最新更新基因芯片與腫瘤遺傳學(xué)相關(guān)知識(shí)介紹ppt課件

1、 cancer genetics 腫 瘤 遺 傳 學(xué).腫瘤遺傳學(xué) 從遺傳學(xué)的角度，研討腫瘤發(fā)生開展的一門的分支學(xué)科。腫瘤發(fā)生的遺傳景象腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制腫瘤的染色體異常.腫瘤發(fā)生的遺傳易感性遺傳性癌前病變與腫瘤遺傳性腫瘤第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳景象腫瘤的家族聚集景象.一個(gè)家系在幾代中有多個(gè)成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤。癌家族(cancer family)Warthin1931首報(bào)G家族，后Hause1936、Lynch1971相繼研討確認(rèn)一腫瘤的家族聚集景象.7代842個(gè)成員95名癌患者，113個(gè)癌 48人結(jié)腸癌，18人子宮內(nèi)膜癌;19人40歲前,13人多發(fā);72名雙親之一為患;男：女

2、=47 ：48 Lynch 癌家族綜合征.二遺傳性惡性腫瘤1)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤retinoblstoma RB)兒童中一種眼內(nèi)的惡性腫瘤，1/21000-1/10000，4歲前發(fā)病臨床表現(xiàn)：早期眼底灰白色腫塊；后期腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，瞳孔呈黃色光反射被發(fā)現(xiàn)-“貓眼。.1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤RB) 遺傳型25%)：雙側(cè)；發(fā)病早，一歲半前發(fā)病 RB基因是一種抑癌基因，定位13p14.3RB蛋白與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，抑制細(xì)胞周期調(diào)控G1向S期轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞增值。非遺傳型75%單側(cè)；發(fā)病晚，兩歲以后發(fā)病.遺傳型RBRBRBrbrbrb生殖細(xì)胞突變體細(xì)胞突變非遺傳型RBRB體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變RBrbrbrb發(fā)活力制二

3、次突變學(xué)說(shuō)分子程度.2、腎母細(xì)胞瘤Wilms瘤)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，WT為一種抑癌基因。遺傳性惡性腫瘤38%為遺傳性，3/4為4歲前發(fā)病，90%20歲前發(fā)病Del(11)(p11).三遺傳性癌前病變AD 一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變precancerious lesion， AD。. 又稱為家族性腺瘤樣息肉癥，在人群中的發(fā)病率為1：100000。表現(xiàn)為青少年時(shí)結(jié)腸和直腸已有多發(fā)性息肉，90未經(jīng)治療的患者將死于結(jié)腸癌。 APC的基因現(xiàn)定位于5q21。1、家族性結(jié)腸息肉綜合征AD familial polyposis coli,FPC.家族性結(jié)腸息肉綜合征

4、家系譜IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2 III 1 2 3 4 5 .神經(jīng)纖維瘤(抑癌基因)遺傳性癌前病變AD基內(nèi)幕胞痣膜受體神經(jīng)纖維肉瘤、纖維肉瘤、鱗癌基內(nèi)幕胞癌.四、腫瘤的遺傳易感性 腫瘤的發(fā)生特定的易感基因外界環(huán)境要素.腫瘤發(fā)生的遺傳易感性染色體脆性部位與腫瘤染色體不穩(wěn)定綜合癥與腫瘤免疫缺陷與腫瘤環(huán)境中致癌劑與腫瘤.一染色體脆性部位與腫瘤稀有型脆性部位5-嗅脫氧尿苷 10q25遠(yuǎn)霉素敏感脆性部位16q22 17p12特點(diǎn)：表達(dá)率較高13%， 呈孟德爾遺傳葉酸敏感的脆性部位如圖.普通型脆性部位特點(diǎn)：存在于普通人，表達(dá)率1% 部位較多71個(gè)3p14 4q316q2611p

