有關(guān)尼可地爾的指南推薦課件

1、1尼可地爾:具有獨(dú)特雙重機(jī)制的K通道開放劑Nitrates-like effects類硝酸酯作用KATP channel opener鉀離子通道開放劑Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24血管平滑肌細(xì)胞硝酸鹽樣作用NO尼可地爾Ca2+Ca2+敏感性KATP通道開放作用K+超極化環(huán)GMP 產(chǎn)生Ca2+Ca2+i降低血管舒張尼可地爾的作用機(jī)制2尼可地爾對冠狀血管作用部位 前后后后前前NTG（20g/kg）NTG（20g/kg）尼可地爾（200g/kg）*ID100 （m）100ID200 （m）200 ID （m）*p0.05*p0.01關(guān)口展代等. 脈管學(xué), 1988; 28

2、: 811 尼可地爾（200g/kg）尼可地爾（200g/kg）NTG（20g/kg）微血管小血管大血管尼可地爾可有效擴(kuò)張阻力血管，對大冠脈和毛細(xì)血管的作用與硝酸甘油類似類硝酸酯作用擴(kuò)張大冠脈鉀離子通道開放作用擴(kuò)張阻力血管尼可地爾對冠脈血管的影響 尼可地爾對冠脈直徑和CBF的作用Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137CoD （冠脈直徑）*3.50mm3.64mm尼可地爾（0.2mg/kg） (n=5)尼可地爾格列本脲 (n=5)02.04.06.08.0(%)02.04.06.08.0(%)01251020 (min)01251020

3、 (min)CBF （冠脈血流）*P0.01P0.0120.7mL/min63.6mL/min尼可地爾（0.2mg/kg） (n=5)尼可地爾 + 格列本脲 (n=5)* p0.05*p0.010100200300(%)0100200300(%)5尼可地爾PM培訓(xùn)鉀離子通道開放不影響大冠脈，但顯著增加冠脈血流6尼可地爾對冠脈血流的影響硝酸甘油（NTG）連續(xù)滴注 (25 ug/min)NTG 0.3mg iv尼可地爾 6mg iv間隔1min對照對照15 min取樣方案設(shè)計(jì)Okamura A et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.間隔1min7尼

4、可地爾對冠脈血流的影響正常冠脈組（n=6）冠脈狹窄組 (n=6)00.512345時間 (min)-200204060-20-4002040608010000.512345時間 (min)尼可地爾 54.6%硝酸甘油19.7% CBF變化% CBF變化硝酸甘油減少冠脈血流，而尼可地爾增加冠脈血流尼可地爾 89.6%硝酸甘油 21.2%*P0.01 vs 硝酸甘油Okamura A et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.研究者的解釋尼可地爾增加冠脈血流擴(kuò)張狹窄冠脈，增加冠脈血流擴(kuò)張阻力血管，增加缺血區(qū)的血流供應(yīng)，從而增加冠脈循環(huán)中的血流量硝酸甘油

5、減少冠脈血流由于靜脈給予較大劑量硝酸甘油，導(dǎo)致前后負(fù)荷過度降低，引起反射性心動過速，舒張期縮短，導(dǎo)致冠脈血流降低尼可地爾對冠脈血流的影響Okamura A et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.國際通用的對適應(yīng)證的推薦依據(jù)推薦級別證據(jù)水平I類:已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)某診療措施有益、有用和有效。II類:某診療措施的有用性和有效性的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點(diǎn)。IIa類:有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)傾向于有用和有效。IIb類:有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)尚不能充分說明有用和有效。III類:已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)某診療措施無用和無效并在有些病例可能有害，不推薦應(yīng)用。A

6、:多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或匯總分析B:單項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)。C:專家共識和(或)小型試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性心絞痛治療目的歐洲通過預(yù)防心肌梗死和死亡來改善預(yù)后 To improve prognosis by preventing MI and death使癥狀程度降到最低或消除癥狀 To minimize or abolish symptoms10European Heart Journal (2006) 27, 13411381歐洲指南推薦控制癥狀 2006年ESC穩(wěn)定性心絞痛診療指南當(dāng)不耐受受體阻滯劑或受體阻滯劑作為初始治療效果差時，可以嘗試CCB (，A), 長效硝酸酯 (，C), 或尼可地

