腫瘤登記資料的統(tǒng)計(jì)分析 生存分析

1、腫瘤登記資料的統(tǒng)計(jì)分析 -生存分析河南省腫瘤防治研究辦公室孫喜斌生存率分析內(nèi)容： 基本概念 觀察生存率 相對(duì)生存率 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn) 基本概念生存分析是一類時(shí)間到事件變量數(shù)據(jù)的分析（analysis of time-to-event data）。醫(yī)學(xué)研究中用生存分析這一術(shù)語（工業(yè)工程中則稱作壽命時(shí)間分析或失效時(shí)間分析）。時(shí)間到事件變量三個(gè)基本限定：1）起點(diǎn)的時(shí)間是明確的。2）指標(biāo)單位（時(shí)、天、月、年）要統(tǒng)一。3）事件發(fā)生的界定要明確。時(shí)間-事件變量由于存在截尾數(shù)據(jù)及反應(yīng)變量往往呈非正態(tài)分布，故應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法處理是不合適的。生存率是一比例（不是率），但習(xí)慣上稱作率。生

2、存率是腫瘤登記數(shù)據(jù)的常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。臨床療效評(píng)價(jià)中常用的痊愈率、有效率、病死率等百分率指標(biāo)，其統(tǒng)計(jì)效能較差。例子1人群110000人隨訪3年15人在1年內(nèi)死亡9985人在隨訪結(jié)束時(shí)存活死亡率=5/10000（年）人群210000人隨訪3年15人在3年內(nèi)死亡9985人在隨訪結(jié)束時(shí)存活死亡率=5/10000（年）例子2人群110000人隨訪3年15人在1年內(nèi)死亡9985人在隨訪結(jié)束時(shí)存活死亡率=5/10000（年）人群210000人隨訪3年15人在3年內(nèi)死亡9985人在隨訪結(jié)束時(shí)存活其中有10人在結(jié)束時(shí)失訪死亡率=5/10000（年）生存（失效）時(shí)間的界定癌癥診斷到死亡的時(shí)間癌癥臨床實(shí)驗(yàn)中隨機(jī)分組到

3、死亡的時(shí)間隨機(jī)分組到癌癥復(fù)發(fā)的時(shí)間淋巴瘤治療期間緩解到復(fù)發(fā)的時(shí)間HIV感染到死亡的時(shí)間電燈（可）使用的時(shí)間各學(xué)科中均涉及這類變量的處理。生存分析應(yīng)用研究群體的率在觀察期內(nèi)不一致（動(dòng)態(tài)）關(guān)心生存時(shí)間的長(zhǎng)短截尾觀察存在生存時(shí)間的計(jì)算時(shí)間=開始的日期到：1.研究（觀察）結(jié)束的日期（研究對(duì)象仍存活）2.退出研究的日期3.死亡日期（如果對(duì)象在隨訪研究結(jié)束前死亡）終檢（Censoring，截尾）截尾記錄：被觀察的個(gè)體在整個(gè)隨訪期間未有關(guān)注的事件（死亡、復(fù)發(fā)等）發(fā)生。截尾生存時(shí)間發(fā)生原因：1.觀察期限已到2.失訪，隨訪不完整3.不相關(guān)的事件發(fā)生（如，在癌癥研究中，觀察對(duì)象在隨訪期間死于意外傷害）失訪終檢（有

4、信息性），終末終檢（非信息）終檢要盡量避免，尤其是失訪終檢生存分析所需信息觀察對(duì)象的確定（癌腫、性別、地區(qū)、時(shí)期）起始點(diǎn)的限定終點(diǎn)事件的限定（二項(xiàng)變量）觀察終點(diǎn)的確定（截至日期）觀察對(duì)象的生存時(shí)間隨訪方法死亡證書（生命統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)）人口登記系統(tǒng)臨床記錄信訪 隨訪家訪觀察生存率的計(jì)算方法直接法壽命表法（Life-table method, actuarial method）極限乘積法（Kaplan-Meier method） 直接法隨訪期結(jié)束時(shí)存活病人的比例每個(gè)觀察對(duì)象均要隨訪夠限定的期限（如5年，除非死亡事件發(fā)生）失訪病例除外（不能處理截尾數(shù)據(jù)）不考慮存活時(shí)間長(zhǎng)短信息丟失該方法基本不用，如果觀察對(duì)

