FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則說課材料

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則-FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則目錄I引言II背景A定義BCGMP、CPSC和USP對包裝容器的要求C其他需要考慮的因素III包裝組件的合格性確認(rèn)和質(zhì)量控制A引言B一般要求C為支持任何藥品的原始申請而應(yīng)提供交的資料D吸入制劑E注射劑和眼用制劑F口服液體制劑、局部用制劑及其局部用給藥系統(tǒng)G口服固體制劑和復(fù)溶用粉末H其他劑型批準(zhǔn)后的包裝變更類DMF文件A總體說明B類DMF中包括的信息大包裝容器A散裝原料藥用容器B散裝制劑用容器附件A法規(guī)要

2、求附件B與包裝有關(guān)的政策指南附件C提取物研究附件D縮略語附件E參考文獻(xiàn)行業(yè)指南1人用藥品和生物制品包裝用容器封閉系統(tǒng)指導(dǎo)原則化學(xué)，生產(chǎn)和質(zhì)控文件I引言本指導(dǎo)原則為提交人用藥品與生物制品2所用包裝材料信息提供一般原則的指導(dǎo)3。本文件替代FDA于1987年2月發(fā)布的關(guān)于提交人用藥品和生物制品包裝資料的指導(dǎo)原則和仿制藥辦公室于1995年6月30日向行業(yè)發(fā)布的包裝政策聲明4。本指導(dǎo)原則并非是闡述制劑生產(chǎn)有關(guān)的包裝操作應(yīng)提供的信息?？梢圆捎门c本指導(dǎo)原則不同的研究方法，但建議申請人提前就重大的差異，和CDER化學(xué)審評員或CBER審評員進(jìn)行討論。這是為了避免申請人花費不必要的時間和精力去準(zhǔn)備資料，而這種資料

3、可能不被FDA接受。II背景聯(lián)邦食品、藥和化妝品法（以下簡稱“法案”）要求必須提供包裝材料的充分信息。法案第501（a）（3）部分規(guī)定，“如果某個藥品的容器整體或部分含有毒或有害物質(zhì)，可能導(dǎo)致藥品對健康有害的.”，則該藥為劣藥。此外，法案第502部分規(guī)定，如果某藥品的包裝存在過失，則被認(rèn)為錯標(biāo)藥品。另外，法案第505部分要求詳細(xì)描述包裝藥品所使用的方法，用于包裝的設(shè)施設(shè)備及控制措施（見附錄A）。法案第505（b）（1）（D）部分規(guī)定，申請人應(yīng)完整描述藥品的生產(chǎn)、加工和包裝過程中所采用的方法。其中包括包裝藥品所使用的設(shè)備和控制措施。A定義5組成材料6指的是用來生產(chǎn)包裝組件的物質(zhì)（例如玻璃、高密度

4、聚乙烯（HDPE）樹脂、金屬）。包裝組件指容器密封系統(tǒng)的任何一個組成部件。典型的組件有容器（例如安瓿、西林瓶、瓶子）、容器襯墊（例如管襯）、密封件（螺旋蓋、膠塞）、密封件墊片、膠塞頂封、容器內(nèi)封、輸液口（例如大容量注射劑（LVP）、外包裝、給藥附件和容器標(biāo)簽。主包裝組件指的是與藥物直接接觸或可能直接接觸的包裝組件。次級包裝組件指的是不與藥物直接接觸的包裝組件。容器密封系統(tǒng)指共同盛裝和保護(hù)制劑的所有包裝組件的總和。如果次級包裝組件具有為藥品提供額外保護(hù)的功能，則容器密封系統(tǒng)包括主包裝組件和次級包裝組件。包裝系統(tǒng)等同于容器密封系統(tǒng)。包裝或上市包裝7是指容器密封系統(tǒng)和標(biāo)簽、相關(guān)配件（例如量杯、滴管、

5、藥匙）和外包裝（例如紙箱或熱縮塑料包裝）。上市包裝是指提供給藥師或零售消費者的包裝物件，不包括專門用于運輸?shù)陌b物件。質(zhì)量是指一種藥品若被認(rèn)為具有治療或診斷用途時，它所具有的物理、化學(xué)、微生物、生物、生物利用度和穩(wěn)定性方面的品質(zhì)。在本指導(dǎo)原則中，該術(shù)語還可理解為安全性、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度等性質(zhì)（請見21CFR211.94（a）。提取物特性是指從包裝組件中提取的物質(zhì)的分析特征（通常采用色譜方法）。提取物定量特性是指每種檢測成分都可以被量化。BCGMP、CPSC和USP對包裝容器的要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）對藥品包裝容器的要求在21CFR第210和211部分。相關(guān)部分的列表見附錄A。

6、此外，附錄B列出了涉及包裝問題的政策指南。本指導(dǎo)原則中有關(guān)cGMP的參考文獻(xiàn)，有助于完整地理解相關(guān)要求。更多的信息，請參考FDA關(guān)于批準(zhǔn)前檢查/調(diào)查的合規(guī)性指導(dǎo)手冊(7346.832)，它提供了CDER科學(xué)家和地區(qū)檢查員的具體職責(zé)。FDA關(guān)于保險包裝的要求列在21CFR211.132中，消費品安全委員會（CPSC）關(guān)于兒童安全蓋的要求列在16CFR1700中。這些法規(guī)要求以及其他相關(guān)法規(guī)要求的要點見附錄A。美國藥典會已經(jīng)制定了藥物容器相關(guān)的要求，在美國藥典/國家處方集（USP/NF）收載的藥品專論中有所闡述。對于膠囊劑和片劑用包裝容器的要求，一般與容器的設(shè)計特性有關(guān)（例如，牢固、密封良好或避光

7、）。對于注射劑用包裝材料，還對包裝材料進(jìn)行了要求（例如，“單劑量或多劑量用容器，優(yōu)先選擇I類玻璃，避光”）。這些要求詳見USP“凡例和要求”項下（保存、包裝、貯藏和標(biāo)簽）部分。關(guān)于包裝材料的要求，USP的“通則”中有詳細(xì)說明（詳見附錄A）。C其他需要考慮的因素1IND的申報資料要求IND的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控部分通常應(yīng)提供臨床樣品的包裝容器信息，包括包裝組件、組裝后的完整包裝系統(tǒng)和所有使用注意事項，以保證原料藥及制劑在其臨床試驗期間得到合適的保護(hù)及保存。關(guān)于新藥I期臨床試驗需申報的容器密封系統(tǒng)信息的指導(dǎo)原則，請參考FDA關(guān)于新藥（包括經(jīng)充分鑒定的治療性生物技術(shù)制品）I期臨床試驗（IND）申報資料的

8、內(nèi)容和格式要求（1995年11月）。關(guān)于新藥II期或III期臨床試驗需申報的容器密封系統(tǒng)信息的指導(dǎo)原則，將發(fā)布在FDA關(guān)于新藥（包括經(jīng)充分鑒定的治療性生物技術(shù)制品）II期或III期臨床試驗（IND）申報資料的內(nèi)容和格式要求最終版（草案于1999年4月21日公布）。2由其他公司包裝制劑的申報資料要求a合同包裝商合同包裝商是指受申請人委托，代為包裝藥品的公司。申請人對制劑運輸、儲存和包裝期間的質(zhì)量負(fù)責(zé)。和申請人自己包裝藥品相同，合同包裝商所使用的容器密封系統(tǒng)的相關(guān)信息，須包括在NDA、ANDA或BLA申報資料的CMC部分或引用的DMF文件中。如果需引用DMF文件，申保資料中應(yīng)提供相應(yīng)DMF的授權(quán)許

