孕早期超聲聯(lián)合生化標(biāo)記物篩查唐氏綜合征

1、孕早期超聲聯(lián)合生化標(biāo)記物篩查唐氏綜合征陳松1 廖鴻飛1 魏俊1 譚莉娜1 張媛2 劉東云3（重慶市婦幼保健院，1.超聲科 2.母嬰保健中心 3.生殖遺傳中心 400010）摘要 目的 探討孕早期超聲聯(lián)合生化標(biāo)記物篩查胎兒唐氏綜合征的方案。 方法 測量3507位1O 13+6孕周孕婦的胎兒頸項透明層厚度（NT），同時檢測孕婦血清f-hCG和PAPP-A指標(biāo)，結(jié)合孕婦年齡等背景風(fēng)險，采用英國胎兒基金會孕早期一站式唐氏綜合征篩查軟件計算唐氏綜合征風(fēng)險值，以1：300作為切割值，高風(fēng)險者建議作胎兒染色體檢查，統(tǒng)計結(jié)果并分析。結(jié)果 所有3507例均成功測得胎兒NT值、孕婦血清f-hCG和PAPP-A值。

2、共篩查出高風(fēng)險者139例，其中接受染色體核型分析64例，檢出21-3體4例，45X0 1例，其他染色體異常2例，漏診1例。篩查準(zhǔn)確率96.2%，敏感性87.5%，假陽性率3.8%。同時發(fā)現(xiàn)其他胎兒畸形19例。結(jié)論 采用孕早期一站式唐氏綜合征篩查方法能早期有效地檢出染色體異常及合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥的胎兒，經(jīng)產(chǎn)前診斷及時采取措施，降低了缺陷兒的出生。關(guān)鍵詞 唐氏綜合征；頸項透明層；生化標(biāo)記物；孕早期篩查Combined ultrasound and biochemical screening for Downs syndrome in the first trimesterDepartment of

3、 Ultrasound，Chongqing Women and Children Hospital，Chongqing 400010，ChinaAbstract Objective：To examine the effectiveness of first trimester fetal Trisomy 21 (T21) screening using a combination of maternal age, nuchal translucency, maternal serum levels of free be作者簡介：陳松，男，重慶人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科超聲及超聲造

4、影方面研究，電話E-mail：通訊作者：廖鴻飛，電話a-hCG and PAPP-A in a predominantly Chinese population in Chong Qing. Methods：Consecutive women who underwent the combined screening for T21 between 11 and 13 + 6 weeks of gestation between March and December in 2009 were recruited. Risk of T21 was

5、 calculated using Fetal Medicine Foundation algorithm and karyotyping was advised when the risk was 1:300 or above. All women were followed up for pregnancy and fetal outcome. Results：3,507fetuses underwent screening. 7.8% were at or above 35 years old. 139 fetuses were screened positive (3.9%), whi

6、ch included 4 cases of T21, 1 cases of 45XO and 2 cases of other chromosomal abnormalities. The detection rate and false positive rates for T21 were 87.5% and 6.9%.And other 14 abnormal cases were screened. Conclusions： Screening for abnormal fetal especially trisomy 21 by a combination of maternal

7、age, fetal NT and maternal serum biochemistry in the first trimester can be provided in an OSCAR setting effectively. The birth rate of defective fetal can be decreased by antenatal screening and diagnosisKey words ；First-trimester screening; Downs syndrome; Biochemical markers; Nuchal translucency唐

8、氏綜合征又稱先天愚型或21-3體綜合征（trisomy 21），是新生兒最常見的染色體異常疾病，其主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的先天性智力障礙、特殊面容，并常伴有先天性心臟病等多種畸形，其發(fā)生率約占活產(chǎn)新生兒的1/700-1/800。由于DS兒發(fā)生的隨機性較強，且缺乏有效的治療手段，患兒的出生給社會和家庭帶來了眾多的痛苦何不良影響。21世紀(jì)初，胎兒醫(yī)學(xué)界發(fā)展了一套新的唐氏綜合癥篩查法（one-stop clinic for assessment of risk, OSCAR），就是結(jié)合早孕期胎兒頸項透明層（nuchal translucency, NT）的超聲檢查，及母體血清游離-hCG及PAPP-A化驗的

