[醫(yī)學(xué)]GMP中驗(yàn)證知識(shí)講座

1、GMP中驗(yàn)證知識(shí)講座主講：徐衛(wèi)國(guó)一.驗(yàn)證的概念、由來(lái)、歷史過(guò)程A.驗(yàn)證的概念 B.驗(yàn)證的由來(lái)、歷史過(guò)程二.驗(yàn)證的方式及其應(yīng)用范圍A.前驗(yàn)證B.回憶性驗(yàn)證C.同步驗(yàn)證D.再驗(yàn)證三.GMP中所涉及驗(yàn)證內(nèi)容版版GMP附錄印發(fā)GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)D.藥品GMP認(rèn)證管理方法四.驗(yàn)證工作根本內(nèi)容A.廠(chǎng)房與設(shè)施驗(yàn)證 1.廠(chǎng)房(潔凈區(qū)) 2.公用工程及介質(zhì)B.設(shè)備驗(yàn)證：予確認(rèn)、安裝、運(yùn)行、性能C.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證D.產(chǎn)品驗(yàn)證五.驗(yàn)證工作根本程序六.A.驗(yàn)證工作中存在的問(wèn)題及困難B.驗(yàn)證工作中要注意的幾個(gè)問(wèn)題C.驗(yàn)證過(guò)程的作用D.驗(yàn)證后的優(yōu)點(diǎn)一、驗(yàn)證的概念、由來(lái)、歷史過(guò)程A驗(yàn)證的概念比較1SDA，GMP(98版)

2、驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能到達(dá)預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。2WHO，GMP(92版) 驗(yàn)證：證明任一程序、加工、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)實(shí)際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的活動(dòng)。3. FDA，GMP(78版) 驗(yàn)證：是要有足夠的證據(jù)，能確實(shí)證明這一工序?qū)⑹冀K如一地產(chǎn)生符合預(yù)定質(zhì)量要求的產(chǎn)品，并把這些證據(jù)形成文字。B驗(yàn)證由來(lái)、歷史過(guò)程1. 20世紀(jì)60年代GMP的產(chǎn)生及其開(kāi)展之中，并沒(méi)有“驗(yàn)證 的概念。220世紀(jì)70年代后期，才產(chǎn)生“驗(yàn)證想法并被一些國(guó)家引入到GMP規(guī)章之中。(1)靜脈注射劑藥物導(dǎo)致敗血癥問(wèn)題。如英國(guó)的德旺波特事故。(2)消毒柜排氣閥被碎玻璃堵塞，

3、然而抽樣無(wú)法證實(shí)無(wú)菌是否合格。(3地高辛片劑設(shè)備清洗問(wèn)題。(4新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)的問(wèn)題，藥理毒理的驗(yàn)證過(guò)程。3美國(guó)：FDA首先提出驗(yàn)證概念并采用。且使驗(yàn)證工作逐步標(biāo)準(zhǔn)化、法制化。4我國(guó)開(kāi)展情況(1從引入推廣強(qiáng)制普及過(guò)程(2從單一工程驗(yàn)證系統(tǒng)驗(yàn)證(3獨(dú)資企業(yè)合資企業(yè)所有企業(yè)(4有事后經(jīng)驗(yàn)事前驗(yàn)證的過(guò)程二、驗(yàn)證的方式及其 應(yīng)用范圍A前驗(yàn)證前驗(yàn)證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)。系指新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并到達(dá)設(shè)定要求的驗(yàn)證。 該方式還用于： 1有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； 2靠生產(chǎn)控制及成品檢驗(yàn)，缺乏以確保重現(xiàn)性的工藝或過(guò)程； 3產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過(guò)程； 4歷史資料缺乏，難以進(jìn)行

4、回憶性驗(yàn)證的工藝或過(guò)程。B、回憶性驗(yàn)證 回憶性驗(yàn)證系指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為根底，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。 這種方式通常用于非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。以積累的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和其他有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回憶、分析工藝控制的全過(guò)程、證實(shí)其控制條件的有效性。 采用回憶性驗(yàn)證應(yīng)具備的條件 1.足夠的連續(xù)批次的合格數(shù)據(jù)，批次數(shù)可按統(tǒng)計(jì)而制訂最少6批，最好20批； 2.有以數(shù)值表示的、可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的檢驗(yàn)結(jié)果，且檢驗(yàn)方法已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證； 3.有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關(guān)于偏差的分析說(shuō)明； 4.有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，如原料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)級(jí)別、分析方法、微生物控制等都始終處于控制狀

