腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)

1、 第三十四章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)內(nèi)分泌藥理的回顧早期的替代療法 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲狀腺制劑：粘液性水腫胰島素：糖尿病 非內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病胰島素：精神分裂癥甲狀腺制劑：肥胖糖皮質(zhì)激素：抗炎，抗過敏內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細胞組成的一個體內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)。 內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機體的各種功能活動，維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)內(nèi)分泌藥理的回顧類固醇激素類似物的研究性激素類似物及避孕藥的研究性激素類似物：睪丸素（同化作用） 苯丙酸諾龍 康力龍避孕藥：控制人口激素（hormone）由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌

2、細胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)內(nèi)分泌抑制劑：硫脲類化合物口服降糖藥：磺酰脲類激素對抗劑安體舒通：醛固酮三苯氧胺：雌激素米非司酮：黃體酮腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)影響內(nèi)分泌藥物作用的因素激素與血漿蛋白結(jié)合激素受體的變化：激素耐受現(xiàn)象激素抗體其他藥物的影響激素的給藥方式激素的脈沖式分泌 (episodic secretion, ES)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)一、腎上腺皮質(zhì)激素分類(adrenocortical hormones)-甾體類化合物（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮) （氫化可的松；可的松） （雄激素；少量雌激素）外 內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素

3、類藥物(3)1、掌握此類藥物的主要藥理作用、臨床應(yīng)用，不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項。2、了解如何正確運用此類藥物的理論基礎(chǔ)，指導(dǎo)臨床應(yīng)用并充分發(fā)揮療效、避免或減少不良反應(yīng)。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團 基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基8151165417109211820141312161917DCBACOCH2OHO腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)糖皮質(zhì)激素化學(xué)

4、結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)一、作用機制 經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) 非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)糖皮質(zhì)激素受體(GR) 由約800個氨基酸構(gòu)成 其C端與GCS結(jié)合； 中央兩個鋅指各結(jié)合4個半胱氨酸，為 DNA結(jié)合區(qū) N端的功能區(qū) 1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān) 激

5、素結(jié)合功能區(qū) 2與進入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3) GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合組成：兩個分子的熱休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激 素與GR結(jié)合； 避免GR未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)GR受體激活后的反應(yīng)GCS與GR結(jié)合 Hsp90被解離 GCS-GR復(fù)合物活化 進入核內(nèi) 與靶基因啟動子序列的 正性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE） 負性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE） 結(jié)合 相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少 通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)圖34-2 糖皮質(zhì)激素對基

6、因轉(zhuǎn)錄的影響腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng) 非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏） 與細胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體 生化效應(yīng) 改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)升高血糖增加脂肪代謝增加蛋白質(zhì)代謝長期應(yīng)用潴Na+排K+作用促進糖原異生；減慢葡萄糖分解，減少機體組織對葡萄糖的利用。促分解，抑合成。久用能增高血膽固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使脂肪重新分布，形成向心性肥胖和滿月臉。促分解，抑合成，造成負氮平衡。久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷

7、口愈合延緩等。二、生理效應(yīng) (5)核酸代謝誘導(dǎo)特殊mRNA合成 - 轉(zhuǎn)錄一種抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì) - 抑制細胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)三、藥理作用1、允許作用 (permissive action)2、抗炎作用3、免疫抑制作用與抗過敏作用4、 抗毒抗休克作用 5、其他作用退熱作用血液與造血系統(tǒng)消化系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨骼腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)抗炎作用 對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時可降低機體的防御功能，導(dǎo)致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)作用機制抑

8、制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴細胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 導(dǎo)致PGs(擴管)與LTs(趨化)生成減少； 誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 降解緩激肽腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)抑制細胞因子的產(chǎn)生 細胞因子的作用機制(慢性炎癥); 促進白細胞的滲出、粘附 內(nèi)皮細胞、嗜中性細胞及巨噬細胞活化 血管通透性 ，成纖維細胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等細胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1, E-選擇素等); 從轉(zhuǎn)錄水平直接

9、抑制粘附分子的產(chǎn)生 通過細胞因子反應(yīng)性作用抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血漿滲出、水腫形成、組織損傷對炎癥細胞凋亡的影響 細胞增殖相關(guān)基因(C-myc, C-myb)表達下調(diào) 特異性核酸內(nèi)切酶表達增高 細胞凋亡 （作用可被GR拮抗劑 RU38486所阻斷）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)3. 免疫抑制作用與抗過敏作用免疫抑制作用機制誘導(dǎo)淋巴細胞DNA降解;對淋巴細胞物質(zhì)代謝的影響：抑制DNA、RNA蛋白質(zhì)的合成; 減少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡（T、B淋巴細胞）;抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細胞因子的生成）; NF-B過度激

10、活可導(dǎo)致多種炎性細胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān) 抗過敏作用機制抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)4. 抗毒抗休克作用 作用機制提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性擴管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)5. 其他作用 退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng) 紅細胞、血

11、紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間； 提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降； 嗜酸性粒細胞數(shù)量減少腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)消化系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)四、體內(nèi)過程 口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8 -12小時 90%以上與血漿蛋白結(jié)合77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)影響CBG合成的因素 雌激素促進CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治療時CBG增高，游離氫化可的

12、松減少 肝、腎疾病時CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3) 主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出 可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍 與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)五、臨床應(yīng)用 替代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機能減退癥 腎上腺次全切除 嚴重感染或炎癥（合用足量抗生素） 嚴重急性感染，伴毒血癥； 防止某些炎癥后遺癥。 1、估計可產(chǎn)生較大的療效而不良反應(yīng)較小者；2、病情嚴重而采取其它措施無效或

13、效果不佳者；3、 病情嚴重危及生命者4、 慢性疾病急性發(fā)作，需要短時應(yīng)用者。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)自身免疫性疾病及過敏性疾?。?風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草熱、血清熱 血管神經(jīng)性水腫 過敏性鼻炎、支氣管哮喘 過敏性休克等過敏性疾病腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時、 大劑量突 擊治療； 過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用 超大劑量皮質(zhì)激素 血液?。?急淋、再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等 局部應(yīng)用皮膚?。浩ぱ住裾?，肛門

14、瘙癢等眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)六、下丘腦-垂體前葉-腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)反饋調(diào)節(jié)通路 正反饋調(diào)節(jié) CRH，ADH促進垂體前葉分泌ACTH； ACTH，腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素； 腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用 負反饋調(diào)節(jié) 長負反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH 垂體前葉分泌ACTH 短負反饋：ACTH可抑制自身與CRH的釋放腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)七、不良反應(yīng) 長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥； 誘發(fā)或加重感染； 消化系統(tǒng)并發(fā)癥； 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥； 骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲； 精神

15、失常。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)其他：負氮平衡； 骨質(zhì)疏松； 食欲增加； 低血鉀； 高血糖傾向； 消化性潰瘍； 欣快（有時出現(xiàn) 抑制及情緒不穩(wěn)定）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3) 停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮 （ 緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補充給藥） 反跳現(xiàn)象：原病復(fù)發(fā)或加重 （加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減 量、停藥）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)八、禁忌癥 嚴重精神病和癲癇； 活動性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進； 嚴重高血壓，糖尿病，孕婦； 抗菌藥不能控制的感染等。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)九、用法與療程 大劑量突擊療法嚴重中毒性感染、休克 一般劑量長期療法 免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等 小劑量替代療法 垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失 隔日療法腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)第二節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)一、促皮質(zhì)素(ACTH)