9、綜合篩查法1。這方法不但可提升唐氏綜合癥的檢出率，更可讓孕婦早于14周前知道結(jié)果，減少了孕婦因引產(chǎn)而帶來的精神和肉體的痛苦2。1對象與方法1.1研究對象2009年3月至12月間，對就診的1013+6周的孕婦進行超聲檢查，以測量胎兒頸部透明帶厚度，成功測量者當(dāng)日進行母體血清游離-hCG及PAPP-A化驗，共計3507例，年齡范圍19-42歲，中位數(shù)27.7歲，35歲者273例（7.8%），孕周中位數(shù)12.6周，頭臀長45-84mm，中位數(shù)67.5mm。1.2儀器和方法超聲檢查使用儀器為GE Voluson 730pro，探頭為RAB4-8L，頻率為35MHz。進行超聲檢查時，首先確認(rèn)胎兒頭臀長在

10、45-84mm間，然后準(zhǔn)確測量NT值。測量方法包括，首先胎兒處于自然狀態(tài)，以平臥位最佳，胎兒頸部無旋轉(zhuǎn)及偏轉(zhuǎn)，有時需囑孕婦輕咳或用探頭輕微振動孕婦下腹部改變胎兒姿勢以便得到滿意圖像；其次確定正中矢狀面，圖像應(yīng)清晰顯示鼻骨、間腦、下頜骨顯示呈點狀，同時盡量顯示大腦鐮而不顯示側(cè)腦室。測量時須注意事項包括，圖像應(yīng)放大至顯示頭胸部，以輕微移動游標(biāo)只會改變測量結(jié)果0.1mm為宜，增益應(yīng)適度降低，以清晰顯示透明層，選取透明層最寬處測量，游標(biāo)應(yīng)放在界在線上，測量最少3次，并記錄測量最大值。同時注意觀察一些重要的指標(biāo)如胎心、胎動、顱骨光環(huán)、腦中線、脊柱排列、腹前壁、四肢發(fā)育、膀胱以及靜脈導(dǎo)管等，以除外胎兒結(jié)構(gòu)

11、異常如全前腦、脊柱裂、臍疝及其他發(fā)育異常。所有NT成功測得者，均建議其即時抽取母體血清作游離-hCG及PAPP-A化驗，最后將孕婦年齡、體重、末次月經(jīng)等基本信息、胎兒NT值、心率等指標(biāo)以及母體血清游離-hCG及PAPP-A的MoM值輸入到英國胎兒基金會授權(quán)的唐氏綜合癥風(fēng)險值計算軟件，該軟件將自動生成風(fēng)險值結(jié)果。根據(jù)該結(jié)果，以1：300作為切割值，高風(fēng)險者將接受專門咨詢并建議其接受羊水穿刺檢查以進行胎兒染色體核型分析，在征得孕婦的書面同意后于孕16-17周進行穿刺檢查。另外針對年齡大于35歲的孕婦，根據(jù)我國衛(wèi)生部產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法規(guī)定，仍常規(guī)建議其接受羊水穿刺進行胎兒染色體核型分析。2.結(jié)果3

12、507例孕婦成功測得胎兒NT值(見圖1)、孕婦血清f-hCG和PAPP-A值，經(jīng)唐氏綜合癥風(fēng)險值軟件計算，結(jié)果共計高風(fēng)險者139例（3.9%），同意接受染色體核型分析者64例，篩查出染色體異常7例（見表1），未做核型分析75例中有9例直接引產(chǎn)，2例中孕期死胎引產(chǎn)，1例中孕期心臟多發(fā)畸形引產(chǎn)，其余63例隨訪無異常發(fā)現(xiàn)；低風(fēng)險者3368例（96.1%），其中接受胎兒染色體核型分析者63例（60例為孕婦年齡大于35歲，1例前胎生育21-3體兒，1例胎兒雙側(cè)多發(fā)脈絡(luò)叢囊腫，1例雙心室強光點），均未篩查出染色體異常，其余孕婦隨訪結(jié)果有1例為47XY+21染色體異常漏診（見表2）。結(jié)果顯示準(zhǔn)確率96.2%

13、，敏感性87.5%，假陽性率3.8%。同時超聲檢查發(fā)現(xiàn)其他胎兒結(jié)構(gòu)異常19例，其中頸部水囊瘤7例，臍膨出4例，全前腦2例，腹腔囊性占位2例，脊柱裂2例，脊柱側(cè)彎1例，無腦兒1例。圖1 3507例胎兒頭臀長與NT值分布結(jié)果表1 染色體異常胎兒核型與臨床編號年齡（歲）孕周NT值（mm）風(fēng)險值篩查結(jié)果12813+34.0747XY+2123112+56.83947XX+2132513+02.42547XY+2143712+53.1247XY+2152712+515.4245X062813+31.723846XY,1qh+73012+61.820546X?,inv(9)表2 OSCAR與染色體異常胎兒