5、象中沒有終檢病例，該法得到的生存率結(jié)果與壽命表法和K-M法的結(jié)果相同。中位生存時(shí)間：50%病人存活過的時(shí)間。生存概率計(jì)算假如34例病例在觀察期間（5年）有10例死亡，24例存活，那么死亡概率為： q=10/34=0.29=29%生存概率： p=24/34=0.71=71%死亡概率+生存概率=1 q+p=1P=1-0.29=0.71=71%壽命表法考慮到每個(gè)觀察對(duì)象的生存過程包含終檢觀察數(shù)據(jù)失訪的注釋(保險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)的假定)失訪可定為截至日期前終檢：失訪終檢 失訪終檢是有信息的，越低越好。（保險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)）假定：1、平均考慮，在一隨訪時(shí)段內(nèi)，失訪病例將存活一半的時(shí) 間。2、這一時(shí)段內(nèi)，每一失訪病例貢獻(xiàn)1/2

6、的生存時(shí)間。3、失訪病例的后續(xù)生存經(jīng)歷與該時(shí)段內(nèi)隨訪完整病例的相同。4、將1/2的失訪病例看作完整數(shù)據(jù)。壽命表（LT）法公式：i=1,2,.,m; 用 n(ti)、d(ti)、w(ti) 分別表示在時(shí)間或隨訪區(qū)間t的期初存活病例數(shù)、期內(nèi)死亡數(shù)、期內(nèi)終檢數(shù)。 有效觀察病例數(shù)總的生存人數(shù)是計(jì)算死亡概率的分母。失訪減少了分母的數(shù)量。有效觀察數(shù) ni=ni-wi/2壽命表數(shù)據(jù): 某市某區(qū)1972-79年期間男性肺癌新病例隨訪結(jié)果 （截止時(shí)刻1979年12月31 日）確診日期起 期內(nèi)死亡 其中死于 其中死于其他 生存者隨訪未滿隨訪期間 總例數(shù) 肺癌 因的例數(shù) 個(gè)期間的例數(shù) (包括期內(nèi)失訪) d w （1

7、） （2） （3） （4） （5）0月 291 290 1 343月 210 210 0 126月 138 138 0 279月 92 92 0 121年 206 203 3 212年 45 45 0 93年 8 8 0 114年 4 4 0 115年 21壽命表格式: 某市某區(qū)1972-79年期間男性肺癌觀察生存率的計(jì)算確診日期起 期初觀 期內(nèi)死亡 有效觀 死亡概率 生存概率 累積生存概率 隨訪期間 察例數(shù) 總例數(shù) 察人數(shù) n d n q p SR（1） （2） （3） （4） （5） （6） （7）0月 1152 291 1135 0.2564 0.7436 3月6月9月 440 91 4

8、34 0.2120 0.7880 1年2年3年4年5年 21 0.74420.76670.7880= 估計(jì)各個(gè)時(shí)段的生存概率： 期內(nèi)死亡概率=死亡數(shù)/有效觀察人數(shù) 0 期初人數(shù)1152（n1） 期內(nèi)死亡人數(shù)291（d1） 期內(nèi)終檢人數(shù)34（w1） 期內(nèi)有效觀察人數(shù) n1=1152-34/2=1135 該時(shí)段死亡概率 q1 該時(shí)段生存概率 p1下一時(shí)段的期初人數(shù)=上一期初人數(shù)-上一期內(nèi)死亡人數(shù)-上期內(nèi)終檢人數(shù) 如：3 期初人數(shù)=1152-291-34=827以此類推。 計(jì)算步驟計(jì)算累計(jì)生存概率（生存率）各個(gè)時(shí)段的生存概率相乘即得（各年的）生存率。生存率（Survival rate）=pnpn-1

9、pn-2.p2p1如上表中的9個(gè)月生存率= 步驟：1、計(jì)算各時(shí)段死亡概率2、計(jì)算各時(shí)段生存概率3、計(jì)算累計(jì)生存概率 SPSS軟件輸出的壽命表結(jié)果累積生存率極限乘積（K-M）法KM法計(jì)算公式: i=1,2,.,m; 用 n(ti)、d(ti)、分別表示在時(shí)間t的期初存活病例數(shù)、期內(nèi)死亡數(shù)。 Kaplan-meier 法計(jì)算(黑色素瘤）觀察生存率治療后月數(shù)（i）月初存活數(shù)（ni）死亡數(shù)(di)退出數(shù)(wi)死亡比例(qi)生存比例(pi)累計(jì)生存率（pi)050200.0400.9600.960148100.0210.9790.940247200.0430.9570.9003452*00.0448

