現(xiàn)行法規(guī)對藥品研發(fā)和生產(chǎn)的要求內(nèi)容

1、WORD10/10現(xiàn)行法規(guī)對藥品研發(fā)和生產(chǎn)的要求一、依據(jù)ICH Q10，建立制藥質(zhì)量體系包括研發(fā)在質(zhì)量管理體系的建立、運(yùn)行和維護(hù)規(guī)技術(shù)轉(zhuǎn)移2.1 技術(shù)轉(zhuǎn)移的流程2.2 技術(shù)轉(zhuǎn)移各階段的工作容二、依據(jù)ICH Q11開展原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)辨識原料藥潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性確立原料藥的預(yù)期質(zhì)量時，應(yīng)考慮原料藥在制劑中的用途，即明確和理解對制劑產(chǎn)品研發(fā)產(chǎn)生影響的物理、化學(xué)、生物與微生物屬性或特性（例如，原料藥的溶解性可能影響劑型的選擇），以便于研究和控制影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量的屬性。質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）、制劑產(chǎn)品潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）與相關(guān)產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)有助于辨識原料藥的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性。關(guān)鍵的質(zhì)量屬性是一

2、個物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)屬性或性狀，在某個合適的限度、圍或分布才能確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的性質(zhì)或性狀。當(dāng)物理性質(zhì)對制劑成品的生產(chǎn)或性能具有重要影響時，也規(guī)定其為關(guān)鍵的質(zhì)量屬性。風(fēng)險評估可能被用于進(jìn)行質(zhì)量屬性的分級和優(yōu)先級。確定一個合適的制造工藝；物料屬性與工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)制造工藝的開發(fā)程序應(yīng)當(dāng)確認(rèn)必須控制那些物料的屬性（例如原料的、起始物料的、試劑的、溶劑的、工藝助劑的、中間體的）與工藝參數(shù)（CPP）。風(fēng)險評估可以幫助辨識那些對原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）有潛在影響的物料屬性和工藝參數(shù)（CPP）。辨識工藝變

3、化的潛在因素；辨識可能對原料藥質(zhì)量有最大影響的物料屬性與工藝參數(shù)，可基于以前的知識與風(fēng)險評估工具；設(shè)計并開展研究（例如，機(jī)理，和/或動力學(xué)評價、多變量試驗(yàn)設(shè)計、模擬試驗(yàn)、建立模型）來辨識與確認(rèn)物料屬性以與工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系；對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與評估，設(shè)定合適的圍，包括需要建立設(shè)計空間。確定關(guān)鍵性的決策樹設(shè)計空間設(shè)計空間是輸入變量（例如物料屬性）與已經(jīng)證明能提供質(zhì)量保證的工藝參數(shù)的多維組合與相互作用。設(shè)計空間的操作不被認(rèn)為是變更。超出設(shè)計空間運(yùn)行則被看作是變更（啟動藥政部門的批準(zhǔn)后變更程序）。設(shè)計空間由申請人提出，送藥政部門評估與批準(zhǔn)。可以基于以前知識、基本原則，和/或?qū)に嚨慕?jīng)

4、驗(yàn)理解來開發(fā)設(shè)計空間。使用可用模型（例如定性的、定量的）來支持多種規(guī)模與設(shè)備的設(shè)計空間。設(shè)計空間體現(xiàn)了質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的理念。4.1 最低限度和傳統(tǒng)的研發(fā)過程4.2 QbD的研發(fā)過程4.3 兩種方法的比較4.4 質(zhì)量源于設(shè)計是針對：目標(biāo)產(chǎn)品終端用戶（病人，消費(fèi)者等）的需求；滿足客戶需求的質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品（制劑）概況（QTPP）；能夠保證質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品（制劑）概況的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)，包括API的(CQAs)；實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)所需要的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP) ，包括API的的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)；依據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)與關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)所設(shè)計出的控制戰(zhàn)略，確?？沙掷m(xù)

5、地產(chǎn)出質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品；質(zhì)量源于設(shè)計概念的循環(huán)使用與不斷與時俱進(jìn)地完善。4.5 設(shè)計控制設(shè)計的核心容4.6 設(shè)計空間的容設(shè)計空間是通過質(zhì)量風(fēng)險評估與關(guān)鍵性相連接的；這種連接確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)；設(shè)計空間闡述的是CQAs 和CPPs之間的多變量函數(shù)關(guān)系；設(shè)計空間應(yīng)該包括和提供跨不同操作單元的；設(shè)計空間變量間函數(shù)關(guān)系的取得是通過重復(fù)應(yīng)用風(fēng)險評估，實(shí)驗(yàn)設(shè)計（DOE），模型推算與參考文獻(xiàn)與前期知識；設(shè)計空間還包含關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)“驗(yàn)證過的接受圍”(RAR) 與與其相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)的接受值。制策略控制策略是來源于對現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解一系列確保生產(chǎn)工藝實(shí)施和

