組織學(xué)類型在晚期NSCLC診治方式中角色演變

1、組織學(xué)類型在晚期NSCLC診治方式中角色演變主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子NSCLC組織學(xué)分類的演變組織學(xué)類型在晚期NSCLC診治中的角色演變在以病理組織學(xué)為依據(jù)的治療時代，仍需解決的問題主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子NSCLC組織學(xué)分類的演變組織學(xué)類型在晚期NSCLC診治中的角色演變在以病理組織學(xué)為依據(jù)的治療時代，仍需解決的問題影響NSCLC生存的預(yù)后因子預(yù)后因子：與生存有關(guān)的疾病特征和患者特征，與采取何種治療無關(guān)PS性別年齡分期吸煙狀態(tài)種族EGFR突變影響NSCLC生存的預(yù)測因子預(yù)測因子：與某項治療相關(guān)并可預(yù)測治療結(jié)果的分子標(biāo)志物ERCC1EGFR突變組織學(xué)類型：已

2、日益受到重視主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子NSCLC組織學(xué)分類的演變組織學(xué)類型在晚期NSCLC診治中的角色演變在以病理組織學(xué)為依據(jù)的治療時代，仍需解決的問題既往的組織學(xué)分類小細(xì)胞肺癌(SCLC)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)2004年WHO肺癌新病理分類鱗癌小細(xì)胞癌腺癌大細(xì)胞癌腺鱗癌伴有多形性/肉瘤樣/肉瘤成分的癌類癌唾液腺型癌無法分類的癌陳崗等. 中國腫瘤 2004; 13(10): 613-615.2011年手術(shù)切除標(biāo)本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分類肺腺癌浸潤前病變浸潤性腺癌微浸潤腺癌（ 3cm，以鱗屑樣生長方式為主且浸潤5mm）浸潤性腺癌變異型非典型腺瘤樣增生原位腺癌（

3、 3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鱗屑樣生長方式為主（浸潤5mm ，之前的非粘液型BAC）以腺泡樣生長方式為主以乳頭狀生長方式為主以微乳頭狀生長方式為主以實性生長方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生浸潤性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC） 膠樣型腺癌胎兒型腺癌（低級別、高級別）腸型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)分類變化情況2004年WHO分類 IASLC/ATS/ERS的最新分類腺癌 混合性 腺泡樣 乳頭狀 實性 清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型

4、（包括未包括在2004年WHO分類中的微乳頭狀腺癌）Comment：若為單純的鱗屑樣生長注意在這個小標(biāo)本中，不能排除存在浸潤成分細(xì)支氣管肺泡癌（非粘液型） 腺癌伴鱗屑樣生長型（若為單純性，需注意：不能排除存在浸潤成分）細(xì)支氣管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）胎兒型腺癌伴胎兒型粘液型（膠樣）腺癌伴膠樣型印戒細(xì)胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細(xì)胞特征透明細(xì)胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及透明細(xì)胞特征在2004年WHO的分類中無對應(yīng)絕大多數(shù)為實性腺癌無腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)（特殊染色支持）：非小細(xì)胞癌，支持腺癌 Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):2

5、44-285.不同組織學(xué)類型的NSCLC所占比例對12509 NSCLC患者的回顧性分析顯示：超過50%的NSCLC為腺癌，且在女性患者中該比例達88%Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.肺癌的增長主要來自于腺癌Chen KY, et al. Cancer 2005; 103:2566-2575.年肺癌患者數(shù)腺癌鱗癌小細(xì)胞癌大細(xì)胞癌未分化癌N=2714來自中國臺灣地區(qū)的統(tǒng)計學(xué)數(shù)字主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子NSCLC組織學(xué)分類的演變組織學(xué)類型在晚期NSCLC診治中的角色演變在以病理組織學(xué)為依據(jù)的治療時代，

6、仍需解決的問題 ECOG 1594研究顯示三代化療藥物的療效不受組織學(xué)類型的影響，健擇的TTP最長WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇/順鉑4.44.44.53.40.43多