5、1316q23.染色體脆性與惡性腫瘤的關(guān)系稀有型脆性部位的表達(dá)能夠?yàn)槿旧w重排提供了條件例如惡性淋巴瘤的脆性部位12q13，表達(dá)率13% t12；14q13;q32)普通型脆性部位可作為惡性腫瘤的縱容部位 例如： Wilms瘤是del(11)(p13p14).二染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤概念：一些疾病或綜合征，由于其DNA修復(fù)缺陷而致染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂或重排。在此根底上易患白血病或其他惡性腫瘤AR 。.1、Bloom綜合征BS)臨床病癥 身體矮小，面部露于日光部位出現(xiàn)紅斑皮疹，紅斑呈蝴蝶狀-毛細(xì)血管擴(kuò)張。患者有免疫功能缺陷，30歲左右常患白血病或其他惡性腫瘤。.Bloom綜合征BS)細(xì)胞遺

6、傳學(xué)改動(dòng)1、姐妹染色體交換率高SCE2、染色體斷裂和重排、染色單體型交換、 四射體3、間期細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)雙微體.Bloom綜合征BS) 分子遺傳學(xué)改動(dòng)1、基因定位于15q26.1，編碼159KD蛋白-blm3、blm蛋白缺失DNA解鏈酶的活性2、基因突變的類型：點(diǎn)突變、缺失、插入此病屬 AR.2、Fanconi貧血Fanconi anemia，F(xiàn)A發(fā)病率為1/350000全血細(xì)胞減少常伴有骨骼畸形、腦損傷、心臟和胃腸道病變易患白血病、鱗癌皮膚粘膜交界處基因編碼蛋白與DNA修復(fù)有關(guān)核酸外切酶.3、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥AR進(jìn)展性小腦宮濟(jì)失調(diào)常、眼球不能隨意運(yùn)動(dòng)、眼和面部皮膚的毛細(xì)血管擴(kuò)張；免疫力

7、低下，易患T細(xì)胞白血腫瘤發(fā)病率比正常人高100倍野生型FA基因功能：DNA修復(fù)有關(guān)；抑制細(xì)胞凋亡；參與免疫反響；介導(dǎo)細(xì)胞多胰島素的反響；阻止基因重排等。染色體自發(fā)斷裂率增高:白血病14q12，inv(7). 4、 著色性干皮病xeroderma pigmentosum，XP主要病變?yōu)槠つw色素堆積，伴有發(fā)育不良，生長(zhǎng)緩慢，智力低下等紫外線敏感易患皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤等惡性腫瘤，致死性病變。DNA切除修復(fù)功能缺陷核酸內(nèi)切酶.三免疫缺陷與腫瘤人體的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的免疫監(jiān)視殺滅新發(fā)生惡性細(xì)胞腫瘤發(fā)生的始動(dòng)遺傳物質(zhì)改動(dòng)惡性細(xì)胞腫瘤.1遺傳性免疫缺陷與腫瘤嚴(yán)重結(jié)合免疫缺陷癥：AD胸腺小。短少T細(xì)胞和B細(xì)

8、胞,不能構(gòu)成抗體，易感染腺苷脫氨酶ADA)缺乏 20q12-q13.1臨床表現(xiàn)：病因：.2獲得性免疫缺陷與腫瘤獲得性免疫缺陷綜合征AIDS)或艾滋病臨床表現(xiàn)：艾滋病病毒感染生殖疾患及腫瘤病因：患者免疫功能缺陷細(xì)胞趨化因子受體5基因突變32個(gè)堿基缺失產(chǎn)生無(wú)功能蛋白抗AIDS有利突變.四環(huán)境因子的代謝與腫瘤腫瘤的發(fā)生特定的易感基因外界環(huán)境要素環(huán)境因子特定的易感基因環(huán)境因子代謝腫瘤.一芳烴羥化酶AHH代謝與腫瘤環(huán)境因子的代謝與腫瘤多環(huán)芳烴吸煙AHH氧化活性致癌劑(肺癌)(二)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶GST解毒作用AHH與GST協(xié)同，肺癌風(fēng)險(xiǎn)增高40倍多態(tài).第二節(jié) 染色體異常與腫瘤1914年Boveri提

