耐藥背景抗生素選擇 PPT課件

1、多重耐藥菌感染抗生素選擇的思考浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科 劉 進(jìn)In 1999, Time magazine named Fleming one of the 100 Most Important People of the 20th Century抗生素：輝輝的歷史！2010201220142030抗生素：輝輝的歷史！難堪的未來(lái)??？中國(guó)抗生素后時(shí)代2014 年 CHINET 耐藥監(jiān)測(cè)主要菌種分布2014 年浙醫(yī)二院臨床分離細(xì)菌排名表肺克 大腸 MDR 腸桿菌科細(xì)菌 及耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）ESBLs 為腸桿菌科當(dāng)前最主要的耐藥機(jī)制CTX-M-15對(duì)頭孢他啶的催化能力明

2、顯增加，產(chǎn)CTX-M-15菌株對(duì)頭孢他啶高度耐藥研究顯示，與其他產(chǎn)CTX-M菌株相比，產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌更容易對(duì)抗菌藥物多重耐藥，增加治療困難腸桿菌中產(chǎn) ESBLs 菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定 2005-2013年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高1、汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295. 2、汪復(fù).中國(guó)感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù) 等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 4、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.1010;10

3、(5):325-334. 6、朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-330. 8、汪復(fù) 等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.研究作者（年份）產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌（%）產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌（%）Hayakawa K et al (2013)10.9-Ling TK et al (2006)1617Hawser SP et al (2009)3615.2王輝 等（2012）-38.8趙德軍 等（2008）13.5-社區(qū)感染產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌的比例Antimicrob

4、Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3280-4.中華結(jié)核和呼吸雜志.2012，35（2）:113-119中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2008，18（11）：1627-1631近 10 年中國(guó) CTX-M 型占ESBLs 所有基因型的 70%以上。CTX-M-15型 ESBLs 比例明顯上升。 Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;5

5、7(8):4010-8. A. Vasudevan et al. Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌重癥感染顯著增加死亡死亡風(fēng)險(xiǎn)因素(RR)一項(xiàng)對(duì)納入16項(xiàng)相關(guān)的研究，對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌菌血癥等重癥感染患者的死亡率和延遲治療方案對(duì)臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001)既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素和青霉素治療)醫(yī)院獲得性感染住院時(shí)間14天入住ICU插管(包括胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣Kang CI

6、et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 產(chǎn) ESBL 腸桿菌感染的高危因素 當(dāng)今對(duì) MDR 腸桿菌科臨床有效抗生素的認(rèn)識(shí)Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333碳青霉烯類酶抑制劑復(fù)合劑頭孢他啶、頭孢吡肟頭霉素類 氨基糖苷類氟喹諾酮類替加環(huán)素NDM-120142014碳青霉烯類對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著， 在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí)，可選擇碳青 霉烯類抗菌藥物。大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療 產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，但迄今尚無(wú)確切臨床研究 證明。 我

7、國(guó)產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)雜志2014年6月24日第94卷第24期內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物可首選用于產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌所致的輕度至中度感染，但由于對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌感染 的臨床療效不夠理想，故對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者， 不宜作為首選藥物。在已上市的內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以頭孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量 內(nèi)酰胺酶時(shí)，內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制 劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。 我國(guó)產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)雜志2014年6月24日第94卷第24期酶抑制劑復(fù)合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭

8、孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦 2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83針對(duì)產(chǎn) ESBL 腸桿菌其他抗菌藥物氨基糖苷類可作為產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類可用于治療產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌引起的輕、中度尿路感染。頭霉素類抗菌活性并不很強(qiáng)，可以作為產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌的次選藥物，需 要注意到是，頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)（AmpC酶），從而出現(xiàn) 耐藥。青霉素類和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗(yàn)對(duì)某些青霉素 類

