鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥定義和特點

1、鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥定義和特點 鎮(zhèn)靜催眠藥（Sedative-hypnotics）鎮(zhèn)靜藥(sedatives): 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有輕微的抑制作用，能消除緊張和 焦慮不安、改善睡眠。催眠藥(Hypnotics): 在鎮(zhèn)靜的基礎(chǔ)上進一步抑制CNS的功能，使之進入 睡眠狀態(tài)。小劑量時可起鎮(zhèn)靜作用大劑量時可起催眠作用 催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系 小劑量 中等劑量 大劑量 過量 鎮(zhèn)靜 催眠 深度抑制 死亡 （麻醉） （自殺） 苯巴比妥的用法、用量 第一代 ：溴化鈉、水合氯醛、巴比妥類第二代 ： 苯二氮卓類第三代：非苯二氮卓類GABA受體激動劑(唑吡坦、佐匹克隆)第一節(jié).苯二氮 類 Benzodiazepines

2、 1960年代發(fā)展起來的 苯二氮 母核: (苯環(huán); 七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)) 鎮(zhèn)靜催眠作用:比巴比妥類弱，對焦慮所致的失眠 有特效?？菇箲]抗癲癇中樞肌肉松弛抗驚厥毒副作用:成癮性、記憶障礙、精神和運動功能損害 毒副作用、成癮性比巴比妥類小，安全范圍大 目前幾乎已完全取代了巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物 一.作用;毒副作用:二.苯二氮 類結(jié)構(gòu)類型 氯氮卓（利眠寧) 是本類中第一個用于臨床 的藥物 地西泮(安定) R1 R2 R3 R44321675 1、2或4、5位并聯(lián)雜環(huán)， 穩(wěn)定性，作用時間延長 與受體的親和力 ，作用 、位并聯(lián)三氮唑 艾司唑倫（舒樂安定）：1，2位上并合三唑環(huán) 作用為地西泮的20倍，有效劑量

3、和致死量相差大，安全性好 阿普唑倫：作用比地西泮強30倍。 三唑侖（甲基三唑氯安定）： 作用 ,短效催眠藥，吸收快，服用后1520min起效， t1/2 4h 、位并聯(lián)二氮唑、位并聯(lián)四氫噁唑環(huán)， 體內(nèi)代謝,開環(huán)生成4,5位雙鍵,產(chǎn)生藥效 -前體藥物P77 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用P77苯二氮卓類的拮抗劑：苯二氮卓類的解毒劑氟馬西尼為特異性苯二氮卓類拮抗劑單獨使用時無活性，與激動劑合用時，它能與苯二氮卓受體結(jié)合，阻斷藥物的所有藥理作用三.作用機制:作用于GABA系統(tǒng): GABA系統(tǒng): 通道 GABA-R BZS-R GABA調(diào)控蛋白等 P75GABA （氨基丁酸） :中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)作用于

4、GABA受體，使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多， Cl-進入細胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制苯二氮卓類藥物（BS）與S結(jié)合時，增強GABA受體與GABA的親和力 使Cl-通道開放增多，Cl-進入細胞內(nèi)增加 產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制四.構(gòu)效關(guān)系（SAR）1. A環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強， 順序為NO2CF3BrCl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性(依替唑侖)C2H5*環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu) 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、 環(huán)丙甲基等基團 2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下?3位引入羥基使毒性下降 4, 5位雙鍵飽和

5、，活性下降 5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團則活性降低 1, 2位或4, 5位拼合雜環(huán)可提高穩(wěn)定性和活性環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu) 2位引入吸電子基，活性增強 ClFBrNO2CF3H 其他取代基無論引入到3或4位，均使活性降低4. 3位手性中心與B環(huán)構(gòu)象，對映體活性強弱OHHOH強弱H奧沙西泮(消旋體)右旋體的作用 左旋體P76穩(wěn)定 五.苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝去甲基化氧化(羥基化)水解(1,2位;4,5位)結(jié)合反應(yīng)(羥基) 六.典型藥物: 地西泮 (安定)（精）麻醉藥品：對中樞有麻醉作用；依賴性；成癮性 中樞性鎮(zhèn)痛藥：嗎啡等精神藥品：作用于中樞，抑制作用或興奮作用 一類精神藥品（精）： 氯胺酮、麻黃

6、素、三唑倫 等 二類精神藥品（精）：苯二氮卓類 巴比妥類等 1.性質(zhì):酸性堿性酸性1,2位內(nèi)酰胺4,5位烯胺遇酸或堿，水解P79體內(nèi)的水解與開環(huán) 在胃酸作用下，4，5 開環(huán)進入堿性腸道，又閉環(huán),形成原藥-作用時間長2.合成 -HClNH2 奧沙西泮:地西泮的代謝物 C-3為手性中心，具旋光;右旋體的作用 左旋體水解產(chǎn)物:芳伯氨基重氮化-偶合反應(yīng)合成第二節(jié).非苯二氮卓類GABAA受體激動劑 第三代鎮(zhèn)靜催眠藥:誘導(dǎo)自然睡眠, 對機體副作用小 唑吡坦、佐匹克隆 作用機制：激活GABA受體第一代 ：溴化鈉、水合氯醛、巴比妥類第二代 ： 苯二氮卓類第三代：非苯二氮卓類GABA受體激動劑(唑吡坦、佐匹克隆