5、態(tài)。C、同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。用實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以此證明該工藝到達(dá)預(yù)期要求。 這種方式適用于對(duì)所驗(yàn)證的工藝有一定的經(jīng)驗(yàn)，其檢驗(yàn)方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟。同步驗(yàn)證可用于非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，可與前驗(yàn)證相結(jié)合進(jìn)行驗(yàn)證。 采用同步驗(yàn)證應(yīng)具備的條件： 1有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，其靈敏度、選擇性等都較好； 2生產(chǎn)及工藝條件監(jiān)控比較成熟，取樣方案完善； 3對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握。由于同步驗(yàn)證時(shí)驗(yàn)證與試生產(chǎn)同時(shí)進(jìn)行，因此該驗(yàn)證取得結(jié)果的同時(shí)會(huì)生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，但也可能會(huì)給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎用。D、再驗(yàn)證 再驗(yàn)證系指對(duì)產(chǎn)品

6、已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的重復(fù)驗(yàn)證。 再驗(yàn)證在以下情況下進(jìn)行： 1關(guān)鍵工藝、設(shè)備、程控設(shè)備在預(yù)定生產(chǎn)一定周期后； 2影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔材料、主要生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)介質(zhì)發(fā)生改變時(shí)； 3批次量有數(shù)量級(jí)的變更； 4趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； 5政府法規(guī)要求。三、GMP中所涉及驗(yàn)證內(nèi)容A98版GMP有驗(yàn)證專(zhuān)門(mén)章節(jié) 57條藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠(chǎng)房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。 58條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等

7、 發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 59條應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象提出驗(yàn)證工程、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫(xiě)出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。 60條驗(yàn)證過(guò)程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。另外， 36條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證。 71條根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水。工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗(yàn)，檢驗(yàn)有記錄。應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，規(guī)定檢驗(yàn)周期。B98版GMP：附錄1. 總那么 第4條 藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括1空氣凈化系統(tǒng) 2工藝用水系統(tǒng)3生產(chǎn)工藝及其變更 4設(shè)備清洗5主要

8、原輔材料變更 無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加： 1滅菌設(shè)備 2藥液濾過(guò)及灌封(分裝)系統(tǒng)2非無(wú)菌藥品 第5 條生產(chǎn)激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)藥品制劑當(dāng)不可防止與其他藥品交替使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)采用有效的防護(hù)、清潔措施和必要的驗(yàn)證。3放射性藥品 第22條 應(yīng)按總那么規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證工作，并增加輻射防護(hù)效果、通風(fēng)櫥技術(shù)指標(biāo)、廢氣、廢液排放等驗(yàn)證工作。4中藥制劑 第15條第一款固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如采用分次混合，經(jīng)驗(yàn)證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 2102生產(chǎn)激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)化學(xué)藥品是否與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不

9、可防止時(shí)，是否采用有效的防護(hù)措施和必要的驗(yàn)證。 5701企業(yè)是否進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證，是否根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象建立驗(yàn)證小組，提出驗(yàn)證工程、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。 5702藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。 5703設(shè)備及無(wú)菌藥品的驗(yàn)證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過(guò)及灌封(分裝)系統(tǒng)。 5801生產(chǎn)一定周期后是否進(jìn)行再驗(yàn)證。 5901驗(yàn)證工作完成后是否寫(xiě)出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。 6001是否建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷(xiāo)、印制及保管的管理制度。 7101是否根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水，工藝用水是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

