外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類和藥物

1、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類和藥物Peripheral Nervous System Drugs 傳入神經(jīng) 傳出神經(jīng) 外周神經(jīng)系統(tǒng)本章內(nèi)容擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥(循環(huán)系統(tǒng))組胺H1受體拮抗劑局部麻醉藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運動神經(jīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿的生物合成 P58與受體結(jié)合降解乙酰膽堿的作用： 軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學遞質(zhì)。 問題：乙酰膽堿的特點有哪些？作用迅猛，生理活性很高，專特性不強。 脂溶性不大，不易透過血腦屏障。 極易被膽堿酯酶水解。 乙酰膽堿不適合藥用結(jié)構(gòu)改造 Ach結(jié)構(gòu)分析:1、兼有乙酸酯和季銨結(jié)構(gòu)，親脂部分小，易水合而溶于水，易水

2、解。2、酶（乙酰膽堿酯酶，AchE）的催化而水解。提高穩(wěn)定性:1、在酯的近旁引入甲基，增加空間位阻。2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通過氨基供e效應使酯羰基極性降低，以延緩水解。 Ex: 氯貝膽堿。P59一、擬膽堿藥(一) 膽堿受體激動劑(二) 膽堿酯酶抑制劑1、可逆性膽堿酯酶抑制劑2、不可逆性膽堿酯酶抑制劑 附膽堿酯酶重活化劑二、抗膽堿藥(一) M-受體拮抗劑(二) N2-受體拮抗劑第一節(jié) 擬 膽 堿 藥 Cholinergic Drugs擬膽堿藥:一類具有與 Ach相似作 用的藥物 。 膽堿受體激動劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑氯化乙酰甲膽堿空間位阻效應一、膽堿受體激動劑氯化氨甲酰膽堿P-共軛效應硝酸毛

3、果蕓香堿五元內(nèi)酯環(huán)氯貝膽堿 Bethanechol Chloride 結(jié)構(gòu)和命名()- 氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙胺 Cl-結(jié)構(gòu)特點穩(wěn)定性 :1、 P-共軛效應。 2、-CH3空間位阻效應。 性 狀: 極易溶于水；水溶液穩(wěn)定可高溫消毒。 氯貝膽堿的合成 Cl-二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 抑制AChE Ach集聚 Ach增強、時間延長（擬膽堿作用） 可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑可逆性膽堿酯酶抑制劑 毒扁豆堿 (Physostigmine) 西非洲產(chǎn)毒扁豆中提取的一種生物堿 。第一個用于臨床的抗 AChE藥物(依色林 ) ，用于眼科治療青光眼 ，因毒性大 ，已少用

4、。 作用特點極易透過B-B-B。 作用廣泛，強烈且持久。 性質(zhì)不穩(wěn)定，毒性太大。 只用于治療青光眼和中藥麻醉的催醒。 結(jié)構(gòu)分析1、分子中主要為親脂性基團，脂溶性較大，極易透過B-B-B。2、酯鍵由氨基甲酸與酚形成，易水解。水解后的氨基甲酸不穩(wěn)定，迅速分解成甲胺和CO2。3、易被氧化，發(fā)生自動氧化的活性相當于對氨基酚。毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)改造芳胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)引入季銨離子N,N-二甲基氨基甲酸酯溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide化學名: 溴化-N，N，N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯銨可逆性膽堿酯酶抑制劑作用特點： 水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定。不易透過B-B-B。 用于重癥肌無力

5、的治療。 溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成路線酶中毒不可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑 DDVPDipterex 敵敵畏 敵百蟲SarinTabunSoma不可逆性膽堿酯酶抑制劑 沙林 塔崩 梭曼附 膽堿酯酶重活化劑 這是一些肟類衍生物，它具有親電的季銨基和親核的肟基，可以迅速地將中毒酶上的磷?；饷撓聛?，恢復酶的活性。解磷定第二節(jié) 抗膽堿藥Anticholinergic Drug乙酰膽堿的作用 軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學遞質(zhì)。膽堿受體拮抗劑 治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)。藥物作用 能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生擬膽堿作用，卻妨礙ch或擬膽堿藥與膽堿受

6、體的結(jié)合，從而拮抗Ach或擬膽堿藥作用的藥物。一、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑 來自茄科植物顛茄、茛菪、曼陀羅中的一類生物堿。 硫酸阿托品-（羥甲基）苯乙酸-8-氮雜雙環(huán)-3-辛酯硫酸鹽一水合物12345678阿托品(atropine)天然存在于植物中為左旋茛菪堿，作用強，毒性大，在提取過程中受熱，即轉(zhuǎn)為消旋體阿托品。 理化性質(zhì)1、酯鍵，堿性條件下易水解。2、阿托品堿性較強，水溶液能使酚酞變紅。3、 Vitali顯色反應(莨菪酸特有反應) P66。4、與硫酸、重鉻酸鉀加熱，水解產(chǎn)物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁異臭) 。5、可與多數(shù)生物堿顯色 劑及沉淀劑反應。作用 散瞳，平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛

7、，有機磷中毒等。Atropine的結(jié)構(gòu)改造 結(jié)構(gòu)與中樞作用（成季銨鹽）二、合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林 Propantheline Bromide 是從Atropine結(jié)構(gòu)改造發(fā)展的抗膽堿藥之一。 作用 較強的外周抗M膽堿作用，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。 對胃腸道平滑肌有選擇性。M受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1、R1、R2為較大的疏水性基團，如環(huán)烴、雜環(huán)等。2、R3多為H、OH、CH2OH等，與受體形成氫鍵。3、多數(shù)X為酯鍵，但不是必須。4、N為季銨鹽或叔胺，與受體負離子部位結(jié)合。5、n在24之間，n=2最佳。 三、N膽堿受體拮抗劑 神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑（心血管藥物）。 神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑（肌松

8、藥）。 右旋氯筒箭毒堿 生物堿類肌松藥 最早應用于臨床的肌松藥是從南美洲產(chǎn)防己科植物中提出的有效成分右旋氯化筒箭毒堿，為箭毒 (Curare) 的主要成份。 1935年分離得到。右旋氯筒箭毒堿(d-Trbocurarine chloride)H 5H2O結(jié)構(gòu)特點 ：雙季銨結(jié)構(gòu)作用特點：非去極化型肌松藥，作用較強，注射液用于腹部外科手術(shù)，須做好急救準備。結(jié)構(gòu)改造 苯磺阿曲庫銨Soft Drug 軟藥的優(yōu)點: 解決了神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的蓄積中毒 。 結(jié)構(gòu)改造方向:1、分子中具有雙季銨結(jié)構(gòu)。2、雙季銨結(jié)構(gòu)中，兩個 季銨N相隔10-12原子。3、季銨N的位引入吸e基團后，藥物代謝產(chǎn)物無活性，避免了蓄積中毒。碘化十甲季銨(Decamethonium Iodide)氯化琥珀酰膽堿(司可林)(Scoline)溴化六甲季銨(Hexamethonium B