7、)一.吡咯酮類佐匹克隆 Zopiclone：短效催眠 S-佐匹克隆:活性R-佐匹克隆:毒性毒副作用:焦慮;精神錯亂;惡夢等 停藥會產(chǎn)生戒斷癥1P82二.咪唑并吡啶類唑吡坦 Zolpidemt1/2作用靶點：選擇性與苯二氮卓1受體亞型結(jié)合較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用，對呼吸系統(tǒng)無抑制作用，抗驚厥和肌肉松弛作用較弱。在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性。 P83三內(nèi)源性促睡眠物質(zhì)促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIPTrp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu美樂托寧（褪黑素 Melatonin）調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律鎮(zhèn)靜催眠作用第三節(jié).抗癲

8、癇藥一.概述1.癲癇: 發(fā)作性的神經(jīng)癥狀 ；意識消失;大腦功能失調(diào)綜合癥 特點: 突發(fā)性、短暫性、反復(fù)性2.癲癇病理: 由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高 產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散 3.抗癲癇藥作用機制(1). 與GABA系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)：激活GABA受體：巴比妥類（苯巴比妥）苯二氮卓類（地西泮、氯硝西泮）抑制GABA代謝：GABA通過轉(zhuǎn)氨酶代謝失活 丙戊酸鈉;氨己烯酸擬GABA的活性：鹵加比(2).調(diào)節(jié)離子通道 離子通道的改變，膜內(nèi)外離子濃度變化，會導(dǎo)致神經(jīng)元的過度放電，最終引起癲癇發(fā)作。苯妥英：阻斷Na+通道卡馬西平：阻斷Na+通道苯琥胺：調(diào)節(jié)Ca+通道抗癲癇藥:主要用于防止和控制癲癇發(fā)作

9、， 不能根治癲癇。鎮(zhèn)靜藥: 能抑制過度興奮的神經(jīng)中樞， 防止癲癇發(fā)作。 4.抗癲癇藥結(jié)構(gòu)類型：巴比妥類及其同型物:苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類及其同型物:苯妥英苯二氮卓類：地西泮、硝西泮、氯硝西泮二苯并氮雜卓類:卡馬西平脂肪羧酸類:丙戊酸鈉類似物:鹵加比 其他 二.巴比妥類 及其同型物 （Barbiturates ） 基本結(jié)構(gòu)： 丙二酰脲 巴比妥巴比妥酸巴比妥類藥物P85長效 4-12h 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇 中效 2-8h 鎮(zhèn)靜、催眠短效 1-4h 催眠、麻醉前給藥 超短效 1h 催眠、靜脈麻醉藥 作用和作用機制作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇毒副作用：成癮性；耐藥性；抑制呼吸中樞作用機制：激活GABA

10、受體3.構(gòu)效關(guān)系(SAR) （1）.酸性解離常數(shù)與藥效的關(guān)系 （2）.脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系 （3）.體內(nèi)代謝與藥物作用時間的關(guān)系（1）.酸性解離常數(shù)對藥物作用的影響：以分子形式透過生物膜以離子形式產(chǎn)生作用藥物的解離常數(shù)pKa大，未解離的分子愈多， 起效快，作用強。pKa pKa pKa 為什么巴比妥酸無活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 進入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用 pKa 未解離百分率巴比妥酸 苯巴比妥酸 分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用苯巴比妥、 海索比妥未解離的分子分別 為50% 和 90.91% ,可進入中樞產(chǎn)生活性Hexobarbital 的作用

11、比 Phenobarbital快 (2).脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響? 什么是脂水分配系數(shù)？lgP脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P = C0/CwlgP脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù) 脂溶性 利于透過細胞膜水溶性 利于在體液中轉(zhuǎn)運保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位 巴比妥類:lgP值 脂水分配系數(shù)lgP ，脂溶性，易透過血腦屏障, 起效快，但也可能會導(dǎo)致驚厥的副作用。 5位上需有兩個親脂性取代基，且取代基的碳原子 總數(shù)為410 酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若兩個酰胺N上均引入烷基，則轉(zhuǎn)為驚

12、厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進入CNS快，起效快；同時也易于再分布到其他組織，持續(xù)作用時間短。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，則作用降低或消失（3）.體內(nèi)代謝與藥物作用時間的關(guān)系 5-位取代基為直鏈烷烴或苯,不易氧化消除, 作用時間長 5-位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴,氧化代謝迅速, 作用時間短若R1(R2)=H則無活性，為2-5 碳鏈的取代基或有一苯基有活性，R、R1的總碳數(shù)為4-8最好R3為甲基起效快氧改為硫起效快構(gòu)效關(guān)系(SAR) 4.苯巴比妥的性質(zhì)酸性水解性特征反應(yīng) .酸性 溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽， 但不溶于碳酸氫鈉溶液。2鈉鹽水溶液與酸性藥物接觸或吸收