7、爾 (，C)單藥治療如果CCB 單藥或聯(lián)合 (CCB+ 受體阻滯劑) 治療不成功，可以用長效硝酸酯或尼可地爾替代CCB，但需注意硝酸酯的耐藥性 (IIa，C)European Heart Journal (2006) 27, 13411381歐洲指南推薦控制癥狀2006年ESC穩(wěn)定性心絞痛診療指南X綜合征藥物治療：改善癥狀藥物推薦試驗(yàn)性應(yīng)用其它抗心絞痛藥物包括尼可地爾和代謝制劑（ IIa，C)冠脈痙攣某些難治性冠脈痙攣導(dǎo)致的心絞痛患者，尼可地爾有效European Heart Journal (2006) 27, 13411381歐洲指南推薦心臟保護(hù)，改善預(yù)后 2006年ESC穩(wěn)定性心絞痛診療

8、指南尼可地爾具有雙重機(jī)制除了抗心絞痛作用，尼可地爾被認(rèn)為有心臟保護(hù)作用IONA研究顯示：在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，與安慰劑比較，尼可地爾顯著降低穩(wěn)定性心絞痛患者主要冠脈事件發(fā)生率European Heart Journal (2006) 27, 13411381歐洲指南對尼可地爾的評價一項(xiàng)大型RCT(randomized controlled trial )研究中，尼可地爾聯(lián)合其他藥物降低了心絞痛所致死亡、MI和住院治療比率作為本類別中的主要藥物，尼可地爾具有雙重作用機(jī)制，是一種鉀離子通道激動劑，含硝酸酯類部分，具備硝酸脂類藥物樣作用。除了抗心絞痛特性，還認(rèn)為尼可地爾具有心臟保護(hù)特性。尼可地爾對心絞痛

9、影響的研究(IONA)顯示，作為傳統(tǒng)療法的附加治療，尼可地爾與安慰劑相比顯著降低了主要冠脈事件。但是，尼可地爾并非在所有國家可獲得。14European Heart Journal (2006) 27, 13411381穩(wěn)定性心絞痛治療目的中國預(yù)防心肌梗死和猝死，改善生存 減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質(zhì)量 在選擇治療藥物時，應(yīng)首先考慮預(yù)防心肌梗死和死亡.中華心血管病雜志 2007,35(3):193-206中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南中國指南推薦2007年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南當(dāng)不能耐受受體阻滯劑或受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時可使用鈣拮抗劑(證據(jù)水平A)、長效硝酸醋

10、類(證據(jù)水平C)或尼可地爾(證據(jù)水平C)作為減輕癥狀的治療藥物。如果CCB 單藥或聯(lián)合 (CCB+ 受體阻滯劑) 治療不成功，可以用長效硝酸酯或尼可地爾替代CCB，但需注意硝酸酯的耐藥性 (IIa，C)中華心血管病雜志 2007,35(3):193-20617病理生理學(xué)心肌梗死與不穩(wěn)定性心絞痛防治指南2011年ACC/AHA不穩(wěn)定性心絞痛和NSTEMI指南建議 伴有持續(xù)缺血不適癥狀的UA/ NSTEMI患者應(yīng)該每5分鐘接受一次硝酸甘油（0.4mg）舌下含化總計(jì)3次。此后，如果沒有禁忌證，應(yīng)進(jìn)一步評價靜脈應(yīng)用硝酸甘油的必要性（證據(jù)級別：C）。 UA/NSTEMI患者第一個48小時內(nèi)應(yīng)使用靜脈硝酸

11、甘油治療持續(xù)缺血、心力衰竭或高血壓。決定應(yīng)用靜脈硝酸甘油及所用劑量不能妨礙其他已經(jīng)證實(shí)能降低死亡率的干預(yù)措施如-受體阻滯劑或ACE抑制劑（證據(jù)級別：B）。日本心肌梗死二級預(yù)防指南推薦受體阻斷劑 低風(fēng)險組*以外的心肌梗死I并發(fā)梗死后心絞痛、高血壓的患者I屬于急性期心衰的患者或梗死范圍較大的患者I 硝酸酯類藥物 對于梗死后心絞痛或新發(fā)心肌缺血可頓服或短期給予硝酸酯類藥物I 尼可地爾 對于伴有穩(wěn)定性心絞痛的心肌梗死長期給予尼可地爾IIa 鈣拮抗劑 無法使用受體阻斷劑，以減輕心肌梗死后的心肌缺血或控制心動過速型心房纖顫的脈搏為目的，對無心衰、房室阻滯的病例可給予維拉帕米或地爾硫卓IIa *在左心功能正

