人類疾病動物模型最終版

1、 人類疾病動物模型 Animal Models of Human Diseases1人類疾病動物模型(animal model of human disease) 是指醫(yī)學科學研究中所建立的具有人類疾病模擬性表現(xiàn)的動物實驗對象和材料。動物實驗對象：以動物整體作為研究對象相關(guān)材料：以器官、組織、細胞為研究對象 一、概 念2人類疾病動物模型是現(xiàn)代生物醫(yī)學研究中極為重要的實驗方法和手段。通過各種動物的生物特征和疾病特點與人類疾病進行比較研究，有助于更方便、更有效地認識人類疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和研究防治措施。非典病毒決戰(zhàn)非典3 人類疾病的發(fā)展十分復雜，以人本身為實驗對象在時間、空間、道義和方法上的局限

2、性。 而動物模型可以克服這些不足，通過對動物模型的研究，可以更準確地觀察模型的實驗結(jié)果，有助于更有效地認識人類疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，研究防治措施。4二、動物模型在生物醫(yī)學中的意義1.避免人體接受實驗的風險動物作為人類的替難者，可在人為設(shè)計的特定實驗條件下反復觀察；甚至為了需要可以損傷動物組織、器官乃至處死動物。 5切爾諾貝利核事故日本福島核電站事故小型豬輻射模型62、臨床上平時不易見到的疾病可用動物隨時復制出來 白血病2.28/10萬 利用實驗動物白血病進行白血病的病因?qū)W、發(fā)病學和實驗治療研究, 是白血病研究的一個重要方面, 通過比較研究為揭示人類白血病的病因、發(fā)病機制以及指導臨床治療發(fā)揮了很

3、大的作用。制作白血病動物模型的方法有很多73可以克服人類某些疾病潛伏期長、病程長和發(fā)病率低的缺點另外，臨床上如亨廷頓舞蹈癥、慢性支氣管炎、動脈粥樣硬化等疾病，潛伏期長，病程也長，有的可能幾年甚至幾十年，甚至隔代發(fā)病，在人體很難開展工作潛伏期長病程長發(fā)病率低8亨廷頓舞蹈癥是一種遺傳神經(jīng)退化疾病一般患者在中年發(fā)病，逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽的能力，病情大約會持續(xù)發(fā)展15年到20年，并最終導致患者死亡。94、可以嚴格控制實驗的條件，增強實驗材料的可比性 疾病的復雜性，病人的多樣性：病人年齡、性別、體質(zhì)、遺傳甚至社會因素都可對疾病的發(fā)生發(fā)展有影響。 動物模型：單獨研究某個因素的致病機理，排除其他因

4、素的干擾。人類疾病比較復雜，病人的年齡、性別、體重、體質(zhì)、遺傳、甚至社會因素都會影響疾病的發(fā)生發(fā)展10糖尿病危害很大，若血糖未得到很好控制，則可能產(chǎn)生許多慢性并發(fā)癥。研究表明，糖尿病發(fā)病10年30%40%的患者至少會發(fā)生一種慢性并發(fā)癥。115、可以簡化實驗操作和樣品收集盡管臨床上可以從病人身上獲取疾病的相關(guān)材料，但在數(shù)量和種類上均有局限性。而人類疾病動物模型作為人類疾病的“縮影”和“仿制品”，除了能近似地再現(xiàn)人類疾病的各種特征以外，還有利于研究者按實驗目的需要隨時收集各種與疾病相關(guān)的材料和樣品，如模型動物的組織、器官、細胞、血液、尿液、染色體、基因等，甚至及時處死動物收集樣本，了解疾病模型動物

5、病理反應(yīng)的全過程，這在臨床是難以辦到的。 126、有助于更全面地認識疾病的本質(zhì)在臨床上研究疾病的本質(zhì)難免帶有一定局限性。許多病原體除人以外也能引起多種動物的感染，其癥狀體征表現(xiàn)可能不完全相同。但是通過對人畜共患病的比較，則可以充分認識同一病原體給不同機體帶來的各種危害，使研究工作上升到立體的水平來揭示某種疾病的本質(zhì)。 本 質(zhì)13布病是布魯氏菌病的簡稱，是由布魯氏菌屬的細菌引起的一種變態(tài)反應(yīng)性人畜共患的傳染病。 羊、牛、豬是人類布病的主要傳染源。人體傳染布魯氏菌可以通過體表皮膚粘膜、消化道、呼吸道侵入。人的感染途徑與職業(yè)、飲食、生活習慣有關(guān)。其癥狀主要有發(fā)熱、多汗、疼痛(主要是大關(guān)節(jié)、肌肉最為明