13、空氣中CO2，可析出沉淀H2CO3的pKa 值，巴比妥類的pKa 7CO2.水解性水解開環(huán)速度取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高，水解加速苯巴比妥鈉注射液應(yīng)制成粉針劑，臨用時溶解。.特征反應(yīng) (1) 與CuSO4Py溶液反應(yīng)，顯紫色; 含量測定含S巴比妥顯綠色紫色(2)與AgNO3作用 白色銀鹽沉淀; 定性5.苯巴比妥的合成Claisen酯縮合Claisen酯縮合6.巴比妥類同型抗癲癇藥苯巴比妥 甲苯比妥 美沙比妥 撲米酮三.乙內(nèi)酰脲類及其同型物乙內(nèi)酰脲類 噁唑酮類 丁二酰亞胺類 苯妥英 二甲雙酮 乙琥胺生物電子等排原理典型藥物:苯妥英鈉1.作用： 大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥物， 對小發(fā)作無

14、效; 抗心率失常2.作用機理: 阻斷鈉通道， 減少鈉離子內(nèi)流而使神經(jīng)細胞膜穩(wěn)定或 是超極化, 抑制神經(jīng)元反復(fù)放電活動， 抑制癲癇發(fā)作3.苯妥英鈉性質(zhì)水溶液呈堿性 ：露置空氣中吸收二氧化碳，出現(xiàn)渾濁，密閉保存。苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3，6.35 )堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制成粉針劑，用前臨時配制苯妥英的氨水溶液與硝酸銀反應(yīng)，生成白色沉淀 與吡啶硫酸銅試液反應(yīng),顯藍色（巴比妥類顯紫色) (含硫巴比妥類顯綠色）4.合成5.苯妥英衍生物： 乙苯妥英 磷苯妥英鈉 水溶性 作用降低（1/5） 毒性很小。四.二苯并氮雜卓類：(亞氨氏類） 2個苯環(huán)與氮雜卓環(huán)駢合;尿素的結(jié)構(gòu)作用機制:同苯妥英,阻

15、斷Na+通道卡馬西平 奧卡西平胃腸道吸收副作用抗癲癇，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系統(tǒng)毒性代謝:活性活性;毒性無活性1110合成光照五.脂肪羧酸類：作用機制:抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶;抑制GABA的代謝， 提高腦內(nèi)GABA的濃度 丙戊酸鈉 丙戊酰胺前藥GABA體內(nèi)生物合成及代謝丙戊酸鈉六.GABA 類似物氨己烯酸:抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶;抑制GABA代謝加巴噴丁鹵加比(普羅加比)：載體部分：二苯亞甲基使藥物更易進入中樞：活性部分：氨基丁酰胺 口服迅速吸收代謝，活性代謝物:GABA Schiff堿的結(jié)構(gòu) 外源性-GABA的前體藥物。前體藥物載體聯(lián)結(jié)前藥 由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的 載體部

16、分聯(lián)結(jié)的前藥 通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥七.其他：拉莫三嗪 新型的抗癲癇藥，抑制腦內(nèi)的興奮性遞質(zhì) 的釋放，如：谷氨酸、天冬氨酸，從而產(chǎn)生抗驚厥作用桂皮酰哌啶：由胡椒堿結(jié)構(gòu)簡化得到的抗癲癇藥本章小結(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥 苯二氮卓類:結(jié)構(gòu);作用機制;地西泮;性質(zhì);合成 非苯二氮卓類:唑吡坦、佐匹克隆結(jié)構(gòu) 巴比妥類:構(gòu)效關(guān)系;苯巴比妥;性質(zhì);合成 乙內(nèi)酰脲類:苯妥英鈉性質(zhì)合成抗癲癇藥 二苯并氮雜卓類:卡馬西平 脂肪羧酸類:丙戊酸鈉 類似物:鹵加比前藥 其他;苯二氮卓類 各類抗癲癇藥的作用機制復(fù)習思考題1、苯巴比妥的性質(zhì)、合成2、地西泮的性質(zhì)、合成、代謝、活性代謝物3、苯妥英的性質(zhì)、合成4、巴比妥類、苯并二氮雜卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系。5、如何用化學方法區(qū)分地西泮和奧沙西泮？6、抗癲癇藥結(jié)構(gòu)類型有哪些，每類各舉1例。7、苯二氮卓類的1，2位并聯(lián)三唑環(huán)，有什么優(yōu)點？有哪些藥物？1地西泮的化學結(jié)構(gòu)中所含的母核是： A 二苯并氮雜卓環(huán) B 氮雜卓環(huán) C 1，