9、可證明（詳見第V.A部分）。b再包裝商8再包裝商是指從制劑生產(chǎn)廠或經(jīng)銷商處購買制劑，經(jīng)重新包裝，標(biāo)簽標(biāo)注新生產(chǎn)廠后，再銷售的公司。再包裝商對該藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性負(fù)責(zé)。重新包裝的操作要求須符合cGMP（21CFR第211部分）的要求。除非再包裝商進(jìn)行穩(wěn)定性研究外，cGMP（21CFR第211部分）還對重新包裝制劑的有效期有所限制9。如果再包裝商使用與原申請中已批準(zhǔn)的相同容器密封系統(tǒng)，則不要求提供包裝容器的合格性確認(rèn)信息。藥品生產(chǎn)和加工的所有重要流程（包括制劑包裝流程），須包括在NDA、ANDA或BLA申報資料的CMC部分或引用的DMF文件中。唯一例外的情況是固體口服制劑的再包裝步驟，因為其注冊申

10、請已經(jīng)被批準(zhǔn)10。對于生物制品，認(rèn)為重新包裝步驟是生產(chǎn)工藝中的一部分，需要得到批準(zhǔn)（21CFR600.3（U）和601）。III包裝組件的合格性確認(rèn)和質(zhì)量控制A引言藥品或生物制品的包裝用容器密封系統(tǒng)，作為藥品或生物制品NDA、ANDA或BLA申請的一部分，由CDER和CBER批準(zhǔn)。一種包裝系統(tǒng)被批準(zhǔn)用于某種藥品，并不自動認(rèn)為也適合其他藥品。每個申請均應(yīng)提供足夠的信息來證明所擬定的容器密封系統(tǒng)及其組件適合其預(yù)期用途。申請資料中應(yīng)當(dāng)提供信息的類型和程度取決于劑型和給藥途徑。例如，注射劑或吸入制劑用的包裝系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)提供的資料，通常比口服固體制劑用包裝系統(tǒng)所提供的信息要更詳細(xì)。因為液體類制劑更可能與包裝

11、組件發(fā)生相互作用。表1.列出了不同給藥途徑的相關(guān)程度與包裝組件-制劑相互作用之間的關(guān)系。表1常用制劑的包裝容器關(guān)注度分級與給藥途徑的相關(guān)程度包裝組件與制劑相互作用的可能性高中低最高吸入用氣霧劑和溶液；注射液和注射用混懸液a無菌粉末和注射用粉末；吸入粉末高眼用溶液和混懸液；透皮軟膏劑和貼劑；鼻用氣霧劑和噴霧劑低局部用溶液和混懸液；局部用和口腔氣霧劑;口服溶液和混懸液外用粉末;口服粉末口服片劑和口服膠囊(硬膠囊和軟膠囊)a表格中混懸液是指2個非混溶相（例如液相中的固相或液相中的液相）的混合物。同樣，它包括各種劑型，例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑和乳狀劑以及藥用意義的混懸劑。本指導(dǎo)原則將對最常用劑型的容

12、器密封系統(tǒng)，按照5種基本類型進(jìn)行討論：吸入用制劑（第III.D部分）；注射劑和眼用制劑（第III.E部分）；口服液體制劑和局部用藥制劑，以及局部給藥系統(tǒng)（第III.F部分）；口服固體制劑和復(fù)溶用粉末（第III.G部分）；其他劑型（第III.H部分）。B一般要求適用性指的是為證明組件或容器密封系統(tǒng)適用于預(yù)期用途，而開展的符合事先確定指標(biāo)的一系列測試和研究。質(zhì)量控制（QC）是指所采用并認(rèn)可的一系列特有測試，以保證該申請被批準(zhǔn)后，組件或容器密封系統(tǒng)能持續(xù)具備在適用性研究中所確定的特性。相關(guān)配件和次級包裝組件兩小節(jié)闡述了為確定這些類型的組件的適用性和質(zhì)量控制而進(jìn)行的測試和研究。但是，容器密封系統(tǒng)和包裝

13、工藝的適用性，最終要通過完整的長期穩(wěn)定性研究來確定。1預(yù)期用途的適用性每個擬采用的包裝系統(tǒng)應(yīng)證明適合其預(yù)期用途：須充分保護(hù)該制劑；應(yīng)當(dāng)與該制劑相容；在該制劑的使用和特定給藥途徑下，其組成材料須安全。如果包裝系統(tǒng)除盛裝該制劑外的其他功能，應(yīng)證明裝配后的容器密封系統(tǒng)可以正確發(fā)揮作用。用于證明包裝適用性的資料，可由申請人、或材料或組件的供應(yīng)商提供，也可以由他們的合同實驗室提供。應(yīng)當(dāng)提供以下詳細(xì)資料：試驗、方法、接受標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)品和方法驗證。上述資料可放在申報資料中直接提交，也可通過DMF的引用而間接提交。如果引用了DMF，申報資料中必須附上DMF的授權(quán)許可（LOA）（請見第V.A節(jié)）。下面將闡述包裝組

14、件和/或系統(tǒng)相關(guān)的保護(hù)性、相容性、安全性和性能的一般關(guān)注點。在本指導(dǎo)原則中，也將結(jié)合特定的劑型和給藥途徑對組件功能性和給藥系統(tǒng)一并進(jìn)行闡述（見第III.D、III.E、III.F、III.G和III.H部分）。a保護(hù)性容器密封系統(tǒng)應(yīng)為制劑提供充分的保護(hù)，以保證該制劑在有效期內(nèi)避免一些不良因素（例如溫度、光）的影響而導(dǎo)致質(zhì)量下降。引起質(zhì)量下降的因素通常有：光照、溶劑損失、接觸活性氣體（例如氧氣）、吸收水蒸氣和微生物污染。還可能因為受到污染而造成無法接受的質(zhì)量下降。并非所有藥品都易于受上述因素影響而質(zhì)量下降。不是所有藥品都具有光敏性。不是所有片劑都因吸收水分導(dǎo)致質(zhì)量下降。對氧氣敏感多見于液體制劑。

15、對于某一特定制劑，可以通過實驗室研究來確定哪些因素會影響藥品質(zhì)量。避光保護(hù)常用不透明或棕色容器，或采用不透明的次級包裝組件（例如紙箱或外袋）11。USP光透過檢查（USP）是評價容器光透過性的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。在貯藏期間，固體和口服液體制劑，常因為不透明外包裝組件被去除而發(fā)生暴露于光照的情形，與標(biāo)簽和USP專論的要求不符合。因此，公司在必要時，須考慮采用附加或替代措施為這些藥品提供避光保護(hù)。溶劑損失，常發(fā)生于可透過性屏障（例如聚乙烯容器壁），密封不當(dāng)或泄漏。泄漏可能是因為粗暴操作或容器和密封件之間結(jié)合不緊密（例如由于儲存期間壓力增大）。泄漏還可能發(fā)生于管狀容器中，原因是焊封處有裂縫。水蒸氣或活性氣體（

16、例如氧氣）可能通過可透過性容器表面（例如低密度聚乙烯（LDPE）瓶壁）或通過密封處慢慢擴(kuò)散而穿過容器密封系統(tǒng)。塑料容器易于發(fā)生上述兩種情況。玻璃具有相對不可透過性，玻璃容器似乎能提供更好的保護(hù)，但只有在玻璃容器和封蓋良好密封時才更有效。避免微生物的污染，在于包裝系統(tǒng)密封后容器繼續(xù)維持適當(dāng)?shù)耐暾?。制劑的生產(chǎn)和包裝過程中須使用恰當(dāng)?shù)?、?jīng)驗證過的方法。b相容性與制劑相容的包裝組件不應(yīng)發(fā)生足以導(dǎo)致制劑或包裝組件不合格的相互作用。相互作用的情形有：因吸附和吸收原料藥而導(dǎo)致的含量下降、由于從包裝組件中遷移出來的化學(xué)成分引起原料藥降解而導(dǎo)致效價損失；因吸附、吸收或遷移物誘導(dǎo)的降解引起賦形劑濃度降低；沉淀；