7、西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.682007年前組織學(xué)類型的預(yù)測和預(yù)后功能Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81組織學(xué)類型的預(yù)測和預(yù)后功能還不能確定研究概況：該文章系統(tǒng)回顧了1982-2007年間，有關(guān)組織學(xué)預(yù)測、預(yù)后價值的各類文獻研究結(jié)果：有11篇與化療有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型與臨床預(yù)后有關(guān)，7篇文章認(rèn)為組織學(xué)類型可預(yù)測治療結(jié)果有 14篇與EGFR-TKI有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型有預(yù)后和/或預(yù)測功能研究結(jié)論：組織

8、學(xué)類型似乎有預(yù)后和/或預(yù)測作用需要更有說服力的研究（大樣本、準(zhǔn)確分型、療效確切）Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81組織學(xué)類型對治療策略的重要性越來越受到重視多個隨機對照研究顯示組織學(xué)亞型是生存的預(yù)后因素，也能預(yù)測治療的療效與毒性當(dāng)H/E染色無法明確組織學(xué)診斷時，應(yīng)進行IHC檢驗ESMO 2010-Ellis PM, 392p組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療策略的影響組織學(xué)類型對治療策略的影響基于兩個方面：療效：幾項大型III期臨床研究證明力比泰的療效（總生存期）與組織學(xué)類型相關(guān)安全性：貝伐單抗和索拉

9、非尼治療的安全性與組織學(xué)類型相關(guān)JMEI研究：力比泰對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.亞組分析提示力比泰對非鱗癌患者療效更好對非鱗癌患者，力比泰組較多西紫杉醇組顯著延長生存期1.3個月NSCLC組織學(xué)分組Pem vs. DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對的HR(95% CI) P值0.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對的HR(95% CI)P值1.56(1.08, 2.26)0.018WCLC 20

10、07 Peterson P et al., Abstract # P2-328JMEN研究：力比泰/BSC對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究樣本量600例晚期NSCLC維持治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 前瞻性亞組分析，進一步確認(rèn)了力比泰對非鱗癌患者的治療優(yōu)勢對非鱗癌患者，力比泰組較對照組顯著延長生存期超過5個月，降低死亡風(fēng)險達30%時間 (月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70 (95%

11、CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風(fēng)險30%Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 力比泰安慰劑力比泰治療非鱗癌晚期NSCLC的優(yōu)勢得到最終確認(rèn)幾項大型的臨床研究證明：NSCLC組織學(xué)類型與力比泰療效之間存在顯著的交互作用力比泰對于非鱗癌患者的療效優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)治療方案非鱗癌始終是力比泰的療效預(yù)測因素Scagliotti G, et al.J Thorac Oncol 2010.2010年ASCO：nab-紫杉醇/卡鉑用于晚期NSCLC的研究41%24%緩解比例Nab-P/CP/C26%25%獨立放射學(xué)評價n=228n=

12、221n=292n=310P0.001P=0.808鱗癌非鱗癌Abstract # LBA 7511,ASCO20102011年的最新數(shù)據(jù)未能證明nab-紫杉醇對于鱗癌患者的優(yōu)勢nab-紫杉醇/卡鉑與紫杉醇/卡鉑相比，無論對鱗癌還是非鱗癌，OS均無差異Socinski MA, et al. 2011 General Poster Session# 7551.2011年的最新數(shù)據(jù)未能證明nab-紫杉醇對于鱗癌患者的優(yōu)勢nab-紫杉醇/卡鉑與紫杉醇/卡鉑相比，無論對鱗癌還是非鱗癌，PFS均無差異Socinski MA, et al. 2011 ASCO General Poster Session

13、 # 7551.組織學(xué)類型與治療的安全性化療貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療在一項隨機II期研究中，有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等貝伐單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91組織學(xué)類型與治療的安全性索拉非尼用于NSCLC治療的探索研究于2008-2-18宣布提早終止中期分析沒有生存獲益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治療組鱗

