷腫瘤細(xì)胞，選擇性差靶向治療：具有針對致癌機制，直接攻擊致癌病因，選擇性強proteinCytoplasmDNAmRNAAntisense DNA靶向藥物與化療藥物的區(qū)別腫瘤分子靶向治療策略找到正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的生化與分子差異作為靶點 癌基因、抑癌基因 生長因子及其受體 腫瘤血管生成因子 蛋白激酶及信號傳導(dǎo)通路 法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 泛素化途徑調(diào)控因子 DNA引物酶 組蛋白去乙

5、酰化酶等腫瘤分子靶向治療策略設(shè)計理想的靶向抗腫瘤藥物*高特異結(jié)合 *高親合力 *分子量小 *穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu) *與治療對象有生物同源性 由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更要求靶向藥物必須聯(lián)合各種不同療法，取長補短，用綜合治療提高療效與患者的生活質(zhì)量理想的抗腫瘤靶點 是一種對惡性表型非常重要的大分子 在重要的器官和組織中無明顯表達 具有生物相關(guān)性 能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測 與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性 分子靶向藥物的共同特點 具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用臨床治療不一定需要達到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別直接針對引起癌變

6、分子機制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效分子靶向藥物的范疇 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑腫瘤血管生成抑制劑單克隆抗體基因治療抗腫瘤疫苗主要分子靶向藥物的分類 小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼、埃羅替尼等 抗EGFR的單抗：西妥昔單抗、帕尼單抗 抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼 抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單抗 貝伐單抗（Bevacizumab）、恩度主要分子靶向藥物的分類 抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab) IGFR-1激酶抑制劑：NV

7、P-AEW541 mTOR激酶抑制劑 Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001) 泛素-蛋白酶體抑制劑 硼替佐米（Bortezomib） 其他： Aurora激酶抑制劑 組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等 多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini） 索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼 （Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等 靶向治療存在的問題一、應(yīng)確定合適的評價體系和評估手段 分子靶向藥物是細(xì)胞穩(wěn)定劑，多數(shù)患者并不能達到完全或部分緩解，而是病情穩(wěn)定和生活質(zhì)量改善二、應(yīng)認(rèn)識到化療仍然是基礎(chǔ) 大多數(shù)分子靶向藥物客觀有效率僅有3%

8、5%，多數(shù)靶向藥物都必須或最好與化療藥物聯(lián)合使用,以達到協(xié)同增效靶向治療存在的問題三、應(yīng)尋求分子靶向藥物的恰當(dāng)用法，都需要 繼續(xù)探討四、應(yīng)積極尋找預(yù)測療效和毒性的分子標(biāo)志物 借助分子標(biāo)志物來預(yù)測療效、篩選患者及 監(jiān)測毒性等，達到量體裁衣式的個體化靶 向治療五、應(yīng)高度重視分子靶向藥物的毒性，以及毒 副作用存在的個體差異，積極采取對策進 行預(yù)防和治療1.皮膚不良反應(yīng) 不同靶向藥物所致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)迥異1.1 皮膚毒性是EGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一， 發(fā)生率約為79%88%,多表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、 皮膚干燥瘙癢或甲溝炎靶向治療常見不良反應(yīng)及處理 1.2 皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKI

9、s如舒尼替尼和索拉非尼，多表現(xiàn)為皮膚脫屑、斑丘疹或水皰疹，還會導(dǎo)致皮膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。 主要分布于軀干或四肢，發(fā)生率為19%-40% EGFR TKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng) I級（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無主觀癥狀，對日常生活不產(chǎn)生影響，不伴有繼發(fā)性感染II級（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對日常生活產(chǎn)生輕微影響，無繼發(fā)感染征象III級（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能皮膚毒性分級：預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機雙肓研究的總結(jié)EGFR TKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義EGFR

10、 TKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質(zhì)量外，皮疹嚴(yán)重程度與藥物療效明顯相關(guān)多組臨床研究已經(jīng)證實皮疹的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度可能是EGFR TKIs臨床獲益的標(biāo)志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關(guān)性得到證實處理 針對皮膚不良反應(yīng)的推薦治療包括皮質(zhì)激素、四環(huán)素、甲硝唑和皮膚保濕劑 2.血栓 血栓較為少見但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)，脈血栓、肺栓塞和門靜脈血栓 包括深靜）。貝伐單抗相關(guān)的血栓性事件多發(fā)生在胃癌 （達28 %），結(jié)直腸癌等其他 腫瘤則相對較少 處理：預(yù)防性使用華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關(guān)的血栓事件， 但是也增加了出血的風(fēng)險靶向治療常見不良反應(yīng)及處理 3.高血壓 高血壓是血管內(nèi)皮生

