腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)

1、第35章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)概述腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormones): 是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類（類固醇）化合物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)腎上腺皮質(zhì)激素的生理來(lái)源球狀帶15%: 鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone 束狀帶78%: 糖皮質(zhì)激素: 氫化可的松、 可的松g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone 網(wǎng)狀帶7%: 性激素sex hormones 髓質(zhì): 釋放腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮

2、質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長(zhǎng)反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)構(gòu)效關(guān)系 ABCOOH20 c o21 CH2OHR3451711化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系18腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)1. C3酮基、 C45雙鍵、C20羰基共同特點(diǎn)2.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對(duì)糖代謝強(qiáng)，對(duì)水鹽代謝弱，顯著抗炎作用，又稱為甾體抗炎藥3.鹽皮質(zhì)激素C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)=O或有O與C18相聯(lián)，對(duì)水鹽代謝強(qiáng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素glucocorticoid 氫化可的松、地塞米松【藥理作用】廣泛而復(fù)雜 在生理劑量下主要影響物

3、質(zhì)代謝過(guò)程，如糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝等。 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用，但超生理劑量糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)機(jī)體造成許多不良反應(yīng)，這是由于糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝的影響造成的。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)短效：氫化可的松、可的松中效：潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍長(zhǎng)效：倍他米松、地塞米松（抗炎最強(qiáng)）臨床常用的糖皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)【藥理作用】 【生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響】（1）糖代謝：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白質(zhì)代謝 促分解，抑合成，負(fù)氮平衡（3）脂肪代謝 促分解，抑合成,重新向心分布（4）水和電解質(zhì)代謝 保鈉

4、排鉀，利尿（5）核酸代謝:誘導(dǎo)合成某種特殊的mRNA，轉(zhuǎn)錄出一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì) 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)脂肪重新分布，形成向心性肥胖腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)(6)對(duì)抗應(yīng)激環(huán)境和惡性刺激的適應(yīng)作用 在應(yīng)激狀態(tài)，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)2、允許作用定義：對(duì)組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件 在應(yīng)激狀態(tài)，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)藥理作用3、抗炎作用：強(qiáng)大 特點(diǎn)： 1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng) 2.對(duì)炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段均有抑制作用 3.抗炎作用的雙重性 注意：降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散、

5、 阻礙創(chuàng)口愈合腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)抗炎作用機(jī)制基因效應(yīng) GC+胞漿內(nèi)GR 固醇類-受體復(fù)合物 細(xì)胞核 復(fù)合物+糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(GRE)或負(fù)性GRE（-GRE） 基因轉(zhuǎn)錄 mRNA或相關(guān)蛋白質(zhì)合成增加或減少腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9) mRNA (-)GCGRGC-GRAP-1細(xì)胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA (+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)抗炎機(jī)制1.對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin 1）合成，從而抑制PLA2(磷脂酶A2 ) ，抑制AA(花生四烯酸)代謝及LT、PG生成（與NSAID的作用靶點(diǎn)不同）

6、抑制NO合成酶和COX-2的表達(dá)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)2.對(duì)細(xì)胞因子的作用抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8抑制粘附分子表達(dá)影響效應(yīng)的發(fā)揮腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)抗炎作用 炎癥早期：可減輕的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬等反應(yīng)，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀； 炎癥后期：可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)1.非特異性，對(duì)各種原因（生物、物理、化學(xué)）引起的炎癥均有效2.作用強(qiáng)，對(duì)急、慢性及炎癥各期均

7、有抑制作用；抗炎不抗菌特點(diǎn)：腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)4.免疫抑制和抗過(guò)敏作用對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用 對(duì)免疫系統(tǒng)由多方面的抑制作用，種屬差異抗過(guò)敏作用 減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過(guò)敏介質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9) 作用機(jī)制 (1) 抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理； (2)抑制淋巴細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，使淋巴細(xì)胞破壞、解體，也可使淋巴細(xì)胞移行至血管外組織，從而使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少； (3) 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。 (4)干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖； (5)干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。 (6) 抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子(IL-2，IL-6和TNF-等)的基因表達(dá)。腎上腺皮質(zhì)

8、激素類藥物(9)特點(diǎn)：1.無(wú)特異性：對(duì)正常、異常免疫均抑制（降低機(jī)體抵抗力，易繼發(fā)感染）；2.對(duì)免疫全過(guò)程均抑制（小劑量主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量也抑制體液免疫）；3.不改變個(gè)體免疫體質(zhì)（對(duì)自身免疫性疾病，停藥易復(fù)發(fā)）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)1)穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子的形成。 2)降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常； 3)增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量； 4)提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌的耐受能力。5.抗休克作用：特點(diǎn)：各種嚴(yán)重休克，特別是感染中毒性休克超大劑量腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)6、其他作用1)退熱作用 嚴(yán)重

9、的中毒性感染降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體內(nèi)致熱原的敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源釋放2)血液與造血系統(tǒng)能刺激骨髓造血功能 可使血中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能降低； 可使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)3)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和、癲癇發(fā)作、兒童驚厥4)骨骼 骨質(zhì)疏松 抑制成骨細(xì)胞活力減少骨中膠原蛋白含合成骨質(zhì)疏松是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素必須停藥的重要指征之一。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)5） 對(duì)胃腸道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。 由于對(duì)蛋白質(zhì)代謝