10、43100.0231042100.02412412*00.0491339100.0261538100.02618371*00.0271936100.0282135012734023032013331110.0320.9680.6773429100.0340.9660.654* 非黑色素瘤死亡KM法說明病例生存時(shí)間升序排列。區(qū)間的樣本量漸進(jìn)于0，分割區(qū)間數(shù)量?jī)A向無窮大。區(qū)間的長(zhǎng)度取決于生存時(shí)間度量精度（年、月、天、小時(shí))。計(jì)算時(shí)僅考慮有事件發(fā)生或終檢發(fā)生的區(qū)間，忽略其他區(qū)間。終檢數(shù)據(jù)只對(duì)分母有貢獻(xiàn)（包括在分母內(nèi)）。Kaplan-Meier生存率曲線壽命表法與KM法比較基本相同壽命表法較適用于成組

11、數(shù)據(jù)生存指標(biāo)的刻度連續(xù)，選用KM法兩種方法都是計(jì)算出“觀察生存率”KM法的生存曲線是階梯狀的，每一階梯代表發(fā)生了限定的事件；壽命表法的曲線是平滑的。生存率的“競(jìng)爭(zhēng)”死因調(diào)整原因別生存（Cause-specific survival） （校正生存- corrected survival rate; 凈生存-Net survival)相對(duì)生存（relative survival）原因別生存率估計(jì)限定的癌癥獨(dú)立于其他死因的生存概率（僅計(jì)算由于該種癌癥死亡作為事件結(jié)局的生存率）。總體（觀察）生存率 終點(diǎn)=死亡原因別（觀察）生存率 終點(diǎn)=死于特定的原因計(jì)算方法同總體生存率一樣，只是將死于其他（非特定）原

12、因的病例作為終檢觀察數(shù)據(jù)處理（？）。這類指標(biāo)在臨床試驗(yàn)研究中運(yùn)用較多（死亡原因易確定）。人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記數(shù)據(jù)計(jì)算原因別生存率存在難度： 死亡原因（死亡證書）： 未獲得 不準(zhǔn)確 編碼錯(cuò)誤用相對(duì)生存率表達(dá)原因別生存指標(biāo)相對(duì)生存率（relative survival rate）較多地應(yīng)用于人群為基礎(chǔ)腫瘤登記資料調(diào)整了競(jìng)爭(zhēng)死因 不需要死因信息 運(yùn)用人口統(tǒng)計(jì)壽命表相對(duì)生存率定義相對(duì)生存率=（觀察生存率/期望生存率）100觀察生存率為限定診斷時(shí)期內(nèi)、限定性別、癌癥種類及年齡的一組病人的觀察生存率（可由壽命表法及KM法計(jì)算獲得）。期望生存率是除了未患癌癥外，其他因素（時(shí)期、年齡、地區(qū)等混雜因素）與癌癥組

13、病人相同的普通人群（暴露于全部死因風(fēng)險(xiǎn)）的生存率（該生存率從人口統(tǒng)計(jì)壽命表中計(jì)算獲取），即該組癌癥病人的期望生存率。相對(duì)生存率計(jì)算區(qū)間相對(duì)生存率： ri=pi/ei pi：區(qū)間觀察生存率，ei ：區(qū)間期望生存率累計(jì)相對(duì)生存率： 計(jì)算方法類似累計(jì)生存率的算法，各期間相對(duì)生存率的乘積，即得相應(yīng)時(shí)間的相對(duì)生存率。累計(jì)相對(duì)生存率累計(jì)相對(duì)生存率 1ri計(jì)算方法ri1r11r21rnr1r2 r1rn rn-1 . r2 r11ri=ri= （pi / ei ）= pi / ei簡(jiǎn)單計(jì)算說明例如某地一組男性患者的診斷時(shí)間集中在1982年或相鄰年份內(nèi)，從人口壽命表得知，相當(dāng)于48-52歲患者（假定用50歲代