17、制劑pH變化；制劑或包裝組件變色；或者包裝組件脆性增大。有些相互作用，可在容器密封系統(tǒng)及其組件的合格性研究中發(fā)現(xiàn)。有些相互作用，則只有在穩(wěn)定性試驗中得以發(fā)現(xiàn)。因此，不管是為初次申請、補(bǔ)充申請進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗，還是為滿足上市后承諾而進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗，都應(yīng)對穩(wěn)定性試驗過程發(fā)現(xiàn)的、可能由于制劑和包裝組件間相互作用的而引起的任何變化，進(jìn)行研究并采取適當(dāng)措施。c安全性包裝組件應(yīng)由不會遷移出有害或過量物質(zhì)的材料組成，避免患者在接受該藥品治療時暴露于上述物質(zhì)。這一點對于那些直接接觸藥品的包裝組件尤為重要。此外，任何有可能遷移到制劑中的其他組件也適用于此要求（例如油墨或粘合劑）。確定生產(chǎn)包裝組件所使用的材料按

18、其預(yù)期用途是否安全，并不是一個簡單的過程，現(xiàn)在還沒有建立一個標(biāo)準(zhǔn)化的方法。但是，根據(jù)給藥途徑和組件與制劑間發(fā)生相互作用的可能性，有大量的經(jīng)驗可以支持某些方法的應(yīng)用（請見表1）。對于注射劑、吸入劑、眼用制劑或透皮制劑等藥品，需要進(jìn)行綜合研究。包括2個部分：首先，對包裝組件進(jìn)行提取物研究12，以確定哪些化學(xué)物質(zhì)可能遷移到制劑劑型中（以及遷移物濃度）；其次，對這些提取物進(jìn)行毒理學(xué)評估，以確定標(biāo)簽指定給藥途徑下的安全暴露水平。美國食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心（CFSAN）采用這一方法來評估一些間接食品添加劑（例如食品包裝可能使用的聚合物或添加劑）的安全性13。提取物的毒理學(xué)評估，應(yīng)以良好的科學(xué)原則為基礎(chǔ)，并

19、考慮具體的容器密封系統(tǒng)、藥品處方、劑型、給藥途徑和給藥方案（慢性或短期給藥）等。對于許多注射劑用和眼用制劑（見第III.E和III.F部分），USP生物反應(yīng)性試驗和USP注射劑用人造橡膠密封塞測試所獲得的數(shù)據(jù)一般作為材料安全性的充分證據(jù)。對于許多口服固體和液體制劑，恰當(dāng)引用CFSAN為包裝組件所用的材料而發(fā)布的間接食品添加劑條例（21CFR174-186），通常被認(rèn)為是足夠的。雖然這些條例并非專門適用于藥品的包裝材料，但其中根據(jù)食品包裝的特定用途而制定的純度標(biāo)準(zhǔn)和限制性要求，可能在藥品包裝組件的評價時被接受。申請人須注意，此方法不適用于預(yù)期長期使用的口服液體劑型（見第III.F.1部分）。對于

20、正在進(jìn)行臨床試驗的藥品，如果不存在跟包裝容器相關(guān)的不良反應(yīng)，即可視為材料安全性的支持證據(jù)。具體劑型的安全性評價將在本指導(dǎo)原則的第III部分進(jìn)一步討論。d性能容器密封系統(tǒng)的功能性是指其按照設(shè)計方式發(fā)揮作用的能力。容器密封系統(tǒng)通常不僅僅要求盛裝制劑。在評價功能性時，主要考慮兩個方面，容器密封系統(tǒng)的功能性和給藥能力。i容器密封系統(tǒng)功能性容器密封系統(tǒng)常設(shè)計有一些功能，如改善患者的依從性（例如含計數(shù)器的瓶蓋）、減少浪費（例如雙室瓶或輸液袋）、方便使用（例如預(yù)灌封注射器），或其他功能。ii藥物遞送藥物遞送是指包裝系統(tǒng)能按照說明書的要求輸出一定量制劑或以一定速度輸出制劑的能力。一些具有藥物遞送功能的包裝系統(tǒng)

21、有預(yù)灌封注射器、透皮貼劑、定量管、滴管或噴霧瓶、干粉吸入器和定量吸入器。當(dāng)包裝系統(tǒng)達(dá)不到設(shè)計要求時，將影響包裝系統(tǒng)的功能性和/或藥品遞送。原因可能是使用不當(dāng)，設(shè)計缺陷，生產(chǎn)缺陷，裝配不當(dāng)，或者使用中磨損或破裂。包裝系統(tǒng)的藥物遞送和容功能性相關(guān)的測試標(biāo)準(zhǔn)和限度應(yīng)與特定的劑型、給藥途徑和設(shè)計性能相匹配。e總結(jié)表2總結(jié)了常見類型藥品的包裝適用性的考慮要點。表2常見類型藥品包裝適用性的考慮要點（本表僅為一般性指導(dǎo)，并不全面。關(guān)于更多詳細(xì)的內(nèi)容，請見第III.C-III.H部分）。給藥途徑/劑型適用性a保護(hù)性相容性安全性性能/藥物遞送吸入氣霧劑和溶液，鼻腔噴霧劑L,S,M,W,G情況1c情況1s情況1d

22、吸入粉末L,W,M情況3c情況5s情況1d注射液，注射用混懸液bL,S,M,G情況1c情況2s情況2d無菌粉末和注射用粉末L,M,W情況2c情況2s情況2d眼用溶液和混懸液L,S,M,G情況1c情況2s情況2d局部藥系統(tǒng)L,S情況1c情況3s情況1d局部用溶液和混懸液，局部用和口腔用氣霧劑L,S,M情況1c情況3s情況2d局部用粉末L,M,W情況3c情況4s情況3d口服溶液和混懸液L,S,M情況1c情況3s情況2d口服粉末L,W情況2c情況3s情況3d口服片劑和口服(硬和軟)膠囊劑L,W情況3c情況4s情況3da如果在藥品設(shè)計有特殊的功能（例如含計數(shù)器的瓶蓋），則不論是什么劑型或給藥途徑，都要

23、證明包裝系統(tǒng)能正常發(fā)揮此功能，這點須注意。b關(guān)于術(shù)語混懸劑的定義，請見表1的腳注。表2中代碼的含義：保護(hù)性：L（避光，如果適用的話）S（避免溶劑損失/泄漏）M（避免無菌制劑或有微生物限度的制劑受到微生物污染）W（避免水蒸氣影響）G（避免活性氣體影響，如果適用的話）相容性：情況1c：液體制劑，可能會與容器密封系統(tǒng)組件發(fā)生相互作用（請見第III.B.1中有關(guān)例子）。情況2c：待溶解的固體制劑；在溶解后極可能與其容器密封系統(tǒng)組件發(fā)生相互作用。情況3c：固體劑型，與其容器密封系統(tǒng)組件發(fā)生相互作用的可能性較低。安全性：情況1s：通常要提供USP生物反應(yīng)性測試數(shù)據(jù)、提取物研究/毒理學(xué)評估報告、遷移物限度和