10、，是否根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，規(guī)定檢驗(yàn)周期，是否認(rèn)期檢驗(yàn)，是否有檢驗(yàn)記錄。 直接有8條，間接相關(guān)內(nèi)容更多。CSDA印發(fā)藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)條款D藥品GMP認(rèn)證管理方法 第5條第九款 藥品生產(chǎn)企業(yè)車(chē)間的關(guān)鍵工序、主要設(shè)備驗(yàn)證情況和檢驗(yàn)儀器、儀表校驗(yàn)情況四、驗(yàn)證工作根本內(nèi)容A廠(chǎng)房與設(shè)施驗(yàn)證1廠(chǎng)房 廠(chǎng)房的驗(yàn)證應(yīng)按?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?(1998年修訂)的要求，參照第3章第8條至第30條的有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行。廠(chǎng)房與設(shè)施的驗(yàn)證宜在設(shè)計(jì)時(shí)即予考慮。1潔凈室(區(qū))的驗(yàn)證要求潔凈室(區(qū))的驗(yàn)證內(nèi)容潔凈室(區(qū))的驗(yàn)證，應(yīng)包括建筑、裝飾、空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)及水電設(shè)施的安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。潔凈室(區(qū))的安裝

11、確認(rèn)，應(yīng)包括各分部工程的外觀(guān)檢查和單機(jī)試運(yùn)轉(zhuǎn)；潔凈室(區(qū))的運(yùn)行確認(rèn)，應(yīng)在安裝確認(rèn)合格后進(jìn)行。內(nèi)容包括帶冷(熱)源的系統(tǒng)聯(lián)合試運(yùn)轉(zhuǎn)并不少于8小時(shí)。潔凈室(區(qū))的綜合性能確認(rèn)，應(yīng)包括以下工程的測(cè)試和評(píng)價(jià)。(見(jiàn)下表)各種類(lèi)型潔凈室的測(cè)試工程2潔凈室(區(qū))的驗(yàn)證依據(jù) JGJ71-90潔凈室施工及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) GB/T16292-1996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測(cè)試方法 GB/T16293-1996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌的測(cè)試方法 GB/T16294-1996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測(cè)試方法 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)(1998年修訂) (3潔凈室(區(qū))的驗(yàn)證文件 以下文件應(yīng)作為潔凈室(區(qū))的驗(yàn)證

12、文件存檔： 潔凈室(區(qū))主要設(shè)計(jì)文件和竣工圖； 主要設(shè)備的出廠(chǎng)合格證書(shū)、檢查文件； 設(shè)備開(kāi)箱檢查記錄、管道壓力試驗(yàn)記錄、管道系統(tǒng)吹洗脫脂記錄、風(fēng)管漏風(fēng)記錄、竣工驗(yàn)收記錄； 單機(jī)試運(yùn)轉(zhuǎn)、系統(tǒng)聯(lián)合試運(yùn)轉(zhuǎn)和潔凈室(區(qū))性能測(cè)試記錄。4主要測(cè)試工程參數(shù)(見(jiàn)下表)潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)主要測(cè)試工程參數(shù)2公用工程及介質(zhì) 公用工程及介質(zhì)必須在工程竣工時(shí)按國(guó)家有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)收，以證明能到達(dá)預(yù)定的要求。需要驗(yàn)證的公用工程及介質(zhì)為空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)(純化水、注射用水)、與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的壓縮空氣、鍋爐及純蒸汽系統(tǒng)、惰性氣體及其他工業(yè)氣體、除塵系統(tǒng)等。其中應(yīng)以空調(diào)凈化系統(tǒng)及工藝用水系統(tǒng)為重點(diǎn)?？照{(diào)凈化系統(tǒng)HVAC的驗(yàn)證

13、，由測(cè)試儀器校正、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等方面組成。 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證，包括對(duì)制備裝置、管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)、儀器儀表的校正，以及對(duì)工藝用水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)。一空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證 (1)主要儀器儀表 溫度計(jì)，濕度計(jì)，風(fēng)速儀，風(fēng)壓壓力計(jì)，風(fēng)量測(cè)定罩，微壓表02mmH2O，塵埃粒子計(jì)數(shù)器必要時(shí)使用DOP氣溶膠發(fā)生器及檢漏儀，浮游菌、沉降菌測(cè)定設(shè)備，聲級(jí)計(jì)，照度計(jì)等。 (2)HVAC的驗(yàn)證HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證二工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證見(jiàn)下表工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證B設(shè)備驗(yàn)證1設(shè)備驗(yàn)證是指對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝及運(yùn)行的正確性以及工藝適應(yīng)性的測(cè)試和評(píng)估，證實(shí)該設(shè)備能到達(dá)設(shè)計(jì)要求規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。設(shè)備驗(yàn)證的程

