醫(yī)學更年期綜合征的合理用藥PPT培訓課件

1、更年期綜合征的合理用藥2流行病學資料據(jù)世界銀行1993年報告，1990年估計全世界50歲以上的婦女有4.67億，預計到2030年將增至12億。在中國，50歲以上的婦女已達到1.2億，預計到2030年，將增加到2.8億。許多婦女將有1/41/3的生命時期在絕經(jīng)后度過，由此而引發(fā)的健康問題日益受到關注。 3婦女圍絕經(jīng)期(更年期）的時間40歲后月經(jīng)開始不規(guī)律或出現(xiàn)更年期癥狀月經(jīng)停止 1 年月經(jīng)開始不規(guī)律或出現(xiàn)更年期癥狀最后一次月經(jīng)絕經(jīng)后一年內(nèi)絕經(jīng)過渡期絕經(jīng) 絕經(jīng)期圍絕經(jīng)期絕經(jīng)后期絕經(jīng)后的生命時期圍絕經(jīng)期的有關變化四個經(jīng)典的關聯(lián)步驟： 卵巢形態(tài)改變； 內(nèi)分泌變化； 靶組織改變； 相應的臨床癥狀 求醫(yī)

2、卵巢的衰老：形態(tài)改變 + 功能衰退 下丘腦和垂體功能退化H-P-O-A失調(diào) 圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化首先：孕激素相對不足 絕對不足隨之： E FSH 、LH (FSH/LH1)老年期：E低水平, FSH、LH略有下降圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化1卵巢: 體積縮小, 皮質(zhì)變薄，卵泡減少， 成熟發(fā)生障礙, 不再排卵2性激素:P水平極低。E低水平, 以雌酮為主 卵巢間質(zhì)雖能分泌A, 由于卵巢內(nèi)缺乏芳香化酶, 不能轉化為雌激素。雌酮主要來自腎上腺皮質(zhì)的雄烯二 酮。E1/E21圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化3促性腺激素: FSH 、LH ，絕經(jīng)后23 年達高峰,約持續(xù)10年,至老年期4催乳激素：E抑制下丘腦分泌催乳激素 抑制

3、因子（PIF）, 使催乳激素 濃度升高。E 下丘腦分泌 PIF 催乳激素 圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化5促性腺素釋放激素: 絕經(jīng)后GnRH 與LH 相平行。反映下丘腦與垂體間的功能保持良好。6 抑制素：絕經(jīng)期濃度下降較E2早且明顯，能更為敏感的反映卵巢功能的衰退。臨床表現(xiàn)1.月經(jīng)紊亂：周期不規(guī)律，經(jīng)量經(jīng)期不一2.全身癥狀： （1）潮熱、出汗（80%）：為突出癥狀。E， 內(nèi)啡肽，ACTH（潮熱） （2）精神、神經(jīng)癥狀: 情緒不穩(wěn)定，不 能自我控制。失眠、記憶 力減退、注意力不集中。 Alzheimer 癡呆癥 臨床表現(xiàn)3.泌尿、生殖道的改變: 外陰萎縮、陰道干燥、彈性減退；尿路感 染、尿失禁、膀胱炎；子

4、宮及卵巢萎縮； 乳房萎縮、下垂。 4.心血管系統(tǒng)疾病: 血膽固醇 、脂蛋白 高密度低密度脂蛋白 動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中臨床表現(xiàn)5.骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)吸收 生成 骨質(zhì)丟失， 易發(fā)生骨折 原因： E1）E促進甲狀腺分泌降鈣素 降鈣素是骨質(zhì)吸收 抑制物，E 使骨質(zhì)吸收增加。2）甲狀旁腺激素（PTH）促進骨質(zhì)吸收 絕經(jīng)后由 于甲狀旁腺功能亢進，或由于E 使骨骼對PTH 的敏感性增強，導致骨質(zhì)吸收增加。12概念更年期 卵巢功能開始衰退至完全消失的一段過渡時期。包括絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期。主要的特征是絕經(jīng)，主要的生理變化是卵巢功能的下降。年齡：45-55歲。更年期綜合征婦女絕經(jīng)前后由于性激素減少所致