12、?；蚧菊Ｏ鲁晒M(jìn)行再灌注，無重度室性心律不齊的患者 19循環(huán)系統(tǒng)疾病的診斷與治療指導(dǎo)原則 2004-2005年度聯(lián)合研究組報告 心肌梗死二級預(yù)防流程圖 20脫離心肌梗死急性期后 一般療法（糾正生活習(xí)慣、除去冠狀動脈危險因素等） 食物療法 運(yùn)動療法 禁煙 節(jié)酒 應(yīng)對抑郁 患者教育 藥物療法（1）（以心源性死亡、非致命性心肌梗死的預(yù)防、預(yù)期壽命的改善為目的） 阿司匹林、受體阻斷劑、尼可地爾、ACE抑制劑、ARB、抗心律不齊療法 心絞痛發(fā)作心肌缺血 冠狀動脈造影 血管重建術(shù)（PCI*/CABG）的適應(yīng) 藥物療法（2）（以解除心肌缺血為目的） 勞力性：受體阻斷劑、硝酸酯類藥物、尼可地爾、鈣拮抗劑

13、冠狀動脈痙攣型：硝酸酯類藥物、尼可地爾、鈣拮抗劑 無有有無 *尚無預(yù)防心源性死亡、非致命性心肌梗死的證據(jù) 循環(huán)系統(tǒng)疾病的診斷與治療指導(dǎo)原則 2004-2005年度聯(lián)合研究組報告侵入性療法 血管重建術(shù)（PCI*/CABG）的適應(yīng) 在改善預(yù)期壽命和解除缺血為目的，僅有尼可地爾被全面推薦IONA研究背景及方法：5126名患者（2265人服用尼可地爾， 2561人服用安慰劑），平均年齡67歲，有穩(wěn)定型心絞痛病史，急性心肌梗塞或冠狀動脈搭橋史，或明確的冠心病診斷，或有病歷記錄的運(yùn)動試驗(yàn)陽性，且具備下列之一：左心室肥厚，左心室射血分?jǐn)?shù)45或左心室舒張末直徑大于55mm，患1型或2型糖尿病，高血壓或有病歷記

14、錄的其它血管疾病。研究尼可地爾能否減少穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動脈事件的發(fā)生率并減少其它危險因素。隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照。平均隨訪1.6年。尼可地爾，10mg，每天兩次，持續(xù)2周，然后20mg，每天兩次，或安慰劑治療。結(jié)果：尼可地爾組由于冠心病所致的死亡、非致命性心肌梗塞或因胸痛突發(fā)住院等主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生頻率較安慰劑組明顯減少（13.1vs15.5；p0.014）。Lancet 2002; 359:1269. 日本指南對尼可地爾的評價22循環(huán)系統(tǒng)疾病的診斷與治療指導(dǎo)原則 2004-2005年度聯(lián)合研究組報告根據(jù)IONA研究 1) 可知，在1-3年（平均1.6年）的觀察期內(nèi)，尼可地爾在冠狀動脈

15、疾病致死、非致命性心肌梗死、心源性胸痛造成的住院等事件頻率方面，相對于安慰劑組436例 (17.0%)，尼可地爾組378例（14.7%），數(shù)值明顯低于安慰劑組 (p=0.027)。根據(jù)IONA研究的亞組分析2）可知，僅以陳舊性心肌梗死患者為對象進(jìn)行分析時，尼可地爾組中事件頻率值明顯偏低。另外，當(dāng)僅以服用硝酸酯類藥物的患者為對象進(jìn)行分析時，尼可地爾組中事件頻率值明顯偏低。Ishii3）等發(fā)現(xiàn)：在實(shí)施急性期的PCI時在冠狀動脈再灌注前單次給予尼可地爾可預(yù)防5年后的心血管事件。 Lancet 2002; 359:1269. 2) Heart 2004;90:1427. 3) Ishii H et a

16、l. Circulation 2005;112:1284尼可地爾在日本指南中的定位預(yù)防CHD死亡和非致死性MI降低死亡率緩解心肌缺血勞力性心絞痛靜息心絞痛阿司匹林他汀類ACEI, ARB-阻滯劑 尼可地爾硝酸酯類Ca拮抗劑23循環(huán)系統(tǒng)疾病的診斷與治療指導(dǎo)原則 2004-2005年度聯(lián)合研究組報告硝酸酯藥物的作用機(jī)制 硝酸酯在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)SH基結(jié)合產(chǎn)生NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使鳥苷酸（cGMP）生成增加，后者使平滑肌Ca離子減少，血管平滑肌松弛使血管擴(kuò)張。循環(huán)系統(tǒng)疾病的診斷與治療指導(dǎo)原則 2004-2005年度聯(lián)合研究組報告關(guān)于硝酸酯類藥物使用的評價 【心肌梗死慢性期硝酸酯類藥物的適應(yīng) 】