10、的影響，胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞更換率減低，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力削弱。 長(zhǎng)期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險(xiǎn)。6)對(duì)心血管系統(tǒng) 增強(qiáng)血管對(duì)其他活性物質(zhì)的反應(yīng) 增加對(duì)血管壁對(duì)腎上腺受體的表達(dá) 出現(xiàn)高血壓 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)1.80%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合 10%白蛋白結(jié)合 肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCs增多2.肝臟代謝：可的松 氫化可的松 潑尼松 潑尼松龍嚴(yán)重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍生物半衰期長(zhǎng)【體內(nèi)過(guò)程】腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)1.嚴(yán)重感染或炎癥A.嚴(yán)重急性感染 有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素、大劑量短期治療病毒性感染不用皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥

11、狀兇險(xiǎn)、組織破壞嚴(yán)重，并伴有中毒或休克癥狀嚴(yán)重的急性感染的危重患者?！九R床應(yīng)用】 大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常可迅速緩解癥狀，減輕炎癥，保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者渡過(guò)危險(xiǎn)期。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對(duì)機(jī)體構(gòu)成嚴(yán)重威脅時(shí)，須用糖皮質(zhì)激素迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥； B. 對(duì)病毒性感染一般不主張應(yīng)用糖皮質(zhì)激素. C.防止某些炎癥后遺癥 早期應(yīng)用小劑量 對(duì)某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴(yán)重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)

12、生。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過(guò)敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎 首選不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開(kāi)始B.過(guò)敏性疾病主要用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用臨床應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)3.抗休克治療感染中毒性休克 首選 在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量過(guò)敏性休克 與首選藥,與腎上腺素合用低血容量性休克 補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)，合用超大劑量臨床應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)5.腎臟疾病 對(duì)慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的 療效。首選藥物 支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加

13、重。4.呼吸系統(tǒng)疾病 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)7.血液病 對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，有較好的療效； 對(duì)再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有效 心血管系統(tǒng)疾病的急癥如嚴(yán)重心肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等6.心血管系統(tǒng)疾病腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)10.眼科疾病 局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效 對(duì)于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥 8.皮膚病 對(duì)接觸性皮炎、濕疹、肛門(mén)瘙癢和牛皮癬等有效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)11. 替代療法：小

14、劑量 急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腦垂體前葉功能減退 腎上腺次全切除術(shù)后多用氫可重者加鹽皮質(zhì)激素。若遇機(jī)體應(yīng)激應(yīng)相應(yīng)加量。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)【不良反應(yīng)】1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征 脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致二大方面： 長(zhǎng)期、大劑量引起 停藥引起向心性肥胖負(fù)氮平衡高血糖、血脂、血壓低血鉀、水腫等腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)（2）誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用，且無(wú)抗菌作用（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護(hù)作用由于用糖皮質(zhì)激素時(shí)患者往往自我感覺(jué)良好，掩蓋感染發(fā)展的癥狀，應(yīng)用過(guò)程中必須提高警惕，必要時(shí)需與有效的抗菌藥合用，特別注

15、意對(duì)潛在結(jié)核病灶的防治。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長(zhǎng)發(fā)育等 促蛋白質(zhì)分解，抑合成；抑制成骨細(xì)胞活性，增加鈣磷排泄發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜補(bǔ)充維生素D（vitamin D），鈣鹽和蛋白同化激素等。 不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9) Glucocorticoid可引起多種形式的行為異常。如欣快現(xiàn)象?？裳谏w某些疾病的癥狀而貽誤診斷。又如神經(jīng)過(guò)敏、激動(dòng)、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥狀。某些患者還有自殺傾向。此外，glucocorticoid也可能誘發(fā)癲發(fā)作。 （

16、6）神經(jīng)精神異常 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9) Glucocorticoid能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均可發(fā)生。 Glucocorticoid還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā)生。 （7）白內(nèi)障和青光眼 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 病因、表現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防不良反應(yīng)（2）反跳現(xiàn)象 機(jī)制：長(zhǎng)期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對(duì)激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥減量過(guò)快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮

17、腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)3.禁忌證 (1) 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥； (2) 當(dāng)感染缺乏有效對(duì)因治療藥物時(shí)； （麻疹、水痘、真菌感染) (3) 病毒感染；如單胞角膜炎、角膜潰瘍 (4) 活動(dòng)性消化性潰瘍； (5) 新近做過(guò)胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； (6) 中度以上糖尿??； (7) 嚴(yán)重高血壓； (8) 妊娠初期和產(chǎn)褥期。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)1.大劑量沖擊療法 用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長(zhǎng)期療法 結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程612個(gè)月用法與療程腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)用法與療程 3.小劑量替代療法 垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全一般維持量，可的松10-20mg/d4.隔日療法 慢性病腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律中午 4 8 半夜 4 8 中午 42420151050睡眠24小時(shí)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥醛固酮（metyrapone） 第三節(jié) 促皮質(zhì)類類藥促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(9)小 結(jié) 糖皮質(zhì)激素