5、的一系列軀體及精神心理癥狀“圍絕經(jīng)期應該被看成是一種激素缺乏狀態(tài)”Kim W. Endocninolgy of menopauseEditor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-2581401301201008060402032282420161284444650485254565860FSH, 雌二醇+雌酮不同年齡的變化 (n=257)

6、 (pg/ml)(ng/ml)圍絕經(jīng)期雌二醇絕經(jīng)后期FSH雌酮圍絕經(jīng)期的治療措施良好的生活方式健康飲食蔬菜和水果、粗糧低脂食物：脂肪總攝入量總攝入能量的30%，總膽固醇危險時，即可繼續(xù)給予HRTHRT的常用藥物及其劑量表1 雌激素各種制劑一劑型 商品名 劑量 口服片馬結合型雌激素*脂化雌激素（植物固醇）哌嗪硫酸雌酮微粒型雌二醇*戊酸雌二醇*乙炔雌二醇*乙炔雌三醇環(huán)戊醚*雷洛昔芬（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑） 倍美力premarinectratabogen Drtho-Est諾坤復Estrofem補佳樂progynova炔雌醇尼爾雌醇維尼安Evista 0.3,0.625,0.9,1.25,2.5m

7、g75-85%硫酸雌酮6-15孕馬雌激素0.625,1.25,2.5mg0.5,1.0,2.0mg1mg,2mg0.005mg，0.0125mg1mg,2mg60mg雌激素劑型 商品名 劑量復合口服片馬結合型雌激素及醋酸甲孕酮*倍美力馬結合型雌激素 0.625mg prempro醋酸甲孕酮 2.5-5mg微粒雌二醇及醋酸炔諾酮*諾坤寧微粒雌二醇 2mg醋酸炔諾酮 1mg表1 雌激素各種制劑劑型商品名 劑量經(jīng)皮雌二醇E2貼膜*E2涂膠*皮埋E2片婦舒寧（法國）得美素（意大利）更樂（國內(nèi)）伊爾（國內(nèi)）愛斯妥凝膠（法國）0.050mg0.025mg1.5, 3.0mg25, 50mg表1 雌激素各種

8、制劑劑型 商品名 劑量 經(jīng)陰道 馬結合型雌激素 倍美力軟膏0.625mg/g (1/4-1/3吸收入血) 雌二醇環(huán) Estring 7.5g雌二醇片諾舒芬vagifen0.25mg微粒型雌二醇諾坤復陰道霜setrace vaginal cream1.0mg/g 哌嗪硫酸雌酮 ogen vaginal cream 1.5mg/g 雙烯雌酚 dienestrol ortho雙烯雌酚霜 0.1mg/gE3栓劑 ovestin0.5mg 3丙基，17甲基雌二醇 普羅雌醚膠囊或軟膏promestriene（更寶芬） 10mg(僅1吸收入血) 表1 雌激素各種制劑制劑名稱每天劑量(mg)E2濃度(pg/m

9、l）E1濃度(pg/ml) 口服馬結合型雌激素0.62530-501501.2540-60120-200哌嗪硫酸雌酮0.625351251.2530-50150-3002.5126360微粒型雌二醇130-50150-300250-180300-850戊酸雌二醇150160260-70185-300表2 服用各種雌激素制劑的血漿E2及E1濃度制劑名稱每天劑量(mg)E2濃度(pg/ml)E1濃度(pg/ml) 陰道馬結合型雌激素1.2525-4065-80微粒型雌二醇0.5250130非口服雌二醇貼片0.0530-6540-450.190-9030-65雌二醇凝膠涂劑1.540-100903.