6、顯)、乏力等。 14三、人類疾病動物模型的分類及建立分類：誘發(fā)性動物模型（induced animal model）自發(fā)性動物模型（Spontaneous animal model）陰性動物模型（negative animal model）孤立動物模型（orphan animal model）151.誘發(fā)性動物疾病模型（induced animal model） 指用物理的、化學的或生物的致病因素作用于動物，造成動物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病引起的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的病變，即人為地誘發(fā)動物產(chǎn)生類似人類某種疾病。 優(yōu)點：制作方法簡便，實驗條件比較簡單，其它因素容易控制

7、，在短時間內(nèi)可以復制大量的動物模型。 缺點：誘發(fā)動物模型與人類自然產(chǎn)生的疾病在某些方面存在差異。16物理因素通過機械力、氣壓變動、溫度變化或放射線復制相應(yīng)動物模型。參照模型設(shè)計要求，注意不同對象應(yīng)采用不同刺激強度、頻率和作用時間。17豚鼠的急性肺水腫模型肺血管受迷走的控制，切斷迷走神經(jīng)后，引起一系列反應(yīng)，最終導致大量水分進入肺組織形成滲透性肺水腫。18心肌梗塞動物模型 正常人心臟示意圖心肌梗塞后心臟示意圖19 化學因素采用直接或間接方法致動物組織器官或全身損害。不同品種、品系的動物對化學藥物耐受量不同，在應(yīng)用時應(yīng)引起注意。有些化學藥物代謝易造成許多組織、器官損傷，有可能影響實驗觀察，應(yīng)在預實驗

8、中摸索好穩(wěn)定的實驗條件。20四氧嘧啶法制備糖尿病模型四氧嘧啶對胰臟的細胞具有特殊的破壞作用，減少胰島素的分泌，而引起動物實驗性四氧嘧啶糖尿病鏈脲佐菌素對一定種屬動物的胰島細胞有選擇性破壞作用，能誘發(fā)許多動物產(chǎn)生糖尿病2122生物因素用細菌、細胞、病毒和寄生蟲等作為致病原。了解動物與人在疾病易感性和臨床表現(xiàn)方面的差異。23復合因素有些疾病模型需要多種因素誘發(fā)才能達到實驗的要求，所以我們在制作動物模型時可以考慮聯(lián)合多種方法進行模型制作，血管支架242. 自發(fā)性動物模型（Spontaneous animal model） 指實驗動物未經(jīng)任何人工處置，在自然條件下所發(fā)生的疾病或由于基因突變的異常表現(xiàn)通

9、過遺傳育種保留下來的動物疾病模型。自發(fā)性動物模型以遺傳疾病和腫瘤居多。優(yōu)點： 疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)的疾病很相似， 均是在自然條件下發(fā)生的疾病，應(yīng)用價值很高缺點： 種類有限，飼養(yǎng)條件要求高，尚不能普遍應(yīng)用25自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat,SHR Rat) 正常大鼠收縮壓110120mmHg，育成后血壓高達200mmHg。出生五周齡SHR大鼠血壓可達150mmg，成年后血壓平均為170180mmHg，最高可達200mmHg以上。26免疫缺陷動物裸小鼠-nude mice 腫瘤學病毒、細菌、寄生蟲感染機制的研究27自發(fā)性糖尿病模型NOD 小鼠

10、LEFT大鼠型糖尿病模型28動物模型的設(shè)計原則1與人類疾病的相似性 動物模型應(yīng)能盡可能再現(xiàn)所要研究的人類疾病。 但動物與人畢竟不是同一種生物，在機體結(jié)構(gòu)、生理、生化等方面存在差異。結(jié)構(gòu)決定功能，使動物和人類對藥物的敏感性也會出現(xiàn)差異。 因此，為了盡量做到所復制的模型與人類疾病相似，復制動物模型前，還要注意對實驗動物的選擇。292重復性 理想的人類疾病動物模型應(yīng)該是可重復的，甚至是可標準化的，不能重復的動物模型是無法進行應(yīng)用研究的。 要求：選擇標準化的動物選擇標準化的實驗設(shè)施內(nèi)完成復制實驗試劑、儀器及實驗操作等30 復制的動物模型應(yīng)力求可靠地反映人類疾病，即可特異地反映該種疾病或某種機能、代謝、