14、核型分析結(jié)果OSCAR染色體胎兒核型檢查及隨訪合計異常例數(shù)正常例數(shù)高風(fēng)險例數(shù)7132123低風(fēng)險例數(shù)133673368合計8349935073.討論唐氏綜合征由于其發(fā)病的普遍性和疾病本身的嚴(yán)重性，一直受到各國醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。產(chǎn)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是對侵入性檢測獲得的胎兒標(biāo)本行染色體核型分析。目前早孕期絨毛活檢和中孕期羊膜腔穿刺術(shù)是可接受的方案，手術(shù)相關(guān)的流產(chǎn)風(fēng)險估計都是1%3。但是，如果每個孕婦都進行侵入性檢查，不僅成本高,而且也將丟失許多正常胎兒。按中國每年的出生率為2000萬計，因侵入性檢查導(dǎo)致的胎兒丟失將高達20萬。因此，在進行侵入性檢查前有必要進行篩查，以確定高危人群，并計算個性化的風(fēng)險。

15、目前孕中期唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查已被許多國家肯定和接受，但孕中期篩查并發(fā)現(xiàn)唐氏患兒后需引產(chǎn)，由此而帶來孕婦的精神和肉體的痛苦。故尋找孕早期篩查標(biāo)記物以及制定孕早期篩查方案更具有臨床意義。1866年，Langdon Down4就發(fā)現(xiàn)21三體癥病者有一些共同特征：皮膚缺乏彈性及過厚、面扁而鼻細(xì)。到了1990年代，研究發(fā)現(xiàn)21三體癥病者皮膚過厚的這種特征，會在孕早期約孕3月左右表現(xiàn)為頸項透明層增厚，且可藉超聲觀察得到。1997年Wald5等通過對包括PAPP-A、-hCG在內(nèi)的7種標(biāo)記物進行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)PAPP-A和-hCG聯(lián)合檢測用于孕早期產(chǎn)前篩查胎兒染色體異常，可以達到與孕中期相當(dāng)?shù)臋z出率。此

16、后不少實驗室或中心6-8進行了類似的研究，證實了PAPP-A和-hCG聯(lián)合檢測是較有效的妊娠早期篩查組合，陽性檢出率可達646，假陽性率為5。國內(nèi)李金春9等對452例孕婦則采用了孕早期超聲聯(lián)合生化標(biāo)記物篩查方法，使用Tl一risk風(fēng)險統(tǒng)計軟件進行風(fēng)險率計算，結(jié)果為敏感性為100%，特異性為95.5%，假陽性率為4.5%。本研究使用英國胎兒基金會孕早期一站式唐氏綜合征篩查軟件，結(jié)合早孕期胎兒頸項透明層的超聲檢查，及母體血清游離-hCG及PAPP-A生化分析聯(lián)合篩查。該方法由香港中文大學(xué)于2003年6月在香港引進，并且以一站式方式推行，初步結(jié)果顯示，這項發(fā)現(xiàn)能令早孕期超聲及母血生化測定綜合篩查的檢

17、出率增加至超過95%，令一站式唐氏風(fēng)險值風(fēng)險評估變得可行10。本研究對3507例孕早期的孕婦的篩查結(jié)果顯示其準(zhǔn)確率96.2%，敏感性87.5%，假陽性率3.8%，與國外同方法研究結(jié)果相似。證實該方法對臨床孕早期篩查胎兒染色體異常具有較好的實用價值，可有效減少羊膜腔穿刺和絨毛活檢等侵入性檢查。同時，1113+6周掃描的其它益處，還包括確定胎兒存活、準(zhǔn)確計算孕期、及檢出多胎妊娠及部分孕早期胎兒畸形等。但本次研究中，胎兒染色體異常檢出僅7例，檢出例數(shù)較類似研究稍低，可能與部分高風(fēng)險者因胎兒存在異?？赡苄暂^大而只選擇引產(chǎn)，并拒絕接受侵入性檢查，導(dǎo)致該部分侵入性檢查率較低（為43.8%），陽性例數(shù)減少。

18、在接下來的研究中，我們將進一步做好醫(yī)患溝通，提高篩查高風(fēng)險者的侵入性檢出率，有效地提高胎兒染色體異常檢出率，為臨床評估及相關(guān)咨詢提供更可靠的依據(jù)。參考文獻1 Bindra R, Heath V,Liao A,et al. One-stop clinic for assessment of risk for tfisomy 21 at 11-14 weeks: a prospective study of 15 030 pregnanciesJ. Ultrasound Obstet Gynecol, 2002，20(3):219-225.2Chasen ST, Skupski DW, McCul

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