24、每批藥品遷移物的監(jiān)控數(shù)據(jù)。情況2s：通常提供USP生物反應(yīng)性測試數(shù)據(jù)，可能需提供提取物研究/毒理學(xué)評估報告。情況3s：通常以水介質(zhì)的制劑，合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。非水介質(zhì)或含有助溶劑的水介質(zhì)制劑，一般要求提供額外的適用性信息（請見第III.F部分）。情況4s：通常合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。情況5s：通常除口腔接觸組件外（應(yīng)提供USP生物反應(yīng)性測試數(shù)據(jù)），所有組件可合理引用間接食品添加劑條例。性能：情況1d：經(jīng)常要關(guān)注。情況2d：可能要關(guān)注。情況3d：很少關(guān)注。2包裝組件的質(zhì)量控制申報資料除提供證明擬用容器密封系統(tǒng)適合其預(yù)期用途的數(shù)據(jù)外，還應(yīng)提供保證包裝組件質(zhì)量一致性的質(zhì)量

25、控制方法（請見第III.C.3節(jié)）。這些質(zhì)量控制方法的目的是避免上市后包裝組件的生產(chǎn)工藝或材料的變化，以防止對制劑的質(zhì)量造成不良影響。通常主要考慮的是物理特性和化學(xué)組成的一致性。a物理特性所關(guān)注的物理特性包括尺寸標(biāo)準(zhǔn)（例如形狀、口徑、壁厚、允許公差）、包裝組件連續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵物理參數(shù)（例如單位重量），以及性能特征（例如定量閥噴藥體積或注射器活塞滑動性）。如果尺寸參數(shù)的異常變化未被檢測到，則可能會影響包裝的透過性、藥物遞送性能或容器與封蓋間密封性。任何能夠影響制劑質(zhì)量的物理參數(shù)的變化，均被視為重大的變化。b化學(xué)組成包裝材料的化學(xué)組成可能會影響包裝組件的安全性。新材料14可能導(dǎo)致新物質(zhì)遷移到制劑中或

26、造成已知提取物含量的變化?；瘜W(xué)組成還可以通過改變流變學(xué)特性或其他物理性質(zhì)（例如彈性、耐溶劑性或透氣性）而影響包裝組件的相容性、功能特性或保護(hù)性能?；瘜W(xué)組成的改變可能是由于配方或加工助劑（例如使用不同的脫模劑）的變化引起的，也可能是使用新供應(yīng)商的原料造成的。與純化學(xué)品供應(yīng)商的變化不同，聚合物材料或生物來源材料的供應(yīng)商改變，很可能導(dǎo)致意外的組成變化，因為聚合物材料和天然材料通常是復(fù)雜的混合物。生產(chǎn)工藝的變化也可能導(dǎo)致組成變化，例如使用不同的操作條件（如固化溫度的顯著改變）、或者采用不同的設(shè)備，或二者均不同。配方變更可視為包裝組件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。包裝組件的生產(chǎn)廠改變配方后，應(yīng)向購買該組件的公司報告，

27、并且修改相關(guān)的DMF文件。然后，按照21CFR314.70（a）或601.12的規(guī)定，購買該組件的公司須申報相關(guān)藥品的變更報告。包裝組件的原料或中間體生產(chǎn)廠，應(yīng)當(dāng)通知其客戶擬變更的配方或生產(chǎn)工藝，并在實施這類變更前更新其DMF。看起來無關(guān)緊要的變更可能會對上市藥品造成意外的后果。用穩(wěn)定性研究方法，來監(jiān)測容器密封系統(tǒng)的質(zhì)量一致性、與制劑的相容性和對制劑提供的保護(hù)程度，通常是可接受的。關(guān)于安全性，目前還沒有監(jiān)測包裝系統(tǒng)和組件安全性相關(guān)的通用政策。唯一例外的是吸入性制劑須常規(guī)每批監(jiān)測聚合物和人造橡膠組件的提取物特性。3相關(guān)配件相關(guān)配件一般用來將制劑輸送給患者的包裝組件，但在其整個有效期內(nèi)，存放時不與

28、藥品接觸。這些配件在上市包裝中獨立包裝，在容器打開時連接到容器上，或僅在給藥時使用。量勺、量杯、定量注射器和陰道給藥管是典型的一些僅在給藥過程中接觸制劑的例子。與密封件結(jié)合的手動泵或滴管是從打開包裝系統(tǒng)到完成給藥方案期間接觸制劑的例子。根據(jù)具體的藥品，以及組件在藥品中的實際應(yīng)用，完整裝配的組件及其部件應(yīng)符合適用性標(biāo)準(zhǔn)（請見第III.B.1節(jié)和第III.B.2節(jié)）。安全性和功能性是確定適用性最常見的考慮因素。在評估配件的適用性時，還應(yīng)考慮相關(guān)組件和制劑直接接觸的的時間長短。4次級包裝組件與主要包裝和相關(guān)配件不同，次級包裝組件不與制劑接觸。例如紙箱（一般由紙或塑料制成）和外包裝（可能由單層塑料或金

29、屬箔材、塑料和/或紙制成的板材）。次級包裝組件一般起到以下列一種或多種額外功能：a避免水汽或溶劑過多地透過包裝系統(tǒng)。b避免活性氣體（空氣中氧氣、頂端填充氣體或其它有機(jī)蒸汽）過多地透過包裝系統(tǒng)。c為包裝系統(tǒng)提供避光保護(hù)。d保護(hù)易變形的包裝系統(tǒng)，或為包裝系統(tǒng)免受粗暴操作而提供額外保護(hù)。e避免微生物污染的額外措施（即通過維持無菌狀態(tài)或避免微生物侵入包裝系統(tǒng)）。申請資料中提交的容器密封系統(tǒng)信息，重點通常是主包裝組件。對于次級包裝組件，大概描述即可，除非該組件用來為制劑提供某些額外的保護(hù)措施。在這種情況下，應(yīng)提供更完整的信息和數(shù)據(jù)，以證明次級包裝組件確能提供額外的保護(hù)（請見第III.B.1節(jié)和第III.

30、B.2節(jié)）。由于次級包裝組件不與制劑接觸，因此通常較少關(guān)注它們的組成材料。但是，如果包裝系統(tǒng)相對有透過性，則制劑被污染的可能性就增加，污染的來源有油墨和粘合劑，或次級包裝中存在的揮發(fā)性物質(zhì)。（例如，發(fā)現(xiàn)LDPE瓶內(nèi)包裝的溶液被盛裝它的次級包裝的揮發(fā)性成分污染）。在這種情況下，應(yīng)將次級包裝組件視為潛在的污染源，應(yīng)考慮其組成材料的安全性。C為支持任何藥品的初次申請而應(yīng)提交的資料15申請資料（NDA、ANDA或BLA）CMC部分中應(yīng)當(dāng)提供的其他資料相關(guān)的信息和討論請見附錄E列出的指導(dǎo)原則。1說明申報資料的CMC部分應(yīng)當(dāng)提供整個容器密封系統(tǒng)的總體說明。此外，申請人還應(yīng)提供包裝系統(tǒng)每個組件的以下信息：a

31、產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品代碼（如果有的話）、生產(chǎn)廠名稱及地址、包裝組件物理特征（例如型號、大小、形狀和顏色）。b組成材料（即塑料、紙、金屬、玻璃、人造橡膠、涂料、粘合劑和其他此類材料）的特征性信息，即可以通過特定的特征性信息（代碼名稱和/或代碼編號）和來源（生產(chǎn)廠名稱）進(jìn)行材料的識別16。還應(yīng)提供可替代組成材料的信息。消費后回收的塑料，不能用于主包裝組件的生產(chǎn)中，如果用于次級包裝或相關(guān)配件，則應(yīng)提供該材料可用于預(yù)期用途的安全性和相容性依據(jù)。c申請人應(yīng)當(dāng)說明對包裝組件進(jìn)行的任何加工或處理過程（例如洗滌、覆層、滅菌或去熱原）17。2關(guān)于適用性的資料a為了確證安全性和保證質(zhì)量一致性，應(yīng)提供生產(chǎn)包裝組件的每種材