11、結(jié)構(gòu)變化，同時應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測(如心電圖、臨床生理、生化指標檢驗、病理切片等)得以證實。3.可靠性31 4適用性和可控性 設(shè)計復制人類疾病動物模型，應(yīng)盡量考慮今后的臨床應(yīng)用和易于控制其疾病發(fā)展過程，以便于開展研究工作。 有些動物對某致病因子特別敏感，極易死亡，不好控制也不適宜復制動物模。325易行性和經(jīng)濟性復制動物模型的設(shè)計，應(yīng)盡量做到方法容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟原則。除了動物選擇上要考慮易行性和經(jīng)濟性原則外，在選擇模型復制方法和指標的檢測觀察上也要注意這一原則33實驗動物模型設(shè)計注意事項1、注意模型要盡可能再現(xiàn)所要求的人類疾病 從研究目的出發(fā)，充分了解所需動物模型的

12、全部信息，分析是否得到預期的結(jié)果：誘發(fā)條件、宿主特征、疾病表現(xiàn)和發(fā)病機制。 要避免選用與人類對應(yīng)器官相似性很小的動物疾病作為模型材料 為了增加所復制動物疾病模型與人類疾病的相似性，應(yīng)盡量選用各敏感動物與人類疾病相應(yīng)的動物模型。34 人動脈粥樣硬化兔 顯微組織和平滑肌增生為主，可有大量泡沫樣 細胞形成斑塊，這與人類的情況差距較大小型豬 豬可自發(fā)誘發(fā)動脈粥樣硬化，其脂蛋白代 謝機制與人類相似。如果讓豬隨著年齡的增長 自然地形成動脈粥樣硬化病變，則動脈粥樣硬 化斑塊的分布與人類相似，斑塊的組織結(jié)構(gòu)和 發(fā)病機制也類似人類的情況。非人靈長類 病變部位經(jīng)常在小動脈、即使出現(xiàn)在大 動脈也與人類分布不同352

13、、注意所選用動物的實用價值方便操作，容易復制便于飼養(yǎng)，經(jīng)濟上和技術(shù)上容易得到保證；了解選用動物的生物學特性和對實驗的影響。 西藏小型豬C57小鼠363、注意環(huán)境、營養(yǎng)因素對模型動物的影響飼養(yǎng)環(huán)境的影響動物過于擁擠可造成氨氣增多，引起呼吸道疾病、鼻炎、中耳炎等。光照過度可能會使動物機體生理現(xiàn)象發(fā)生改變。噪聲可使產(chǎn)仔率，咬殺率，泌乳量，或聽源性痙攣。由于空間過于狹窄，黑豚只能擁擠成一團 37盡可能使模型動物處于最小的變動和最少的干擾之中 普通級西藏小型豬飼養(yǎng)環(huán)境38屏障系統(tǒng)環(huán)境39實驗操作技術(shù)因素麻醉深度實驗給藥操作技巧藥物劑量 40營養(yǎng)因素營養(yǎng)因素對動物模型的復制，特別是長期實驗，影響顯著，應(yīng)予

14、以重視。飼料、飲水：符合國家相關(guān)標準和要求。在相關(guān)的部門購買具有許可證的實驗動物飼料。414、不能盲目地使用近交系動物,不然會導致不能控制的因素進入實驗 近交系特點:遺傳物質(zhì)純合度高，穩(wěn)定。存在的問題：“有害”的隱形基因暴露和一些多基因控制性狀平衡被破壞 近交衰退國外常用兩種近交系的雜交一代（F1）作為模型。 優(yōu)點：個體間均一性好，實驗的耐受性強，彌補了近交系的不足； 缺點：不一定保持原近交系所有的特性。425、動物進化程度高并不意味著所有器和功能接近于人的程度 復制動物模型時，在條件允許的情況下，應(yīng)盡量考慮選用與人相似、進化程度高的動物作模型。但不能因此就認為進化程度越高等的動物其所有器官和功能越接近于人。 例如，非人靈長類誘發(fā)動脈粥樣硬化時，病變部位經(jīng)常在小動脈、即使出現(xiàn)在大動脈也與人類分布不同。而有報道用鴿作這類模型時，胸主動脈出現(xiàn)的黃斑面積可達10%，鏡下變化與人也比較相似，因此也廣泛被研究者使用。436、正確地評估動物疾病模型（1）沒有一種動