9、、頭孢菌 素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。 我國(guó)產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)雜志2014年6月24日第94卷第24期對(duì) CRE 抗生素治療的選擇碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)因素J Infect Control. 2013 Feb;41(2)180-2.風(fēng)險(xiǎn)因素OR值95%CIP值腎功能不全2.4(0.8-6.9)0.11入住ICU2.5(0.9-7.0)0.10意識(shí)障礙2.9(0.8-10.4) 0.11居住在長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)3.2(0.9-11.5) 0.0490天內(nèi)用過(guò)碳青霉烯類等抗生素3.4(0.7-15.4)0.02伴有糖尿病4.0(1.1-14.7)0.0

10、3入院時(shí)，基礎(chǔ)功能差4.1(0.9-18.5) 0.07伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病5.6(1.7-18.1) 0.004CRE XDRKPC-Kp感染預(yù)后的意大利研究 5個(gè)試驗(yàn)中心羅馬、博洛尼亞、熱那亞、都靈和烏迪內(nèi) 截止到 2013 年 12 月，對(duì) 661 例患者進(jìn)行了分析院內(nèi)死亡率為 44%14 天死亡率為 34%BSI 為39%，其他感染為 24%Tumbarello M. ECCMID 10-13 May 2014, BarcelonaSouha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合1. 替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合： 替加

11、環(huán)素+氨基糖苷類 替加環(huán)素+碳青霉烯類 替加環(huán)素+磷霉素 替加環(huán)素+多粘菌素2. 多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合： 多粘菌素+碳青霉烯類 多粘菌素+磷霉素3. 其他聯(lián)合： 磷霉素+氨基糖苷類 頭孢他啶或頭孢吡肟+阿莫西林克拉維酸 氨曲南+氨基糖苷類 厄他培南+多立培南替加環(huán)素+多粘菌素+碳青霉烯類 治療 CRE 感染的聯(lián)合方案 2014中國(guó) XDR 感染診治專家共識(shí) 對(duì)腸桿菌科抗生素的選擇抗菌藥物 適應(yīng)人群 碳青霉烯替加環(huán)素頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟頭孢三嗪頭霉素類重癥、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首選非重癥、非免疫抑制的ESBLs高危因素患者碳青霉烯、替加環(huán)素有效后的

12、替換非 ESBLs 高危因素、社區(qū)非重癥患者 CRE： CRE高危因素、碳青霉烯類或酶抑制劑復(fù)合制劑治療無(wú)效 替加環(huán)素 碳青霉烯類、氨基糖苷類、磷霉素、黏菌素 MDN-1： 替加環(huán)素 黏菌素、氨基糖苷類、碳青霉烯類、磷霉素 MDR 非發(fā)酵菌 及碳青霉烯耐藥銅綠（CRPA）和不動(dòng)（CRAB）MDR 銅綠假單胞菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染的單因素分析參數(shù)MDR銅綠假單胞菌(n=40)對(duì)照組(n=212)OR(95%CI)P值化療13 (32.5)26 (12.2)3.44 (1.437.93)0.001皮質(zhì)激素治療19 (47.5)27 (12.7)6.19 (2.7413.80)0.00

13、1中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)500/mm38 (20)5 (2 . 3)10.35 (2.7442.18)0.001外科引流14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001全身營(yíng)養(yǎng)14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001住院時(shí)間41 2320 290.001中心靜脈插管35 (87.5)45 (21.2)25.97 (9.2588.40)0.001機(jī)械通氣21 (52.5)22 (10.3)9.54 (4.1421.84)0.001經(jīng)鼻胃管14 (35)27 (12.7)3.68 (1.568.34)0.001尿路插管24 (60)56 (26.4)

14、4.17 (1.959.02)0.001既往接受抗菌治療31 (77.5)83 (39.1)5.35 (2.3213.36)0.001 Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749. 一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究。病例組患者為2006-2007年入院的銅綠假單胞菌血流感染患者，其中MDR銅綠假單胞 菌感染患者40例，非-MDR銅綠假單胞菌感染患者66例；在評(píng)估銅綠假單胞菌感染的高危因素及預(yù)后。20142013 年銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組頭孢哌酮/舒巴坦應(yīng)對(duì)銅綠假單胞菌耐藥率較低舒普深 3.0 q86h，增加臨床療效較好的藥物經(jīng)濟(jì)