32、料完整的化學(xué)組成。b應(yīng)提供適當(dāng)?shù)暮细裥源_認(rèn)試驗和鑒別試驗的結(jié)果。應(yīng)當(dāng)提供試驗、方法、接受標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)品和充分的驗證信息。關(guān)于保護(hù)性，一般認(rèn)為USP關(guān)于光透過、透濕性、微生物限度和無菌的檢查（請見附錄A）就足夠了。USP規(guī)定的其他試驗（例如透氣性、溶劑泄漏，容器完整性）也可能也是必要的。關(guān)于安全性和相容性，對于可能與包裝組件發(fā)生相互作用并把提取物帶入患者體內(nèi)的制劑，應(yīng)當(dāng)提供提取物研究/毒理學(xué)評估的報告，以說明其安全性和相容性（見表1）。對于不太可能發(fā)生相互作用的制劑，可以使用其他試驗（例如USP生物反應(yīng)性試驗）或文獻(xiàn)（例如合理引用21CFR174-786項下間接食品添加劑條例）來說明安全性和相容性

33、問題（見表2）。例如，合理引用間接食品添加劑條例對于固體口服制劑一般就足夠了。對于性能，如果測試和接受標(biāo)準(zhǔn)與其預(yù)期目的相匹配，則USP和非USP的功能性檢查結(jié)果足以說明。用UPS規(guī)定的測試方法，來建立組成材料或包裝組件的特性檢查和特征鑒別方法，通常被認(rèn)為是充分的。對于非USP規(guī)定的測試方法，申請人應(yīng)提供該測試方的依據(jù)、完整并詳細(xì)地描述試驗過程，并解釋本試驗的目的。如果USP有相應(yīng)的檢查法，應(yīng)提供兩種種方法的對比數(shù)據(jù)。所提供的支持性數(shù)據(jù)應(yīng)包括：該測試對其預(yù)期用途的適用性及其方法學(xué)驗證。裝配后容器密封系統(tǒng)的測試通常由申請人（或申請人委托的檢測實驗室）進(jìn)行，并在申報資料中提供試驗結(jié)果。這類測試可能包

34、括真空泄漏試驗、透濕性和重量損失或培養(yǎng)基灌裝試驗。單個包裝組件的測試一般由組件的生產(chǎn)廠進(jìn)行并通過DMF進(jìn)行報告（請見第V部分）。3關(guān)于質(zhì)量控制的資料包裝組件的制造商和藥品生產(chǎn)商共同承擔(dān)保證包裝組件質(zhì)量的責(zé)任。上述公司應(yīng)具有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制程序，以使能生產(chǎn)出質(zhì)量一致的組件。藥品生產(chǎn)廠必須有包裝組件和材料的入庫檢查程序（21CFR211.22、211.84和211.122）。對于大多數(shù)藥品，藥品生產(chǎn)廠可根據(jù)組件供應(yīng)商的檢驗報告（COA）或合格證（COC）以及適當(dāng)?shù)蔫b別檢查，來接收每批包裝組件（21CFR211.84（d）（3），前提是定期驗證供應(yīng)商的檢驗數(shù)據(jù)。根據(jù)供應(yīng)商的COA或COC接收包裝組件，

35、并非適用所有情況（例如某些吸入性制劑的包裝組件）。a申請人申請人應(yīng)提供驗收包裝組件的檢查和方法。如果基于供應(yīng)商的COA或COC放行，則應(yīng)提供供應(yīng)商的驗證方法。供應(yīng)商的COA或COC的數(shù)據(jù)應(yīng)明確說明該批次符合申請人的接受標(biāo)準(zhǔn)。如果適用的話，還應(yīng)包括遷移物的標(biāo)準(zhǔn)限度。應(yīng)提供包裝組件的尺寸和性能標(biāo)準(zhǔn)。尺寸信息通常用詳細(xì)的示意圖（附有目視尺寸和公差）標(biāo)注，可以通過包裝組件生產(chǎn)廠的DMF提供。如果該包裝組件是已提供示意圖的較大裝置的一部分或者該組件設(shè)計上并不復(fù)雜（例如瓶蓋墊片），則沒必要提供單獨的示意圖。b銷售給藥品生產(chǎn)廠的包裝組件生產(chǎn)廠每個向藥品生產(chǎn)廠提供包裝組件的生產(chǎn)廠，應(yīng)提供質(zhì)量控制方法，以確保每

36、批組件的物理和化學(xué)特性一致。一般包括放行標(biāo)準(zhǔn)（和檢查方法，如果適用的話）和生產(chǎn)工藝。如果包裝組件的放行基以統(tǒng)計學(xué)的過程控制18，則應(yīng)提供完整的過程（包括控制標(biāo)準(zhǔn)）描述及其驗證資料。生產(chǎn)工藝的描述一般是概要性的，應(yīng)包括生產(chǎn)后但裝運前對包裝組件進(jìn)行的任何操作（例如洗滌、覆層和/滅菌）。在某些情況下，可能需要該描述更為詳細(xì)具體，并包括中間過程控制。本部分信息可通過DMF提供（請見第V節(jié)）。c組成材料的生產(chǎn)廠，或用于生產(chǎn)其他包裝組件的組件生產(chǎn)廠包裝組件生產(chǎn)廠的質(zhì)量控制措施有時候完全或部分依賴用于制造包裝組件中間體（用于生產(chǎn)該組件）的生產(chǎn)廠的質(zhì)量控制程序。如果這樣的話，每個與最終包裝系統(tǒng)相關(guān)的生產(chǎn)廠都應(yīng)

37、提供應(yīng)提供質(zhì)量控制方法，以確保每批組件的物理和化學(xué)特性一致。每個組成材料的生產(chǎn)廠應(yīng)提供用于維持其產(chǎn)品化學(xué)特性一致性的質(zhì)量控制方法。上述信息可通過DMF提供（請見第V節(jié)）。4穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（與包裝有關(guān)）進(jìn)行藥品的穩(wěn)定性試驗，應(yīng)采用擬定的容器密封系統(tǒng)。應(yīng)明確每個穩(wěn)定性試驗中采用的包裝系統(tǒng)。穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)監(jiān)控容器密封系統(tǒng)不穩(wěn)定的跡象。在必要時，穩(wěn)定性試驗方案中應(yīng)包括包裝系統(tǒng)的評價指標(biāo)。即使尚未開展正式的包裝系統(tǒng)質(zhì)量試驗，申請人也應(yīng)調(diào)查穩(wěn)定性試驗中所用包裝系統(tǒng)的任何可見變化。觀測結(jié)果、調(diào)查結(jié)果和糾正措施均應(yīng)列在穩(wěn)定性試驗報告中。如果糾正措施需要更換批準(zhǔn)的容器密封系統(tǒng)，則應(yīng)提交補(bǔ)充申請。關(guān)于穩(wěn)定性試驗的指

38、導(dǎo)原則，請見FDA關(guān)于提交人用藥品和生物制品穩(wěn)定性資料的指導(dǎo)原則（1987年2月）。穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)原則正在修訂，在其終稿發(fā)布時將替代FDA原料藥和藥物制劑的穩(wěn)定性試驗（1998年6月）指導(dǎo)原則草案。表3.任何藥品的初次申請資料應(yīng)包括的信息描述容器密封系統(tǒng)整體概述，以及：對于每個包裝組件：名稱，產(chǎn)品代碼，生產(chǎn)商，物理特征組成材料（每個材料的名稱，生產(chǎn)商，產(chǎn)品代碼）任何后續(xù)的加工處理過程，如有適用性保護(hù)性：（視具體情況，對每個組件和/或容器密封系統(tǒng)進(jìn)行說明）光照反應(yīng)氣體（如氧氣）水分透過溶劑減失或泄露微生物污染（無菌/容器完整性，生物負(fù)荷量的增加，微生物限度）污物其他安全性：（視具體情況，對每個