6、產(chǎn)品質(zhì)量的控制計劃?？刂撇呗钥梢园ǎ幌抻谝韵氯荩何锪蠈傩缘目刂疲òㄔ?，起始物料，中間體，試劑，原料藥的基本包裝材料等）；隱含在生產(chǎn)工藝設(shè)計中的控制（純化步驟的順序（生物技術(shù)和生物產(chǎn)品），或者試劑（化學(xué)品）的加料順序）；中間控制（包含中控測試和工藝參數(shù)）；原料藥的控制（如放行測試）。三、FDA和歐盟對工藝驗(yàn)證的新要求2011年FDA頒布工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)2011年FDA重新更新了工藝驗(yàn)證指南，該指南將工藝驗(yàn)證的行為描述為三個階段：階段1：工藝設(shè)計?；趶拈_發(fā)和工藝放大過程中獲得的知識來定義商業(yè)化生產(chǎn)工藝；階段2：工藝確認(rèn)。在該階段對工藝設(shè)計進(jìn)行評估，以確定該工藝有能力持續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)

7、出合格的產(chǎn)品（傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證）；階段2.1：工藝確認(rèn)中的持續(xù)確認(rèn)。在工藝確認(rèn)階段的基礎(chǔ)上對工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性絕嶺監(jiān)測和取樣，獲得足夠的數(shù)據(jù)來進(jìn)行工藝顯著變異性的評估；階段3：持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）。在日常生產(chǎn)中持續(xù)保證工藝在受控狀態(tài)。1.1工藝設(shè)計階段目的是確定適用于例行商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，該階段的生產(chǎn)不需要在cGMP條件下進(jìn)行。但階段2（工藝確認(rèn)）和階段3（持續(xù)工藝確認(rèn)）生產(chǎn)的藥品要用于商業(yè)銷售，應(yīng)該符合cGMP 法規(guī)；1.2 工藝設(shè)計階段的2項(xiàng)任務(wù)：建立和捕獲工藝知識與理解（工藝開發(fā)）和建立工藝控制方法；考慮商業(yè)生產(chǎn)的各種影響因素、設(shè)備的功能性和限制性，以與生產(chǎn)中設(shè)定的不同成分批號、不同生產(chǎn)

8、操作者、不同環(huán)境條件以與不同計量系統(tǒng)變異來源所帶來的變異的情況。只能在商業(yè)化生產(chǎn)過程中才能確認(rèn)的項(xiàng)目，可在商業(yè)化的工藝確認(rèn)階段實(shí)施；按照ICHQ8、9、10、11等指南的要求，設(shè)計一個有效的工藝和一個有效的工藝控制方法。例如用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(DOE)方法確定設(shè)計空間等；把所有的活動和研究記錄在案；工藝控制發(fā)放關(guān)注變異性以確保產(chǎn)品質(zhì)量?？刂品椒梢允菍﹃P(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、物料屬性分析與設(shè)備監(jiān)控來構(gòu)成；過程分析技術(shù)(PAT)可以與時的分析與控制回路來調(diào)整工藝條件，使輸出保持不變。1.3 工藝設(shè)計階段的輸出：商業(yè)化生產(chǎn)的GMP文件，包括產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)與檢驗(yàn)各種SOP、批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄等；完整

9、的工藝流程，包括物料屬性，關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)以與圍（CPP），操作順序、中間體的取樣、檢驗(yàn)和控制圍，產(chǎn)品的貯存時間和條件，預(yù)計的收率圍，生產(chǎn)周期和時間，其他證明工藝可控和可行的信息，如工序能力指數(shù)（CPk）等。歐盟GMP附錄15 附錄1 5 確認(rèn)與驗(yàn)證（第1修訂版)“4.6 工藝驗(yàn)證應(yīng)確立所有產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)都始終如一地符合工藝要求。在確保驗(yàn)證狀態(tài)和可接受的生產(chǎn)質(zhì)量時，這些質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)被認(rèn)為是重要的。應(yīng)清楚地記錄用以辨識工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性是否為關(guān)鍵性或非關(guān)鍵性的基礎(chǔ)，同時考慮任何風(fēng)險評估活動結(jié)果。”“4.9 對于所有產(chǎn)品來說，不管采用什么方法，來自開發(fā)研究的工藝知識應(yīng)可在制造現(xiàn)場查閱，若經(jīng)過論證，可作為驗(yàn)證活動的基礎(chǔ)?！薄?.10 對于工藝驗(yàn)證批次，應(yīng)涉與生產(chǎn)、開發(fā)或其他現(xiàn)場轉(zhuǎn)移人員。批次應(yīng)僅由經(jīng)過培訓(xùn)的人員按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)要求使用經(jīng)過批準(zhǔn)的文件來生產(chǎn)。在驗(yàn)證批次生產(chǎn)中最好涉與生產(chǎn)人員，以便當(dāng)商業(yè)化生產(chǎn)開始時促進(jìn)對產(chǎn)品的理解?！薄?.12 作為設(shè)計空間論證的基礎(chǔ)工藝知識（如果使用）特別重要，并應(yīng)有用以確認(rèn)控制狀態(tài)的數(shù)字模型開發(fā)。”“4.20 驗(yàn)證方案應(yīng)該包括，但不僅限于以下容：對工藝的簡短描述。即將調(diào)查的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)匯總。關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)與相關(guān)限度匯總。在驗(yàn)證工藝活動中即將調(diào)查或監(jiān)測的其他（非關(guān)鍵）屬性與參數(shù)，