14、癌患者的相關(guān)死亡增加(HR 1.85)鱗癌非鱗癌Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842治療晚期NSCLC的主要藥物及其與組織學(xué)類型的交互作用藥物已批準(zhǔn)用于NSCLC或處于研發(fā)階段與組織類型相關(guān)的主要安全性/療效數(shù)據(jù)NSCLC組織類型對臨床推薦的意義貝伐珠單抗 (B)B+卡鉑(C)/紫杉醇(P)被FDA批準(zhǔn)用于局部晚期非鱗癌NSCLC的一線治療安全性：鱗癌的嚴(yán)重肺出血風(fēng)險(4/13例患者)高于腺癌(2/54患者)B+C/P治療限于之前無大咳血史的非鱗癌患者力比泰(Pem)力比泰被FDA和EMEA批準(zhǔn)用于非鱗癌晚期NSC

15、LC化療后疾病無進展患者的維持治療、以及單藥二線治療 療效：組織類型與療效顯著相關(guān)(非鱗癌NSCLC患者的臨床結(jié)局更好)，有一項臨床試驗除外根據(jù)III期試驗數(shù)據(jù)的組織學(xué)亞型分析Pem僅限用于非鱗癌患者厄洛替尼 (E)E單藥被FDA和EMEA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線和三線治療療效：對腺癌的抗腫瘤療效更大，但未發(fā)現(xiàn)有生存獲益增加無組織特異性臨床推薦吉非替尼 (G)G被EMEA批準(zhǔn)(2009年4月)用于EGFR突變陽性的晚期NSCLC (PFS優(yōu)勢主要見于亞裔患者)療效：對腺癌的抗腫瘤療效較其他組織類型更大無組織特異性臨床推薦索拉非尼 (S) 包含所有NSCLC組織類型患者的III期ESCAPE

16、試驗(C/P+S：一線治療)于2008年2月終止安全性：鱗癌患者的死亡風(fēng)險增加由于總體人群的主要研究終點未達到，而且鱗癌患者的死亡風(fēng)險增加，DSMC建議終止ESCAPE試驗FDA：美國食品藥品管理局；EMEA：歐洲藥監(jiān)局； ESCAPE：索拉非尼、卡鉑和紫杉醇療效評估；DSMC：數(shù)據(jù)安全和監(jiān)察委員會Langer CJ, et al. J Clin Oncol Chinese Edition 2011; 5(3): 22-31.目前NSCLC治療是以組織學(xué)類型為依據(jù)的時代2011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline20112

17、010推薦進行NSCLC治療應(yīng)首先確定組織學(xué)類型肺腺癌國際多學(xué)科分類的病理學(xué)推薦病理學(xué)推薦9：對于小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)檢查，我們推薦只要有可能，就將NSCLC進一步分為更具體的組織學(xué)類型，如腺癌或鱗狀細(xì)胞癌強推薦、中級質(zhì)量證據(jù)小組織活檢及細(xì)胞學(xué)檢查中的腺癌 區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和腺癌可決定患者是否適用于分子學(xué)檢測（如EGFR突變）區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和腺癌可決定患者是否適用于特定治療（如力比泰或含貝伐單抗的化療方案）對NSCLC進行進一步分類 促使當(dāng)符合2004年WHO分類的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)做出鱗狀細(xì)胞癌及腺癌的診斷對于不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤，使用新提議的名稱及標(biāo)準(zhǔn)僅基于光鏡或光鏡加特殊染色檢查Travis

18、 WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.肺腺癌國際多學(xué)科分類的臨床推薦臨床推薦1：對于晚期肺腺癌患者，推薦檢測EGFR突變強推薦、中級質(zhì)量證據(jù)腺癌可作為晚期患者接受力比泰治療療效的重要預(yù)測因子 把腺癌從其他非小細(xì)胞肺癌和鱗癌中進行區(qū)分的另一重要原因在于，鱗癌患者接受貝伐珠單抗治療可能出現(xiàn)致命的咯血 在晚期肺腺癌患者一線治療中，EGFR突變可作為接受EGFR-TKI治療后PFS和緩解率的預(yù)測因子 分子標(biāo)志物可作為評估和管理肺腺癌治療的重要手段 肺腺癌的分類 影響IPASS、OPTIMAL等Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子NSCLC組織學(xué)分類