39、組成材料進(jìn)行說明）所有塑料，合成橡膠，粘合劑等a的化學(xué)組成視材料的具體情況，提取物情況b提取物研究/毒理學(xué)評估，視具體情況而定適當(dāng)?shù)腢SP（美國藥典）測試合理引用間接食品添加劑法規(guī)（21CFR174-186）其他適當(dāng)?shù)难芯肯嗳菪裕海ㄒ暰唧w情況，對每個組件和/或包裝系統(tǒng)進(jìn)行說明）組件/制劑相互作用，USP（美國藥典）方法通?？梢员唤邮芤部赡苌婕暗脚鷾?zhǔn)后的穩(wěn)定性研究性能：（對于組裝后的包裝系統(tǒng)）功能性和/或藥物遞送，視具體情況而定質(zhì)量控制對于申請人接收的每個包裝組件：申請人的測試方法和接受標(biāo)準(zhǔn)c尺寸（圖紙）和性能指標(biāo)監(jiān)測其成分一致性的方法，視具體情況而定針對供應(yīng)商提供的每個包裝組件：生產(chǎn)商放行產(chǎn)品

40、的標(biāo)準(zhǔn)限度，視具體情況而定生產(chǎn)工藝的概要性描述穩(wěn)定性見第III.C.4節(jié)a包括任何用于包裝材料生產(chǎn)的添加劑b見附件C的提取物研究的深入討論。塑料的檢測是針對包裝組件，而非未成形的樹脂。對于吹/灌/封產(chǎn)品，必須對成形的藥品容器本身進(jìn)行提取物評價。這也適用于被作為藥品生產(chǎn)工藝一部分的容器密封系統(tǒng)。c注意申請人的接受試驗可能包括但不限于：本表的描述、適應(yīng)性、質(zhì)量控制部分下的檢驗項目。D吸入制劑吸入制劑包括吸入氣霧劑（定量吸入劑），吸入性溶液及混懸液、噴霧劑（經(jīng)霧化器給藥），吸入粉末（干粉吸入劑）；以及鼻腔噴霧劑。由于吸入制劑是供呼吸道功能異常的患者使用的，因而這類制劑的CMC部分和臨床前研究須考慮其

41、特別之處。根據(jù)這些包裝組件可能與制劑或患者接觸的特點，對該類制劑包裝的關(guān)注程度反映在分級表中（見表1）。關(guān)于吸入制劑批準(zhǔn)所需提交的容器密封系統(tǒng)的信息，將在以下兩個指導(dǎo)原則的最終稿中提供：定量吸入劑（MDI）和干粉吸入劑（DPI）類制劑的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制文件（1998年11月發(fā)布，譯者注），以及鼻腔噴霧和吸入的溶液、混懸液和噴霧類制劑的化學(xué)、生產(chǎn)和控制文件，（2002年7月發(fā)布，譯者注）。E注射劑和眼用制劑這些制劑有一個共同的特點，即通常為溶液、乳液或混懸液，并且都應(yīng)無菌。注射劑代表了一類最高風(fēng)險的制劑（見表1）。其中存在的任何污染物（由于污染物與某一包裝組件接觸，或者由于包裝系統(tǒng)不能提供適

42、宜的保護(hù)）可能會迅速而且完全地進(jìn)入患者的體循環(huán)。雖然通常認(rèn)為眼用制劑的風(fēng)險比注射劑低，但對眼部的任何潛在危害都需引起重視。1.注射劑注射劑可以是以溶液、乳液、混懸液形式存在的液體，或者是需要與某種適宜的介質(zhì)混合，從而得到溶液或混懸液的干燥固體。注射劑可分為：小容量注射劑（SVP），其體積小于或等于100mL；大容量注射劑（LVP），其體積大于100mL19。對于注射前必須在某種適宜的稀釋液中溶解或分散的固體，稀釋液可裝于同一容器密封件系統(tǒng)中（例如：雙室瓶），或者作為上市包裝的一部分（例如：包含一瓶稀釋液的套裝）。小容量注射劑（SVP）可包裝于一次性卡氏瓶、一次性注射器、西林瓶、安瓿或軟袋中。大

43、容量注射劑（LVP）可包裝于西林瓶、軟袋、玻璃瓶，或者在某些情況下，包裝于一次性注射器中。卡氏瓶、注射器、西林瓶、安瓿瓶通常是用I型或II型玻璃，或者聚丙烯材料制成的。軟袋通常是用多層塑料制成的?？ㄊ掀俊⒆⑸淦?、西林瓶中的膠塞和墊片，通常是用橡膠材料制成的。軟袋的入口（加藥口）和出口（輸注口）部件可以用塑料和/或橡膠材料制成的。軟袋還可能會用到外袋，以避免溶劑的損失，并保護(hù)軟袋系統(tǒng)免受粗暴處置。包裝組件與制劑之間的相互作用有多種潛在的影響。由于滲透壓下降，可引起溶血反應(yīng)；由于雜質(zhì)，可引起熱原反應(yīng)；由于吸附或吸收，藥物的含量或者抑菌劑的濃度可能會降低。對于難溶性藥物的助溶有著至關(guān)重要作用的潛溶劑

44、系統(tǒng)，卻也可以作為塑料添加劑的強(qiáng)力萃取劑。一次性注射器可由塑料、玻璃、橡膠和金屬部件組成，而且與由單一材料組成的容器相比，這種多組件的結(jié)構(gòu)發(fā)生相互作用的可能性更大。注射劑應(yīng)避免微生物污染（無菌性喪失或生物負(fù)荷增加），還需要避光或者避免接觸氣體（例如：氧氣）。液體基質(zhì)的注射劑需避免溶劑損失，而無菌粉末或注射用粉末需要避免接觸水汽。對于橡膠組件，能證明該組件符合USP注射劑用橡膠密封件要求的數(shù)據(jù)，通常被認(rèn)為是充分的安全性證據(jù)。對于塑料組件，進(jìn)行USP生物反應(yīng)性測試得到的數(shù)據(jù)，通常被認(rèn)為是充分的安全性證據(jù)。如有可能，應(yīng)對制劑進(jìn)行提取物研究。如果制劑基質(zhì)的提取特性可以合理地推測與水的提取特性不同（例如

45、：由于較高或較低的pH，或者由于存在助溶性輔料），那么應(yīng)采用該制劑作為提取介質(zhì)。如果原料藥能顯著地影響提取特征，則需要使用制劑作為基質(zhì)進(jìn)行提取物研究。如果總提取物的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過用水提的提取物量，那么應(yīng)進(jìn)行提取物特性研究。最好進(jìn)行橡膠或塑料包裝組件的提取物特性定量研究，并定期與新批次的包裝組件的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。如有可能，應(yīng)對提取物物進(jìn)行鑒定。對于玻璃組件，按USP容器：化學(xué)耐受性-玻璃容器試驗得到的數(shù)據(jù)，通常被認(rèn)為是充分的安全性和相容性證據(jù)。在某些情況下（例如：對于某些螯合劑），玻璃包裝組件還需符合額外的標(biāo)準(zhǔn)，以確保包裝組件與制劑之間不存在明顯的相互作用。注射器的性能，通常通過確定起動并保持注射器推