15、學(xué)符合治療原則的作為聯(lián)合的核心對(duì)CRAB、CRE、CRPA 篩選和播散壓力小 泛耐藥銅綠假單胞菌感染常見(jiàn)感染-VAP術(shù)后腹腔感染-ICU重癥病人等治療多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）： 腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)下述抗菌藥大劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間、聯(lián)合并應(yīng)用“時(shí)間差” 亞胺（美羅）培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦 磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平、氨曲南新藥研發(fā)？合用丙球（老年患者）？Drugs 2013; 67 0 : 351-368MDR 鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素參數(shù)非MDR-AB(n=25)MDR-AB(n=24)OR(95%CI)P值鮑曼不動(dòng)桿菌定植4 (16) 11

16、(45.8) 4.42 (1.17-16.92)0.02 感染前住院時(shí)間3 (0-50) 15.5 (0-94) 1.04 (1.002-1.08)0.008 入住ICU3 (12) 9 (37.5) 4.40 (1.02-18.99)0.04 既往使用抗菌藥物14 (56) 24 (100) 0.001 抗菌藥物數(shù)量2 (1-6) 4.5 (2-9) 1.89 (1.16-3.07)0.003 經(jīng)鼻胃管6 (24) 16 (66.7) 6.33 (1.81-22.11) 0.003 中心靜脈插管3 (12) 17 (70.8) 17.81 (4.00-79.28) 0.001 機(jī)械通氣4 (

17、16) 14 (58.3) 7.35 (1.92-28.14) 0.002 APACHE II 評(píng)分17 (4-35) 24 (14-45) 1.11 (1.02-1.21)0.005 Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.一項(xiàng)前瞻性病例分析，評(píng)估MDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致菌血癥的高危因素2014頭孢哌酮/舒巴坦應(yīng)對(duì)不動(dòng)桿菌舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌的親和力高耐藥率最低臨床療效好對(duì) ESBLs、VRE 的抗生素選擇性壓力小舒巴坦對(duì)染色體天然攜帶 AmpC 酶沒(méi)有誘導(dǎo)性藥物選擇方案與推薦劑量（國(guó)內(nèi)） 藥 物 方 案 劑量（菌

18、株及嚴(yán)重程度）舒巴坦 單用/聯(lián)合4g/d，可增至68g，分34次（國(guó)外）頭胞哌酮/舒巴坦 單用/聯(lián)合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯類 單用/聯(lián)合IMP或EMP 1g q8h或q6hCNS中EMP 可加至 2g q8h多西環(huán)素 聯(lián)合100mg q12h 靜脈或口服氨基糖苷類（丁卡） 聯(lián)合1520mg/kg/d（國(guó)外） 0.6/d（國(guó)內(nèi)）嚴(yán)重感染且腎功能正常 加至0.8/d多粘菌素E 聯(lián)合2.55mg/kg/d或200400萬(wàn)u，分24次替加環(huán)素 聯(lián)合100mg首劑，以后50mg q12h中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)雜志 2012, 92(2):76-85 PDR-AB

19、感染抗生素選擇常見(jiàn)感染-VAP術(shù)后腹腔感染-ICU重癥病人上述病人-血流感染治療替加環(huán)素、多粘菌素B、多粘菌素E（colistin） 無(wú)上述藥物時(shí)，可選用本單位敏感性最高的不同類藥物 大劑量聯(lián)合應(yīng)用，如：下述抗菌藥大劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間、聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類為核心磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平聯(lián)合碳青霉烯類 +頭孢哌酮/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦 + 氨芐西林/舒巴坦合用丙球？Drugs 2013; 67 0 : 351-3682013 CHINET舒普深是唯一一個(gè)對(duì)院內(nèi)臨床常見(jiàn)G-菌耐藥率最低的抗生素舒普深亞胺培南美羅培南哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟頭孢他啶大腸埃希菌6133.921