14、表這組患者）的一般男性的五年生存概率為，相當(dāng)于53-57歲患者（假定用55歲代表這組患者）的一般男性的五年生存概率為1-0.064116=，余類推。將一般人口壽命表內(nèi)查得的生存概率求其平均數(shù)，就得到該組患者的五年期望生存率。簡(jiǎn)單算法設(shè)Pi為相當(dāng)于第i個(gè)（i=1,2,n）患者的一般人群的五年生存概率，則所求的該組患者五年期望生存率（P）為: 再設(shè)n個(gè)患者的五年觀察生存率為P，則五年相對(duì)生存率為: 例如：某地一組19901994年診斷的3565歲乳腺癌病人的5年觀察生存率為（57%），該地區(qū)相應(yīng)時(shí)期3565歲一般人群女性的5年期望生存率為。那么這組乳腺癌病人的5年相對(duì)生存率為： 相對(duì)生存率=（觀察

15、生存率/期望生存率）100 =0.57/0.94100=61%期望生存率的計(jì)算(Edeer)IDSexAge at dxYeardxSurvtimeExpected prob. of surviving the interval 1 2 3 4 55-y Cul.exp. survival1M728900.949000.943380.941160.937670.932570.73912F829100.920140.910550.898930.885480.874570.58343M739300.949290.944160.937670.937180.933290.7351.32F808780.

16、93131.33M668680.96957.34M678780.96574.35F568690.995270.995310.994490.994200.993290.9729各病人5年累計(jì)期望生存率=各年期望生存概率的乘積 35例病人的5年累計(jì)期望生存率=各期望生存率合計(jì)/病人總數(shù) 期望生存率的計(jì)算(Edeer)IDSexAge at dxYeardxSurvtimeExpected prob. of surviving the interval 1 2 3 4 51M728900.949002F829100.920149m649410.976790.97501.13f799320.94472

17、0.939070.93084.22F859230.885480.87475.0.858960.8457625M809140.903380.893600.886280.871860.8638534M678780.96574.35F568690.995270.995310.994490.994200.99329各年的期望生存率=每一病人的各年期望生存概率相加/相應(yīng)的病人總數(shù) 1年期望生存率=（） 2年期望生存率=（）35例病人的5年累計(jì)期望生存率=各年期望生存率的乘積 各年的期望生存率 Hakulinen 法首先生成期望壽命表il*(i)D*(i)v*(i)1l(1)d*(1)+*(1)v*(1)

18、2l(2)d*(2)+*(2)v*(2)3l(3)d*(3)+*(3)v*(3)4l(4)d*(4)+*(4)v*(4)5etc.Hakulinen 法計(jì)算區(qū)間的期望生存概率（與壽命表相同）計(jì)算總計(jì)的期望生存概率Hakulinen 法如果計(jì)算大于10年的相對(duì)生存率，這要用Hakulinen法計(jì)算期望生存率（可靠、穩(wěn)定？）。計(jì)算時(shí)較復(fù)雜統(tǒng)計(jì)程序的應(yīng)用芬蘭1985-1994年男性皮膚黑色素瘤5年觀察生存率（p）、期望生存率（p*）及相對(duì)生存率(r)ageNpp*r15-28670.9470.9930.95430-442730.8560.9820.87245-595030.8240.9430.874

19、60-744490.6790.8150.83375+2000.3960.5050.781上海市區(qū)肺癌生存率(全人群): 1988-1991 觀察生存率OSR 相對(duì)生存率RSR1年3年5年1年3年5年男性女性生存率曲線 表 6-11 某市某時(shí)期男性膀胱癌生存資料的相對(duì)生存率 I n d w n P CP CR 2*SECR SR 2*SESR E1R 0- 754 224 0 754.0 0.70292 0.70292 0.72415 0.03429 0.72415 0.03429 0.72415 2- 424 85 0 424.0 0.79953 0.44960 0.49394 0.03981

20、 0.49394 0.03981 0.49394 3- 339 59 0 339.0 0.82596 0.37135 0.42261 0.04005 0.42261 0.04005 0.42261 4- 280 21 1 279.5 0.92487 0.04085 0.04085 5- 258 17 0 258.0 0.93411 0.32082 0.39360 0.04172 0.39360 0.04172 0.39357 7- 220 17 0 220.0 0.92273 0.27024 0.35964 0.04307 0.35964 0.04307 0.35957 8- 203 13 0

21、 203.0 0.93596 0.25293 0.35152 0.04403 0.35152 0.04403 0.35143 9- 190 10 0 190.0 0.94737 0.04522 0.04522 11- 168 7 48 144.0 0.95139 0.21772 0.34782 0.04837 0.34779 0.04836 0.34761 P-觀察生存率(期間), CP-觀察生存率(累積)CR-相對(duì)生存率, SR-相對(duì)生存率, E1R-相對(duì)生存率期望生存率不同方法（E、及Hakulinen method）所得結(jié)果有所差別，應(yīng)用時(shí)要標(biāo)明。相對(duì)生存率的計(jì)算關(guān)鍵在可比一般人群（性別