46、桿活塞向底部運動所需的力，以及確定注射器輸送標(biāo)示量的制劑的能力來加以說明。2.眼用制劑這些制劑通常以低密度聚乙烯（LDPE）瓶裝溶液的形式上市銷售，瓶子的瓶頸處內(nèi)置滴管（有時也稱為滴管瓶）；或者以金屬管裝軟膏的形式上市銷售，金屬管具有眼科尖頭（關(guān)于金屬管的更詳細(xì)論述見III.F.2章節(jié)）。由于對塑料包裝組件的穩(wěn)定性方面的顧慮，一些溶液型藥品會使用玻璃容器。會與金屬發(fā)生反應(yīng)的眼用軟膏，常包裝于涂有環(huán)氧樹酯或聚乙烯塑料膜層的軟管中。大容量眼內(nèi)用溶液（沖洗用）常包裝于玻璃或聚烯烴（聚乙烯和/或聚丙烯）容器中。美國眼科學(xué)會（AAO）告知所有外用眼科藥物的蓋子和標(biāo)簽已制定統(tǒng)一的色碼系統(tǒng)。申請人應(yīng)遵循該系

47、統(tǒng)，或者對于任何違反該系統(tǒng)要求的地方，均應(yīng)提供充分的依據(jù)進(jìn)行說明。由AAO理事會于1996年6月修訂并批準(zhǔn)的AAO色碼，列于表5。雖然眼用制劑可認(rèn)為是外用制劑（見III.F.2章節(jié)），但由于眼用制劑要求無菌（21CFR200.50（a）（2），在此將其與注射劑分于同一組中，而且其描述、適用性和質(zhì)量控制部分的內(nèi)容通常與注射劑的要求相同。由于眼用制劑在于眼部，其相容性和安全性部分還應(yīng)說明容器密封系統(tǒng)產(chǎn)生眼部刺激物質(zhì)的可能性，或者藥品中引入顆粒物的可能性（見USP眼用軟膏劑）。更多信息見表4。表4.注射劑或眼用制劑應(yīng)提交的信息描述容器密封系統(tǒng)整體概述，以及：對于每個包裝組件：名稱，產(chǎn)品代碼，生產(chǎn)商，

48、物理特征組成材料（每個材料的名稱，生產(chǎn)商，產(chǎn)品代碼）任何后續(xù)的加工處理過程(例如，包裝組件的滅菌和去熱原)適用性保護(hù)性：(視具體情況，對每個組件和/或容器密封系統(tǒng)進(jìn)行說明)光照，如果適用反應(yīng)氣體（如氧氣）水汽透過（粉末）溶劑減失（液體制劑）無菌(容器完整性)或生物負(fù)荷的增加管子的密封性或泄漏檢查(眼藥)安全性：(視具體情況，對每個組成材料進(jìn)行說明)所有塑料，合成橡膠，粘合劑等的化學(xué)組成.a對于人造橡膠封封件：USP注射劑彈性膠塞測試對于玻璃組件:USP容器：耐化學(xué)腐蝕性測試-玻璃容器對于金屬管的塑料組件和涂料：USP生物反應(yīng)測試如果有理由認(rèn)為制劑賦形劑的提取性質(zhì)與水不同(例如由于高或低pH或由

49、于增溶劑)，則應(yīng)將制劑作為提取介質(zhì)。如果提取物的總量顯著超過水提的量，則應(yīng)該提供提取物特征研究。對于需經(jīng)過加熱滅菌的塑料或人造橡膠組件，當(dāng)前通常要求使用適當(dāng)?shù)娜軇?21/1小時的提取物特征研究。相容性：(視具體情況，對每個組件和/或包裝系統(tǒng)進(jìn)行說明)對于金屬管的涂料：涂層完整性測試對于人造橡膠組件：溶脹效應(yīng)的評價對于塑料組件(包括管涂覆)：USP容器：理化測試-塑料測試對于眼用藥品：微粒和眼部刺激物穩(wěn)定性研究也支持相容性性能：(對于組裝后的包裝系統(tǒng))功能性和/或藥物遞送質(zhì)量控制對于申請人接收的每個包裝系統(tǒng)：申請人的測試方法和接受標(biāo)準(zhǔn)c尺寸（圖紙）和性能指標(biāo)監(jiān)測大多數(shù)塑料和人造橡膠組件的成分一

50、致性(例如推薦周期性與原始提取物特征信息進(jìn)行比對)針對供應(yīng)商提供的每個包裝組件：生產(chǎn)商放行的標(biāo)準(zhǔn)限度，視具體情況而定生產(chǎn)工藝的描述(例如滅菌和去熱原規(guī)程或驗證)穩(wěn)定性見第III.C.4節(jié)a包括任何用于包裝材料生產(chǎn)的的添加劑b塑料的檢測是針對包裝組件，而非未成形的樹脂。c注意申請人的接受試驗可能包括但不限于：本表的描述、適應(yīng)性、質(zhì)量控制部分下的檢驗項目。d見人用和獸用藥品申請的無菌工藝驗證提交資料要求的指導(dǎo)原則（1994年11月）。表5.AAO推薦的外用眼用制劑的蓋子和標(biāo)簽色碼表分類顏色Pantone?編號抗感染藥褐色467抗炎藥/甾體類粉紅色197,212擴(kuò)瞳劑和睫狀肌麻痹劑紅色485C非甾體

51、抗炎藥灰色4C縮瞳藥綠色374,362,348-受體阻斷劑黃色或藍(lán)色a黃色C290,281腎上腺素能激動劑(例如普羅品)紫色2583碳酸酐酶抑制劑橙色1585前列腺素類似物藍(lán)玉色326CaAAO說明，隨著新的藥物類別的開發(fā)，將來可能會對該編碼系統(tǒng)進(jìn)行修改，即將藍(lán)色重新指派給新的藥物類別，并仍保持黃色為阻滯劑。F液體基質(zhì)的口服制劑和局部用制劑，以及局部給藥系統(tǒng)很多種制劑都屬于這一類別。液相的存在意味著材料極有可能會從包裝組件向藥物制劑轉(zhuǎn)移。與水性溶液相比，半固體制劑和透皮系統(tǒng)具有較高粘度，并可能會使遷移物質(zhì)遷移到這些制劑中的速率減慢。由于廣泛的接觸，這些制劑中的遷移物的量將主要取決于滲出材料對液

52、體/半固體相的親和力，而不是其遷移速率。1.液體基質(zhì)的口服制劑典型的以液體為基質(zhì)的制劑包括酏劑、乳劑、浸膏劑、流浸膏、溶液劑、凝膠劑、糖漿劑、醑劑、酊劑、芳香水劑，以及混懸劑。這些產(chǎn)品通常不是無菌的，但需對生物負(fù)載的變化或是否存在特定的微生物進(jìn)行監(jiān)測。這些制劑通常以多劑量瓶，或單劑量或一次性使用的袋子或杯子包裝后上市銷售。該制劑可單獨使用，或先與某種相容的稀釋液或分散液混合后使用。瓶子常為玻璃或塑料瓶，常有帶襯墊的螺口蓋，還可能具有熱熔于瓶子上的防拆封簽或外蓋?？诜腆w制劑有時也可使用相同的瓶蓋襯墊和內(nèi)封簽。袋子可為單層塑料或復(fù)合材料。瓶子和袋子還可使用由復(fù)合材料制成的外袋。單劑量杯可由金屬或

53、塑料制成，并帶有由復(fù)合材料制成的熱封蓋。液體基質(zhì)的口服制劑通常需要避免溶劑損失和微生物污染，某些時候還需要避光或避免與反應(yīng)性氣體（例如：氧氣）接觸。對于玻璃組件，能證明該組件符合USP容器：玻璃容器的數(shù)據(jù)，可作為安全性和相容性的充分證據(jù)。對于低密度聚乙烯組件，能證明該組件能符合USP容器測試的數(shù)據(jù)，通常被認(rèn)為是相容性的充分證據(jù)。USP在通則中沒有明確地說明聚乙烯（HDPE或LDPE）、聚丙烯（PP）或復(fù)合組件的安全性。對于液體基質(zhì)的口服制劑，其塑料包裝組件（例如：HDPE、LDPE、PP、復(fù)合組件）的浸出物對患者的暴露量，預(yù)期與采用相同包裝材料的食品產(chǎn)生的浸出物對于患者的暴露量具有可比性?；?/p>