14、序如下。 (1)預(yù)確認(rèn)：是對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)與選型確實(shí)認(rèn)。內(nèi)容包括對(duì)設(shè)備的性能、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計(jì)量?jī)x表和供給商等確實(shí)認(rèn)； (2)安裝確認(rèn)：主要確認(rèn)內(nèi)容為安裝的地點(diǎn)、安裝情況是否妥當(dāng)，設(shè)備上的計(jì)量?jī)x表的準(zhǔn)確性和精確度，設(shè)備與提供的工程效勞系統(tǒng)是否符合要求，設(shè)備的規(guī)格是否符合要求等。在確認(rèn)過(guò)程中測(cè)得的數(shù)據(jù)可用以制定設(shè)備的校正、維護(hù)保養(yǎng)、清洗及運(yùn)行的書(shū)面規(guī)程。即該設(shè)備的SOP草案； (3)運(yùn)行確認(rèn)：為根據(jù)SOP草案對(duì)設(shè)備的每一局部及整體進(jìn)行空載試驗(yàn)。通過(guò)試驗(yàn)考察SOP草案的適用性、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)情況、儀表的可靠性以及設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性，以確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)正確運(yùn)行并到達(dá)規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)； (4)

15、性能確認(rèn)：為模擬生產(chǎn)工藝要求的試生產(chǎn)，以確定設(shè)備符合工藝要求。在確認(rèn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)運(yùn)行確認(rèn)中的各項(xiàng)因素進(jìn)一步確認(rèn)，并考查產(chǎn)品的內(nèi)在、外觀(guān)質(zhì)量，由此證明設(shè)備能適合生產(chǎn)工藝的需要穩(wěn)定運(yùn)行。設(shè)備驗(yàn)證所得到的數(shù)據(jù)可用以制定及審查有關(guān)設(shè)備的校正、清洗、維修保養(yǎng)、監(jiān)測(cè)和管理的書(shū)面規(guī)程。2設(shè)備驗(yàn)證程序設(shè)備驗(yàn)證程序C.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 1.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證是指證明生產(chǎn)工藝的可靠性和重現(xiàn)性的驗(yàn)證。 在完成廠(chǎng)房、設(shè)備、設(shè)施的驗(yàn)證和質(zhì)控計(jì)量部門(mén)的驗(yàn)證后，對(duì)生產(chǎn)線(xiàn)所在的生產(chǎn)環(huán)境及裝備的局部或整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝條件的驗(yàn)證，以證實(shí)所設(shè)定的工藝路線(xiàn)和控制參數(shù)能確保產(chǎn)品的質(zhì)量。 2.工藝條件凡能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的關(guān)鍵生

16、產(chǎn)工藝都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。驗(yàn)證的工藝條件要模擬生產(chǎn)實(shí)際并考慮可能遇到的條件?？梢圆捎米畈顮顩r的條件最差條件或挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。驗(yàn)證后的產(chǎn)品質(zhì)量以經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)估。驗(yàn)證應(yīng)重復(fù)一定次數(shù)，以證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性。最差條件：系指該工藝條件或狀態(tài)其導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的可能性比正常的工藝條件更高的條件。挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：指對(duì)某一工藝、設(shè)備或設(shè)施設(shè)定的苛刻條件的試驗(yàn)，如對(duì)滅菌程序的細(xì)菌、內(nèi)毒素批示劑以及無(wú)菌過(guò)濾的除菌試驗(yàn)等。 3.片劑工藝條件驗(yàn)證例如片劑工藝條件驗(yàn)證例如4注射劑工藝條件驗(yàn)證例如注射劑工藝條件驗(yàn)證例如5清洗工藝 清洗工藝的驗(yàn)證是指對(duì)設(shè)備或工具清洗工藝的有效性的驗(yàn)證，其目的是證明所采用清洗方法確能防