22、、年齡、時(shí)期、地區(qū)的一致）壽命表的選取及期望生存率的計(jì)算。我國期望生存率的計(jì)算？相對(duì)生存率的解釋相對(duì)生存率是癌癥病人去除其他死亡危險(xiǎn)（死亡競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)）后），評(píng)價(jià)癌癥所產(chǎn)生的超額死亡率的綜合指標(biāo)。相對(duì)生存率等于1表示觀察生存與期望生存相等，沒有造成超額死亡。時(shí)間t時(shí)的累計(jì)相對(duì)生存率可解釋為假定只有該癌癥為可能死亡原因時(shí)，病人至少存活到t時(shí)的比例。盡管計(jì)算期望生存率時(shí)，所考慮的癌癥死亡也包括在一般人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)中，實(shí)際估計(jì)時(shí)其影響很小，可以忽略不計(jì)。相對(duì)生存率不是“粗率”，但也不是完全的年齡調(diào)整率。該指標(biāo)只是對(duì)分母部分做了年齡調(diào)整，未對(duì)分子部分進(jìn)行調(diào)整。生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤和可信區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)誤是評(píng)價(jià)（計(jì)算）生

23、存率不準(zhǔn)確性的指標(biāo)。95%（99%)可信區(qū)間是取值范圍，表示重復(fù)100次研究，所得指標(biāo)有95(99)次所在的區(qū)間范圍。直接法： P=限定年數(shù)的生存率; n=觀察總數(shù)95% 可信區(qū)間= p1.96Se(p)如一組30例病人的觀察生存率 57%則： Se(p 95%區(qū)間壽命表法標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算:Pi* i年累計(jì)觀察生存率；qi 區(qū)間死亡概率；ri 區(qū)間有效人數(shù)；di 區(qū)間死亡數(shù)置信區(qū)間估計(jì): 95%CI pi*1.96 Se(pi*)相對(duì)生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤Se（ri）=Se(pi*) 期望生存率 95%可信區(qū)間：相對(duì)生存率1.96Se(ri) 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn) 生存率比較 生存期比較 生存率比較 U(Z)檢驗(yàn)兩

24、組一年生存率：45%，40%兩組一年生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤：，P0.05 (U=1.96, P=0.05)生存曲線（分布）比較 ：Logrank檢驗(yàn) （適用于壽命表和KM法）2 3.84, 自由度=1，O：觀察期內(nèi)實(shí)際死亡人數(shù)E：觀察期內(nèi)期望死亡人數(shù)期望死亡數(shù)第一組期望死亡數(shù)=（區(qū)間內(nèi)第一組死亡數(shù)+區(qū)間內(nèi)第二組的死亡數(shù)）/ (區(qū)間內(nèi)第一組存活數(shù)+區(qū)間內(nèi)第二組的存活數(shù)）第一組有效觀察數(shù) 第二組期望死亡數(shù)=（區(qū)間內(nèi)第一組死亡數(shù)+區(qū)間內(nèi)第二組的死亡數(shù)）/ (區(qū)間內(nèi)第一組存活數(shù)+區(qū)間內(nèi)第二組的存活數(shù)）第二組有效觀察數(shù)存活數(shù)=組內(nèi)有效人數(shù)- 組內(nèi)死亡數(shù)Log-rank 檢驗(yàn)的局限不提供生存曲線差異大小的指標(biāo)生存曲線出現(xiàn)交叉檢驗(yàn)不敏感不能調(diào)整混雜因素其他比較方法Wilcoxon 檢驗(yàn)： 對(duì)各期間的觀察人數(shù)加權(quán)。參數(shù)模型Cox 模型相對(duì)生存率模型DCO病例處理DCO病例 診斷日期不明， 生存時(shí)間=0 DCO 病例比例應(yīng)盡量少如果大于10%，則應(yīng)分別報(bào)告包括DCO病例的生存率（降低了第一個(gè)觀察期間的生存率）和排除DCO病例的生存率（高估了人群為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的生存率）。失訪與生存率YearAlive at start of interval Died during intervalLost to follow-upInterval-specifi