11、長 因子 （VEGF） 抑制劑 常見的不良反應(yīng)。各項 臨床試驗中觀察到的高 血壓發(fā)生率約為30%靶向治療常見不良反應(yīng)及處理1.治療開始前以及治療中定期監(jiān)測血壓情況。既往有高血壓病史且血壓控制不穩(wěn)定的病人不應(yīng)開始抗血管生成藥物的治療2.應(yīng)用抗血管生成藥物后新發(fā)的高血壓病人可以使用鈣離子拮抗劑控制血壓3.血壓控制穩(wěn)定的病人如果在接受抗血管生成藥物治療后出現(xiàn)血壓升高，應(yīng)考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物4.口服降壓藥無法控制高血壓，則應(yīng)終止抗血管生成藥物的使用高血壓的處理 4.心臟毒性 靶向藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要包括QT間期延長、 心肌缺血/心肌梗死、 左心室功能障礙/左室射血 分?jǐn)?shù) （LVEF

12、）下降、慢性心力衰竭等 1.心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應(yīng)。且與化療聯(lián)合時， 心臟毒性的發(fā)生率明顯升高 。高齡病人、 既往心臟病史、 胸部放療史、 蒽環(huán)類等有心臟毒性的藥物使用史都會增加曲妥珠單抗的心臟毒性 2.TKIs/MTKIs亦會導(dǎo)致QT間期延長，其具體機制目前尚不清楚 處理：在接受上述藥物治療時， 必須監(jiān)測心電圖、 LVEF及心肌損傷標(biāo)志物，必要時給予營心肌藥物靶向治療常見不良反應(yīng)及處理5.出血單抗類藥物 （如貝伐單抗） 以及MTKI （如索拉非尼、 舒尼替尼） 對VEGF/VEGFR活性的抑制作用會導(dǎo)致出血1.許多接受索拉非尼或舒尼替尼治療的病人都出現(xiàn)甲床出血、鼻衄或皮下出血。

13、上述出血癥狀多數(shù)是輕微的， 經(jīng)過保守治療后即可緩解2.非小細(xì)胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出血 （約為2%） 則可能是致命的 ， 所有肺出血事件都發(fā)生在中央型鱗癌病人， 研究者認(rèn)為出血可能與治療后腫瘤空洞形成有關(guān) 因此美國FDA批準(zhǔn)的貝伐單抗的適應(yīng)證是不可切除的、 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗癌非小細(xì)胞肺癌靶向治療常見不良反應(yīng)及處理處理： 所有接受VEGF抑制劑的病人都應(yīng)監(jiān)測凝血功能以盡早 發(fā)現(xiàn)出血傾向，監(jiān)測周期取決于藥物的半衰期，單抗類藥物應(yīng)在治療后2-3周， 而TKIs至少應(yīng)在治療后1周即 開始監(jiān)測 傷口新生血管的測定結(jié)果表明，抗VEGF藥物會導(dǎo)致傷口愈合的延遲 Scappaticci等研究了貝伐單抗對晚期結(jié)直

14、腸癌病人傷口愈合的影響。所有病人分為兩組： 治療組為化療聯(lián)合貝伐單抗， 對照組為單獨化療。在治療期間進行手術(shù)的病人中，治療組和對照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.0%和3.4%靶向治療常見不良反應(yīng)及處理 6.傷口愈合延遲處理： 抗VEGF治療中的病人如需進行手術(shù)治 療，應(yīng)在手術(shù)前、后、中止抗VEGF 治療。 任何擇期手術(shù)與末次貝伐單抗的使用必須間隔至少 28d 對于既往曾接受過靶向治療或正在接受靶向治療的病人，如果需要進行急診手術(shù)，應(yīng)在多科 協(xié)作下進行 7.胃腸道穿孔 在貝伐單抗治療結(jié)直腸癌的臨床試驗中曾有胃腸道穿孔的報告，穿孔部位包括胃、小腸或結(jié)腸，發(fā)生率為1.5% MTKIs治療過程中

15、出現(xiàn)胃腸穿孔的資料非常有限處理： 胃腸穿孔雖然少見，卻可能危及生命 因此一旦出現(xiàn)穿孔跡象、應(yīng)立即終止 抗血管生成藥物的治療靶向治療常見不良反應(yīng)及處理 8.手足綜合征 MTKIs會導(dǎo)致手足綜合征，即肢端特別是手掌或足底的紅斑、紅腫疼痛等癥狀。常出現(xiàn)在治療開始后的前6周 前驅(qū)癥狀包括手掌或足底的麻木或感覺異常， 逐漸加重并伴隨雙側(cè)對稱的腫痛、邊界清晰的紅斑，進一步加重則會出現(xiàn)水泡或脫皮，嚴(yán)重的還可能出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治療的病人中， 手足綜合征的發(fā)生率分別為10%-28%和10%-62% 手足綜合征只局限于肢端， 往往給病人帶來痛苦， 導(dǎo)致生活質(zhì)量的降低， 甚至是治療的中斷