17、止產(chǎn)品的交叉污染以及清潔劑殘留的污染。 驗(yàn)證的內(nèi)容包括清洗方法、采用清潔劑是否易于去除、沖洗液采樣方法、殘留物測(cè)定方法及限度等，驗(yàn)證時(shí)考慮的最差情況為設(shè)備最難清洗的部位、最難清洗的產(chǎn)品以及主藥的生物活性等。 清洗檢查的取樣方法及標(biāo)準(zhǔn)D產(chǎn)品驗(yàn)證1產(chǎn)品驗(yàn)證是在生產(chǎn)各工序工藝驗(yàn)證合格的根底上進(jìn)行的全過(guò)程工藝的驗(yàn)證，以證明全過(guò)程的生產(chǎn)工藝所獲得的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品驗(yàn)證按每個(gè)品種進(jìn)行，每一產(chǎn)品必須預(yù)先制訂原輔料、包裝材料、半成品的合格標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)方法，并經(jīng)驗(yàn)證。產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確能反映產(chǎn)品貯存期內(nèi)質(zhì)量。對(duì)已成熟的產(chǎn)品可以采用回憶性驗(yàn)證方法驗(yàn)證。2產(chǎn)品回憶性驗(yàn)證工作程序假設(shè)干批產(chǎn)品檔

18、案補(bǔ)充缺乏引據(jù)認(rèn)證收集數(shù)據(jù)分析整理數(shù)據(jù)匯總 總結(jié)與批準(zhǔn)五、驗(yàn)證工作根本程序A建立驗(yàn)證機(jī)構(gòu)企業(yè)應(yīng)指定專(zhuān)職機(jī)構(gòu)或職能部門(mén)驗(yàn)證管理的日常工作。根據(jù)不同的驗(yàn)證對(duì)象，分別建立由各有關(guān)專(zhuān)業(yè)部門(mén)組成的驗(yàn)證小組，受企業(yè)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人，即主管驗(yàn)證工作的企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)。B提出驗(yàn)證工程驗(yàn)證工程由各有關(guān)部門(mén)如生產(chǎn)、質(zhì)保、質(zhì)控、工程部門(mén)或驗(yàn)證辦公室提出申請(qǐng)，經(jīng)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后立項(xiàng)。C制訂驗(yàn)證方案 驗(yàn)證方案由專(zhuān)職機(jī)構(gòu)驗(yàn)證辦公室或驗(yàn)證委員會(huì)管理。方案的主要內(nèi)容包括驗(yàn)證對(duì)象、驗(yàn)證的目標(biāo)和范圍、驗(yàn)證的要求與內(nèi)容、所需的條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試方法以及進(jìn)間進(jìn)度，并應(yīng)附有所需的原始記錄要求和表格，明確試驗(yàn)的批次數(shù)。驗(yàn)證方案例如D驗(yàn)證的

19、實(shí)施驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后，由驗(yàn)證委員會(huì)組織力量實(shí)施。實(shí)施過(guò)程可以按安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、工藝驗(yàn)證、產(chǎn)品驗(yàn)證等階段進(jìn)行，并做好各階段確實(shí)認(rèn)報(bào)告。驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)收集、整理驗(yàn)證的記錄與數(shù)據(jù)后，起草階段性和最終結(jié)論文件，上報(bào)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審批。E.驗(yàn)證結(jié)果的臨時(shí)性批準(zhǔn) 驗(yàn)證的書(shū)面總結(jié)和審批需要較長(zhǎng)的時(shí)間，在驗(yàn)證完成后，如結(jié)果正常，驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人可以臨時(shí)批準(zhǔn)已驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品投入生產(chǎn)。產(chǎn)品驗(yàn)證中生產(chǎn)的試產(chǎn)品必須在最終驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)后，方可報(bào)質(zhì)管部門(mén)批準(zhǔn)投放市場(chǎng)。F.驗(yàn)證報(bào)告及其審批 驗(yàn)證委員會(huì)成員分別按各自分工寫(xiě)出驗(yàn)證報(bào)告草案，由驗(yàn)證委員會(huì)匯總，并與驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人分析研究后，完成正式驗(yàn)證報(bào)告。并由驗(yàn)證總負(fù)