17、 在急性心肌梗死發(fā)病早期給予硝酸酯類藥物有用。但是，尚無明確的結(jié)果表明長期連續(xù)使用硝酸酯類藥物可減少心臟事件1-4）。長期連續(xù)使用存在獲得硝酸酯類藥物耐受性的問題。 1) GISSI-3: Lancet1994; 343: 1115. 2) ISIS-4 :Lancet 1995; 345: 669. 3) Ishikawa K et al. Intern Med 2000; 39: 1020. 4) Kanamasa K et al. Hypertens Res 2004;27: 563【長期持續(xù)給藥對心臟事件的影響 】 長期服用硝酸酯類藥物造成心臟事件增大的原因包括以下理由。長期連續(xù)使用造

18、成獲得硝酸酯類藥物耐受性的問題1,2）神經(jīng)體液因子升高造成心負(fù)荷增大中止硝酸酯類藥物造成的反彈現(xiàn)象冠狀動脈過度收縮異常 1) Gori T, Parker JD. Circulation 2002; 106: 2404. 2) Gori T, Parker JD. Circulation 2002; 106: 2510.25硝酸酯類耐藥機(jī)制有關(guān)NTG耐藥機(jī)制傳統(tǒng)學(xué)說： 1巰基耗竭學(xué)說：NTG向NO的生物轉(zhuǎn)化過程巰基逐漸消耗，導(dǎo)致NO生成逐漸減少，多項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持該學(xué)說。此學(xué)說曾被認(rèn)為是NTG耐藥最可能的機(jī)制，可近幾年的幾項(xiàng)在體研究結(jié)果卻對這一學(xué)說提出了挑戰(zhàn)。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NTG耐藥大鼠血漿和血

19、管組織勻漿中的巰基含量與未耐藥組比較無顯著性差異，也有研究者在實(shí)驗(yàn)中檢測到，在NTG耐藥時，血管組織中NTG源的NO生成量并不比未耐藥時少；而巰基供體N一乙酰半胱氨酸或蛋氨酸也并非都成功逆轉(zhuǎn)了硝酸甘油的耐受。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示巰基耗竭不是硝酸酯類耐受的唯一機(jī)制。 2 神經(jīng)激素激活學(xué)說：但對神經(jīng)激素的激活改變不是NTG特有，用其它血管擴(kuò)張劑治療時也可發(fā)現(xiàn)，而且更重要的問題是，NTG持續(xù)應(yīng)用2448h才發(fā)生神經(jīng)激素的激活，而此時血管尚未發(fā)生耐藥，當(dāng)血管對NTG反應(yīng)消失時，神經(jīng)激素的升高卻早已恢復(fù)到正常所以僅以此假說來解釋耐藥現(xiàn)象顯然并不充分。 3血管容量擴(kuò)張學(xué)說：擴(kuò)容機(jī)制則認(rèn)為靜脈內(nèi)應(yīng)用NTG24h內(nèi)，有大約1 L的液體從血管外進(jìn)入血管內(nèi)，而其中的大部分是在應(yīng)用NTG后的m以內(nèi)轉(zhuǎn)移的，血容量的增加對抗了NTG的藥理學(xué)效應(yīng)，削弱TG減輕心臟前負(fù)荷的作用，從而產(chǎn)生耐藥。但實(shí)際上在持續(xù)應(yīng)用NTG后的48h，曾一度擴(kuò)張的血漿容量已恢復(fù)至用藥前的水平，它和產(chǎn)生NTG耐藥的時間并非一致，所以這個理論同樣不能令人完全信服。硝酸酯類耐藥機(jī)制新學(xué)說：NTG所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激 大量的研究證實(shí)，持續(xù)NTG治療時激活NADHNADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、線粒體和解耦聯(lián)內(nèi)源性NOS，使超氧陰離子生成增加。過量的超氧化物氧化醛脫氫酶（ALDH2）使之失效，導(dǎo)致NTG生物轉(zhuǎn)化障礙而表現(xiàn)耐藥。氧自