16、或終止靶向治療常見不良反應(yīng)及處理手足綜合征分度根據(jù)加拿大國立癌研究所常用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)將手足綜合征分為：I度：麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹和或紅斑，不 影響日常生活I(lǐng)I度：疼痛性腫脹和或紅斑，影響日常生活I(lǐng)II度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和或疼痛，影響日 常生活3級HFS癥狀表現(xiàn)如出現(xiàn)下列癥狀之一可評定為3級手足綜合癥：出現(xiàn)皮膚脫落、潰瘍、水泡或手和/或足出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛和/或嚴(yán)重不適導(dǎo)致患者無法工作或無法進行日?；顒?.在MTKIs的治療過程中，尤其是治療早期，應(yīng)常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀2.應(yīng)盡量減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度的變化、不合適的鞋或手套以及過度的運動和體力勞動等3.一旦出現(xiàn)手

17、足綜合征，減量或停藥是目前惟一被證實有效的處理措施4. 一些減輕疼痛、 預(yù)防感染的支持治療同樣十分重要， 比如過度角化或脫皮的部位可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑手足綜合征處理5.預(yù)防性使用維生素B6和COX2抑制劑能夠減輕化療所致的手足綜合征，目前尚不明確這些經(jīng)驗是否同樣適用于MTKIs所致的手足綜合征，需要進行一些前瞻性的隨機臨床研究來證實6.局部或全身使用皮質(zhì)激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物，其作用機制在于能夠減輕局部炎癥反應(yīng)，但是長期使用皮質(zhì)激素會導(dǎo)致皮膚變薄，甚至加重癥狀7.如果經(jīng)對癥支持治療后2度手足綜合征持續(xù)存在、超過7-10d沒有緩解，或出現(xiàn)3度手足綜合征，應(yīng)中斷MTK

18、Is治療，直至不良反應(yīng)減輕至0-1度后才能繼續(xù)MTKIs治療，但MTKIs的劑量應(yīng)降至下一個劑量組手足綜合征處理 9.黏膜炎 黏膜炎是靶向治療常見的不良反應(yīng)之一，口腔黏膜炎的癥狀包括 疼痛、吞咽困難、發(fā)音障礙等，胃腸道黏膜炎常常表現(xiàn)為腹痛、腹脹或腹瀉等癥狀 舒尼替尼治療晚期腎癌的臨床試驗中， 舒尼替尼和對照組IFN黏膜炎的發(fā)生率分別為43% 和4%， 其中3-4度黏膜炎的發(fā)生率為3%。舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤 （GIST） 的臨床試驗中，治療組和安慰劑組的黏膜炎發(fā)生率分別為29%和18% 處理： 黏膜炎通常出現(xiàn)在治療開始后的7-10d， 在沒有合并細(xì)菌、病毒或真菌感染的情況下具有自限性、通常24

19、周后可自行緩解。目前并沒有十分有效的預(yù)防措施、口腔清潔以及避免食物的冷熱刺激可能有助于預(yù)防黏膜炎靶向治療常見不良反應(yīng)及處理10.腹瀉 TKIs/MTKIs相關(guān)的腹瀉發(fā)生率較高， 如吉非替尼為48%-67%， 厄洛替尼為48%-54%， 拉帕替尼為65%，索拉非尼為43%-55%， 舒尼替尼為40%-58%。MTKIs所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變靶向治療常見不良反應(yīng)及處理1.減輕癥狀、補液、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡，必要時可使用抗生素治療，特別是在合并重度粒細(xì)胞減少的情況下2.同時應(yīng)評估是否合并了其他危險因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因3. 輕

20、度腹瀉比較容易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需要調(diào)整TKIs藥物劑量4.去除誘因后，經(jīng)過靜脈補液、抗生素等治療后仍持續(xù)存在的腹瀉，需要進行TKIs劑量調(diào)整、中斷或終止治療腹瀉處理11.蛋白尿 貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的研究中，聯(lián)合治療組和單獨化療組的蛋白尿發(fā)生率分別為26.5%和21.7%。大多數(shù)病人為1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或嚴(yán)重的腎病綜合征 （4度） 則非常少見 關(guān)于蛋白尿產(chǎn)生機制的假設(shè)認(rèn)為VEGF信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性， 抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞 （足細(xì)胞） 的破壞從而產(chǎn)生蛋白尿。既有的腎小球損傷可能會增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率靶向治療常見不良反應(yīng)及處理蛋白尿處理1.接受貝伐單抗或其他VEGF抑制劑治療的病人必須密切監(jiān)測尿蛋白， 一旦出現(xiàn)4度蛋白尿 （腎病綜合征）必須立刻終止治療2.出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI （血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑） 治療可能獲益3.對于24h尿蛋白定量1g的病人，血壓最好控制在125/75m