20、責(zé)人審查批準(zhǔn)。G.發(fā)放驗(yàn)證證書(shū) 驗(yàn)證報(bào)告審批通過(guò)后，由驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽署驗(yàn)證合格證書(shū)，說(shuō)明該項(xiàng)驗(yàn)證工作完成。驗(yàn)證合格證書(shū)會(huì)同驗(yàn)證報(bào)告可復(fù)制假設(shè)干份，其中一份存檔，其余分發(fā)各有關(guān)部門(mén)。已驗(yàn)證的根底上及相應(yīng)的管理文件方可交付正常使用。驗(yàn)證工作根本程序歸納圖表五、驗(yàn)證的文件A. 驗(yàn)證全過(guò)程的記錄、數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應(yīng)以文件形式保存，文件包括以下各項(xiàng)：1驗(yàn)證總方案；2驗(yàn)證工程及日期；3驗(yàn)證目的；4驗(yàn)證方案及批準(zhǔn)人；5廠(chǎng)房設(shè)施的驗(yàn)證；6設(shè)備驗(yàn)證報(bào)告；7工藝驗(yàn)證報(bào)告。每一生產(chǎn)工序的工藝驗(yàn)證報(bào)告包括以下內(nèi)容：1該工序驗(yàn)證目的；2工藝過(guò)程和操作規(guī)程；3使用的設(shè)備；4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，取樣方法和檢查操作規(guī)程；5該工序工藝驗(yàn)

21、證報(bào)告，包括所用試驗(yàn)儀器校正記錄，試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)及整理分析，驗(yàn)證小結(jié)等；8產(chǎn)品驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證各批的試驗(yàn)記錄及數(shù)據(jù)；9評(píng)價(jià)和建議，包括再驗(yàn)證的時(shí)間建議；10驗(yàn)證證書(shū)；B. 驗(yàn)證文件應(yīng)保存至該驗(yàn)證工程使用期后的六年。七、驗(yàn)證工作的一些體會(huì) GMP之中引進(jìn)驗(yàn)證的概念，并不意味著萬(wàn)事無(wú)憂(yōu)了。關(guān)鍵是如何進(jìn)行驗(yàn)證，采用什么方法和手段，驗(yàn)證哪些工程和內(nèi)容，驗(yàn)證的可靠程度和標(biāo)準(zhǔn)如何。一般來(lái)講，藥廠(chǎng)這方面，為節(jié)省本錢(qián)，希望驗(yàn)證規(guī)定指標(biāo)愈簡(jiǎn)單愈好，所采用的驗(yàn)證設(shè)備和手段的投資愈小愈好。但GMP認(rèn)證專(zhuān)家認(rèn)為，工作做得越細(xì)越好，根底越扎實(shí)越好。有超前意識(shí)和手段越好。驗(yàn)證工程和指標(biāo)越客觀(guān)、越標(biāo)準(zhǔn)越好。A. 驗(yàn)證中存在困難

22、和問(wèn)題： 1管理人員重視不夠：有些企業(yè)管理人員過(guò)分依賴(lài)藥品最終檢驗(yàn)，認(rèn)為公司已在硬件改造上投入很多資金，設(shè)備先進(jìn)，設(shè)計(jì)合理，不需要如此麻煩，費(fèi)時(shí)，耗力，要人用錢(qián)之事；2技術(shù)力量薄弱：GMP驗(yàn)證意識(shí)雖強(qiáng)，且充分認(rèn)識(shí)到驗(yàn)證重要性，但缺乏技術(shù)人才和驗(yàn)證管理人才，不知從何處著手？如何驗(yàn)證才好？苦于知識(shí)方面問(wèn)題，不能深入切中要害，既引之有據(jù)，又切合實(shí)際。 3時(shí)間、資金問(wèn)題：驗(yàn)證是一項(xiàng)全面復(fù)雜系統(tǒng)工程，在驗(yàn)證中需要一定人員，設(shè)備，儀器，時(shí)間包括模擬生產(chǎn)，材料消耗，且會(huì)增加本錢(qián)，消耗人、財(cái)、物，占用一定時(shí)間。尤其GMP硬件改造還未結(jié)束，驗(yàn)證工作跟不上，軟件又不完善，而GMP認(rèn)證時(shí)間又迫在眉睫，企業(yè)往往干著急，不知怎辦才好。 4驗(yàn)證態(tài)度不端正：有的企業(yè)有的人想投機(jī)取巧，走過(guò)場(chǎng)，留于形勢(shì)，弄虛作假，結(jié)果數(shù)據(jù)捏造，最終害了企業(yè)自己，沒(méi)有真正取到“驗(yàn)證作用。B、驗(yàn)證工作中要