10、060-14045-155表2 服用各種雌激素制劑的血漿E2及E1濃度口服：療效肯定，為主要途徑。 缺點：肝臟損害 口服制劑血漿E1濃度E2濃度胃腸道外途徑： 陰道塞藥：局部作用強，E 易進入體循環(huán) 經(jīng)皮給藥：雌激素水平恒定，方法簡便 皮下埋藏：作用維持時間長，去除困難HRT的常用藥物及其劑量繞過肝首過效應血E2濃度 血E1濃度陰道局部應用雌激素能明顯改善泌尿生殖道萎縮的癥狀局部用藥僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，推薦陰道局部用藥對腫瘤手術、盆腔放療、化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，推薦陰道局部用藥每日1次，連續(xù)使用2周癥狀緩解后，改為每周用藥23次局部雌激素的應用局部

11、用藥注意事項不經(jīng)陰道黏膜吸收的雌激素（如普羅雌烯陰道片和乳膏），理論上無需加用孕激素，但尚無資料提示長期(1年)應用的全身安全性現(xiàn)有證據(jù)表明，短期(3個月內(nèi))局部應用低劑量可經(jīng)陰道黏膜吸收的雌激素結合雌激素軟膏(活性成分：0.625 mg/g)和雌三醇乳膏(活性成分：1 mg/g)治療泌尿生殖道萎縮時，通常不需要加用孕激素，但同樣尚無資料提示長期(1年)局部應用的全身安全性局部雌激素的應用局部用藥注意事項目前，尚無充足的研究結果推薦局部使用常規(guī)劑量雌激素1年以上者子宮內(nèi)膜的保護方法，因此，長期使用者，應監(jiān)測子宮內(nèi)膜，根據(jù)檢測情況決定是否定期應用孕激素對于陰道局部應用較大劑量雌激素，或者用藥中出

12、現(xiàn)突破性陰道流血癥狀時，需要在密切監(jiān)護下加用孕激素局部雌激素的應用添加孕激素的原則有子宮：雌激素增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風險，應加用孕激素已切除子宮：不必加用孕激素在雌激素持續(xù)用藥的情況下，孕激素應持續(xù)或周期性添加，如每月給予孕激素不短于1014 d含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器或不添加孕激素的超低劑量雌激素補充治療的安全性，尚無充分資料證實HRT的常用藥物及其劑量天然孕激素自然界中固有的合成孕激素結構與孕酮或睪酮相關孕激素分類17 -羥孕酮17-螺內(nèi)酯 醋酸甲羥孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸環(huán)丙孕酮 甾烷 甲基炔諾酮 炔諾孕酮 地索高諾酮 諾孕酯 孕二烯酮地諾孕素19-去甲基孕酮 地美孕酮 普美孕酮

13、 Nestorone 屈美孕酮 炔諾酮 烯丙雌醇雙乙酸炔諾醇 利奈孕酮異炔諾酮 黃體酮黃體酮衍生物 美屈孕酮逆轉孕酮 地屈孕酮19-去甲基睪酮屈螺酮雌烷孕激素選擇的原則對子宮內(nèi)膜良好保護作用對心血管系統(tǒng)具有中性效應其他益處：抗雄不增加體重對乳腺的影響小孕激素研究進展某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用新的孕激素制劑可通過對抗雄激素和抗鹽皮質(zhì)激素的作用，從而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮與合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制劑口服或與經(jīng)皮雌激素聯(lián)用可能不增加或降低乳腺癌風險，治療時間至少4年，甚至可達8年7-甲基異炔諾酮其他名稱：替勃龍、利維愛、紫竹愛維2.5mg/片在體內(nèi)代謝后具有雌

14、、孕和雄三種激素的活性其在子宮內(nèi)膜處具有孕激素活性，因此有子宮的絕經(jīng)后期婦女，應用此藥時不必再加用其他孕激素HRT的常用藥物及其劑量HRT治療方案選擇單用孕激素單獨孕激素治療：用于絕經(jīng)過渡期 月經(jīng)失調(diào)，無其它癥狀者月經(jīng)頻發(fā)：周期服用孕激素或口服避孕藥。月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)：定期服用孕激素12-14天。以往服避孕藥者可繼續(xù)使用。HRT治療方案選擇單用孕激素單獨雌激素治療：子宮切除者，有絕經(jīng)綜合征，經(jīng)激素測定缺少雌激素者。用法可以考慮應用較現(xiàn)有標準用法更低的劑量口服結合雌激素(倍美力)0.30.45 mg/d 戊酸雌二醇片(補佳樂)0.51 mg/d 替勃龍(利維愛)1.25 mg/d經(jīng)皮每日釋放17-