9、出腫瘤染色體實(shí)際：腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要緣由。1、細(xì)胞內(nèi)染色體改動(dòng)引起細(xì)胞非正常增殖2、腫瘤細(xì)胞均可看到染色體異常.一、腫瘤的染色體異常-單克隆來(lái)源干系stem line)：在一個(gè)腫瘤的細(xì)胞群體中，占主導(dǎo)位置的克隆就構(gòu)成其干系。眾數(shù)modal)：干系的染色體數(shù)目。 旁系(side line)：除干系以外，還存在一些非主導(dǎo)的克隆.1.腫瘤染色體數(shù)目異常多為非整倍改動(dòng)，超、亞二倍體。實(shí)體瘤染色體數(shù)目為二倍體或三倍體、四倍體之間；癌胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞中可見六倍體、八倍體。 如：胃癌 46，XXXY+8 46，XXXY+8，+9 .2.腫瘤染色體構(gòu)造異

10、常標(biāo)志染色體：在腫瘤的發(fā)生開展過(guò)中，由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等緣由，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重接，構(gòu)成構(gòu)造特殊的染色體。. 部分標(biāo)志染色體可以在腫瘤細(xì)胞中穩(wěn)定遺傳，稱為特異性標(biāo)志染色體，是非隨機(jī)事件，與腫瘤的惡性程度及轉(zhuǎn)移才干親密相關(guān)特異性標(biāo)志染色體.Ph染色體 諾維爾和亨格福德在美國(guó)費(fèi)城從CML患者的細(xì)胞 中發(fā)現(xiàn)比G組還小的近端染色體1971澳瑞爾登熒光顯帶法 22q大段缺失后剩余部分1973羅利 t9；22 (q34;q11) 德克雷思初次發(fā)現(xiàn) 交融基因ABL-BCR1. Ph染色體致病的分子機(jī)制：Igc-ablc-cis交融基因bcr9c-ablIgbcrc-cis22.

11、9q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111-112-11210kD蛋白.Ph染色體的臨床意義： 95%的CML是Ph陽(yáng)性診斷根據(jù)根據(jù)Ph的有無(wú)，可區(qū)別其它血液病可做愈后參考.14q+染色體是Burkitt淋巴瘤的特異染色體75%患者有14q+t(8;14)(q24;q32) 構(gòu)成14q+ 8q-. 實(shí)體瘤染色體喪失肺癌 del(3)(p14p23)抑癌基因 PTPG喪失.非特異性染色體肺癌中1p-、6q-胃癌中 1p-、7q-. 原發(fā)染

12、色體改動(dòng)并非腫瘤發(fā)生的始動(dòng)要素，而是致癌因子直接作用的結(jié)果，是非隨機(jī)的，相對(duì)單一的；繼發(fā)染色體改動(dòng)是癌變過(guò)程中細(xì)胞分裂紊亂的產(chǎn)物，是隨機(jī)的，多樣的，增生優(yōu)勢(shì)后變?yōu)榉请S機(jī)的染色體改動(dòng)導(dǎo)致基因的激活、失活、轉(zhuǎn)錄調(diào)理異常、擴(kuò)增、缺失改動(dòng)，使細(xì)胞癌變，故是細(xì)胞癌變的重要環(huán)節(jié)； 二、染色體異常在腫瘤發(fā)生中的作用.一、癌基因二、抑癌基因三、轉(zhuǎn)移抑制基因第三節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制四、腫瘤的多步驟損傷學(xué)說(shuō).一、癌基因oncogene)學(xué)說(shuō) 1.定義：能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。.2.癌基因的發(fā)現(xiàn)1910 Rous發(fā)現(xiàn)，雞肉瘤的無(wú)細(xì)胞抽提液，注入安康雞身上引起肉瘤RSV。1970 Baltimore和Temin