20、.728.4肺炎克雷伯菌15.81013.513.820.530.6銅綠假單胞菌16.627.125.116.716.424.4不動(dòng)桿菌34.559.362.5596170.4腸桿菌屬9.24.36.49.79.19.1嗜麥芽窄食單胞菌27.3CLSI無(wú)推薦CLSI無(wú)推薦CLSI無(wú)推薦CLSI無(wú)推薦44.9非發(fā)酵菌26.146.343.538.440.747.2綠色表示耐藥率40%CLSI（ Clinical and Laboratory Standards Institute）美國(guó)【臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)】 陽(yáng)性球菌 MRS、VRE20142014 MRSA 感染重要的高危因素長(zhǎng)期住院高齡、營(yíng)

21、養(yǎng)不良及慢性疾病病人前期使用多種抗生素侵襲性治療在ICU內(nèi)機(jī)體免疫低下外科手術(shù)、創(chuàng)傷及燒傷使用呼吸機(jī) MRSA 的鼻部定植 抗革蘭陰性抗生素 屏障功能喪失20142014 當(dāng)今 MRSA 感染抗生素治療關(guān)鍵 臨床有效性 用藥時(shí)效性 臟器損害性 疾病復(fù)雜性 總體預(yù)后性 而非單純敏感性小 結(jié)（1）我國(guó)院內(nèi)感染主要責(zé)任菌是肺克、大腸、銅綠、不動(dòng)和金葡腸桿菌正從 ESBL 走向 CRE 時(shí)代 ；非發(fā)酵菌已進(jìn)入 XDR、PDR 時(shí)代；金葡菌早處于 MRS 年代更為棘手的問(wèn)題是上述耐藥菌的院內(nèi)、外夾攻針對(duì) MDR 感染抗生素選擇的策略是：既要抗感染有效，又要防止群體耐藥病情評(píng)估、參照時(shí)間、把握因素、分層選

22、藥、盡早針對(duì)、有效聯(lián)合、確定最佳給藥方案進(jìn)行“精準(zhǔn)抗感染”為當(dāng)今抗生素治療的追求目標(biāo)頭孢哌酮/舒巴坦當(dāng)今使用特點(diǎn)（小結(jié) 2）不動(dòng)桿菌的首選銅綠假單胞菌單藥治療或聯(lián)合治療的最佳選擇之一嗜麥芽窄食假單胞菌的最佳選擇之一產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科非重癥感染的最佳選擇之一重癥混合感染的最佳選擇之一碳青霉烯類敏感腸桿菌科或非發(fā)酵菌的最佳轉(zhuǎn)換減輕碳青霉烯類暴露的最佳替代藥物浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科 劉 進(jìn)抗感染領(lǐng)域若 干 老 問(wèn) 題 與 新 回 答問(wèn)題 1：殺菌劑是否可與抑菌劑聯(lián)用？理論上成立： 抑菌劑（靜止期） 殺菌劑（繁殖期）拮抗殺菌劑與抑菌劑 不能合用殺菌劑到底能不能與抑菌劑合用？歷史上：治療腦膜炎雙球菌： 青霉素死亡率 16% 磺胺嘧啶死亡率 31% 青霉素聯(lián)合磺胺死亡率 43%此后未再有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告上世紀(jì) 80 年代報(bào)道“ -內(nèi)酰胺類聯(lián)合阿奇霉素減低 CAP 死亡率”問(wèn)題 2-1：頭孢菌素是否可與碳青霉烯類聯(lián)用？抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果協(xié)同作用112相加作用11=2無(wú)關(guān)作用11=1拮抗作用11MIC 50a;70b q86h 大環(huán)內(nèi)脂（阿奇除外） TMIC 克林霉素