15、雌二醇25g或等量制劑治療方案選擇原則適用于有子宮，有雌激素缺乏癥狀，且單用孕激素不能緩解，或單用孕激素不能撤退出血者雌孕激素周期治療復方制劑克齡蒙芬嗎通雌孕激素周期治療雌孕激素周期治療周期用藥方案周期復方制劑芬嗎通：每片含17雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg克齡蒙：每片含戊酸雌二醇2mg，共21片，后10片另含醋酸環(huán)丙孕酮1mg雌孕激素周期應用：戊酸雌二醇12mg或結合雌激素0.30.625mg/日，連續(xù)2128天，其中后1014天加用地屈孕酮1020mg或微?；S體酮200mg或安宮黃體酮4mg治療方案選擇原則適用于有子宮，有雌激素缺乏癥狀，已經(jīng)絕經(jīng)，且不希望來月經(jīng)雌孕激

16、素連續(xù)治療連續(xù)聯(lián)合用藥方案安今益：每片含17雌二醇1mg與屈螺酮2mg復方制劑用法：每天一片，連續(xù)使用，不間斷特點：有抗雄激素及抗鹽皮質(zhì)激素活性 通過對抗RAAS系統(tǒng)，能減少水鈉潴留，降低血壓，額外心血管獲益.連續(xù)聯(lián)合用藥方案戊酸雌二醇12mg或結合雌激素0.30.625mg/日，同時加用地屈孕酮5mg或微粒化黃體酮50100mg或安宮黃體酮2mg/日選擇性激素受體調(diào)節(jié)劑替勃龍（利維愛）：17異炔諾酮用法：2.5mg-1.25mg/d 連續(xù)口服特點：不需要加孕激素 本品口服后其代謝產(chǎn)物對組織器官具有雄，孕，雌三種活性各種HRT方案的示意圖使用雌激素 使用孕激素A連續(xù)序貫法 B 周期序貫法 D

17、單用雌激素C 連續(xù)聯(lián)合法 12345678910111213141516171819202122232425262728293031E 孕激素定期撤退骨質(zhì)疏松癥的預防和治療HRT：目前世界公認的重要措施治療：HRT+鈣劑1）HRT: 推薦使用510年2）鈣劑: 我國推薦 800mg/日3）維生素D: 400500IU/日4）降鈣素：鮭降鈣素 100IU q.d或q.o.d，逐漸減量5）雙磷酸鹽類：氯甲雙磷酸鹽類 400800mg/日HRT潛在風險與最新的認識一、HRT與乳癌國際絕經(jīng)學會(IMS)關于絕經(jīng)后激素治療的最新推薦(2007)關于激素治療與乳腺癌的關系仍有爭論目前可以肯定的是激素治療對

18、乳腺癌的可能風險很?。ㄐ∮?.1%/年）IMS Updated Recommendations on Postmenopausal Hormone Therapy Climacteric 2007:10:181-194WHO 1998 醫(yī)學科學國際組織顧問委員會分類發(fā)生率 (P)很常見P 1/10常見1/100 P 1/10少見1/1000 P 1/100罕見1/10000 P 1/1000極罕見P 1 細胞凋亡更多增殖更多凋亡二、HRT與子宮內(nèi)膜癌的關系單一雌激素對子宮內(nèi)膜有刺激作用E+P對子宮內(nèi)膜有保護作用宮內(nèi)給孕激素對內(nèi)膜有一定優(yōu)勢含低劑量的E+P對內(nèi)膜影響小，出血少三、HRT與心血管事件、血栓及卒中心血管疾病 有證據(jù)表明，如果在圍絕經(jīng)期就開始使用激素治療并且長期持續(xù)（通常被作為“時間窗”），對心血管則具有保護作用激素治療可以顯著降低糖尿病風險，并且通過改善胰島素抵抗狀態(tài)，對其他心血管疾病的風險因素（如高血脂和代謝綜合征）也有積極的作用IMS Update