54、這一假設(shè)，適當(dāng)?shù)貐⒖奸g接食品添加劑法規(guī)(美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR174-186)20，在該法規(guī)中規(guī)定的任何限度都被考慮到的情況下，通常認(rèn)為組成材料的安全性得到了充分證明。對于患者僅服用相對較短時間的液體基質(zhì)口服制劑（急性給藥方案），上述假設(shè)一般被認(rèn)為是可行的。對于患者將長期（例如：幾個月或幾年（慢性給藥方案）連續(xù)服用的液體基質(zhì)的口服制劑，組成材料符合間接食品添加劑的要求可認(rèn)為安全，這僅基于：只有當(dāng)患者對萃取物的暴露量可以預(yù)期不會超過經(jīng)食物途徑的暴露量，或者暴露時間得到毒理學(xué)資料的支持。例如，如果制劑是水性基質(zhì)，該基質(zhì)中不含或幾乎不含助溶劑（或者其他物質(zhì)，包括活性成分在內(nèi)，這些物質(zhì)與水相比，更易于

55、從塑料包裝組件中萃取物質(zhì)），并且符合間接食品添加劑法規(guī)的要求，通常可認(rèn)為滿足安全性要求。如果制劑含有潛溶劑（或者出于某種原因，如果預(yù)期與水相比，其可從塑料包裝組件中萃取更大量的物質(zhì)），那么則需要額外的萃取資料21，用以說明安全性方面的顧慮。對于液體基質(zhì)的口服制劑，性能通常不是因素。更多信息請參見表。2.局部用制劑局部用制劑包括：氣霧劑、霜劑、乳劑、凝膠劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、粉劑、溶液劑，以及混懸劑。這些制劑通常用于局部（而不是全身）作用，而且通常用在皮膚或口腔粘膜的表面。局部用藥品還包括某些鼻和耳制劑，以及某些眼用制劑。眼用制劑在III.E.2章節(jié)論述。陰道和直腸制劑如果用于局部作用，也可認(rèn)

56、為是局部用制劑。某些局部用制劑是無菌制劑，或需要進(jìn)行微生物限度檢查。在這些情況下，在確定適宜的包裝時，還需要進(jìn)行額外的評估。液體基質(zhì)的局部用制劑通常具有液體或半固體的一致性，并以單劑量或多劑量容器包裝（例如：硬質(zhì)瓶或罐子、軟管、或軟袋）的形式上市銷售。粉末制劑可裝于頂部為篩形的容器上市銷售。抗菌制劑可作為無菌敷料的一部分上市銷售。還有許多制劑，是以壓力氣霧劑、手泵噴霧劑的形式上市銷售的。硬質(zhì)瓶或罐子通常是由玻璃或聚丙烯材料制成的，并帶有螺口蓋。相同的瓶蓋墊片和內(nèi)封墊有時也用于口服固體制劑的包裝。軟管通常是用金屬制成，或有金屬內(nèi)襯的低密度聚乙烯或復(fù)合材料制成。軟管根據(jù)管口分為密封型和開口型。對于

57、前者，貯存期間產(chǎn)品不接觸管帽。軟管的尺寸通常會根據(jù)目標(biāo)灌裝容量進(jìn)行裁剪。灌裝容量通常采用測定堆密度的方法進(jìn)行工藝過程控制。雖然軟管可能有內(nèi)襯層，但通常管帽沒有襯墊。鋁管一般具有內(nèi)襯層。管的內(nèi)襯層通常為漆或蟲膠，其組成應(yīng)予以說明。軟管以折疊或卷軋開口端的方式進(jìn)行密封。折疊方式（卷纏折疊或鞍形折疊），以及任何密封劑的類型和組成，均應(yīng)予以說明。如果軟管材料僅通過加熱即可自密封，也應(yīng)予以說明。如果上市包裝包括獨立的涂藥裝置，應(yīng)對其進(jìn)行描述。如果涂藥器是密封件的一部分，則可能會接觸產(chǎn)品，因此，應(yīng)視具體情況提供涂藥器與制劑的相容性。敷料包括裝于軟袋中的繃帶材料（例如：USP的吸水紗布，或USP的紗布繃帶）

58、上的制劑。袋子應(yīng)保持敷料的無菌和物理穩(wěn)定性。與吸入氣霧劑不同，局部用氣霧劑并非用于吸入。不需要對噴出的液滴的大小進(jìn)行精確的控制，劑量通常也不用定量?？梢允褂脟婌F器將制劑應(yīng)用于皮膚（局部用氣霧劑）或口腔（舌氣霧劑)，并應(yīng)說明噴霧器的功能性。局部用氣霧劑可為無菌產(chǎn)品，或者符合微生物限度的接受標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)局部用制劑為液體基質(zhì)時，其包裝系統(tǒng)應(yīng)能阻止溶劑損失，并且視具體情況提供遮光保護(hù)。由于這些制劑在使用時可能接觸到破損或者遭受其它損傷的粘膜或皮膚，因此需對這些包裝組件的組成材料的安全性進(jìn)行評估。對于液體和半固體制劑，在確定安全性和相容性時，采用與III.F.1章節(jié)的規(guī)定相同的資料可被接受。對于固體制劑，視

59、具體情況參考間接食品添加劑法規(guī)，通常被認(rèn)為足以證明其安全性。更多信息請參見表6。3.局部給藥系統(tǒng)局部給藥系統(tǒng)是一種經(jīng)正常皮膚或其他體表傳遞藥物的自成一體的獨立制劑。USP的制劑定義了3種類型的局部給藥系統(tǒng)：透皮、眼內(nèi)、宮內(nèi)。透皮給藥系統(tǒng)通常以膠層應(yīng)用于皮膚，并將放置較長時間。眼內(nèi)系統(tǒng)插入到下眼瞼下，通常放置7天。宮內(nèi)系統(tǒng)不使用膠粘劑放置，放置時間可長達(dá)1年。透皮給藥系統(tǒng)常包括外屏障層、藥物貯庫層（含有或不含控速膜）、壓敏膠層，以及保護(hù)層。眼內(nèi)給藥系統(tǒng)通常由包含于控速膜內(nèi)的藥物處方組成。宮內(nèi)給藥系統(tǒng)可由浸漬活性成分的塑料材料或鍍膜金屬組成。為保持放入子宮后保持原位，這種系統(tǒng)被設(shè)計成特殊形狀。上述

60、每一種系統(tǒng)通常以單劑量軟泡罩包裝，或者以帶有預(yù)成型套或外袋的預(yù)成型托盤包裝。對局部給藥系統(tǒng)的相容性和安全性的證明方式，應(yīng)與局部用制劑相同。對于控速膜，應(yīng)說明其性能和質(zhì)量控制。對于每種給藥系統(tǒng)，應(yīng)制定適宜的微生物限度，并進(jìn)行驗證。微生物標(biāo)準(zhǔn)正在開發(fā)當(dāng)中，因此對于具體的申請，應(yīng)咨詢相關(guān)審評部門。更多信息請參見表6。表6.以液體為基質(zhì)的口服和局部用制劑和局部給藥系統(tǒng)應(yīng)遞交的信息描述容器密封系統(tǒng)整體概括描述，附加：針對每個包裝組件：名稱、產(chǎn)品代碼、生產(chǎn)商、物理性質(zhì)組成材料（針對每個：名稱，生產(chǎn)商，產(chǎn)品代碼）任何附加的處理描述（例如清洗成分的程序)適用性保護(hù)：(對每個組分和/或容器密封系統(tǒng)，視具體情況而