13、發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主細(xì)胞，RNA逆轉(zhuǎn)錄出DNA,整合基因組。. Dresberg證明v-src是位于RSV基因組一端的一個(gè)RNA片斷1971 Martin 細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化為RSV基因組中的一個(gè)特定基因相關(guān)，即病毒癌基因v-onc，命名為v-src。. 1076年Bishop ： 用v-src 的cDNA為探針，與正常雞細(xì)胞雜交，證明雞細(xì)胞基因組有與v-src同源的序列提出細(xì)胞癌基因或原癌基因C-SRC。細(xì)胞癌基因或原癌基因的提出.定義： 細(xì)胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)或原癌基因是動(dòng)物和人類的正常細(xì)胞中所具有的與病毒癌基因順序大致一樣的DNA片段，具有潛在的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因

14、。.3.細(xì)胞癌基因的分類與功能生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體蛋白激酶 SRC核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子SIS INT2 HSTERBB1 FMS KIT ERBA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 RAS PIMMYC JUN FOS.4.細(xì)胞癌基因的作用在發(fā)育過(guò)程中一定時(shí)間、一定地點(diǎn)、一定組織中定量地表達(dá)，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程完成后，多處于封鎖形狀，即不表達(dá)或低表達(dá)。一旦在錯(cuò)誤時(shí)間、不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)、不適量地表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。.5.細(xì)胞癌基因的激活點(diǎn)突變膀胱癌HRAS癌基因12位密碼子GGC變GTC甘氨酸為纈氨酸啟動(dòng)子的插入基因擴(kuò)增染色體易位或重排.二、抑癌基因tumor suppressor

15、gene - 抗癌基因anti-oncogene概念： 是人類正常細(xì)胞中所具有的一類基因，對(duì)細(xì)胞增殖分化有調(diào)理作用。一對(duì)抑癌基因均喪失功能或活性后，構(gòu)成隱性純合形狀才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用。.1.抑癌基因的發(fā)現(xiàn)1971 Harris發(fā)現(xiàn)小鼠惡性腫瘤細(xì)胞正常小鼠細(xì)胞不構(gòu)成腫瘤交融雜種細(xì)胞雜種細(xì)胞染色體喪失出現(xiàn)腫瘤特征人宮頸癌Hela細(xì)胞株正常成纖維細(xì)胞交融雜種細(xì)胞抑制癌的發(fā)生正?；蚪M有抑制腫瘤構(gòu)成的基因.2.幾種抑癌基因及功能1視網(wǎng)膜母細(xì)胞癌基因RB)細(xì)胞程度：患者都有13號(hào)染色體大小不等的缺失，重疊部分為13q14.1988 RB基因逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體導(dǎo)入視網(wǎng)膜母系胞瘤細(xì)胞系中抑制腫瘤證明抑癌

16、基因作用.長(zhǎng)200kb,27個(gè)外顯子，mRNA長(zhǎng)4.7kb，928個(gè)氨基酸，是一種能與DNA結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì)，另外，GGAAGTGA元件對(duì)P53的作用敏感。RB基因1986完成RB基因的測(cè)序:.RB基因功能：RB蛋白質(zhì)去磷酸化時(shí)，與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子E2F相結(jié)合，使細(xì)胞停頓轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞不能經(jīng)過(guò)G1其控制點(diǎn)(R點(diǎn) )，不進(jìn)S期，不增殖。另一方面， RB蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合后直接抑制了細(xì)胞癌基因C-MYC的表達(dá)，從而影響DNA的復(fù)制。.2腫瘤蛋白p53基因p53基因 ：17p13.1長(zhǎng)20kb，11個(gè)外顯子mRNA長(zhǎng)2.8kb，有393個(gè)氨基酸組成產(chǎn)物為p53蛋白質(zhì).Tp53基因功能：編碼一種磷酸化蛋白質(zhì)，是一種轉(zhuǎn)錄活性因子，可激活RB、p21、p27cyclinE和CDK2的結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄因子E