臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的組成部分

1、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的組成部分臨床試驗(yàn)的目的是觀察和論證某個(gè)或某些研究因素對(duì)研究對(duì)象所產(chǎn)生的效應(yīng)或影響。 因此，在設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)包括研究因素、研究對(duì)象和出現(xiàn)效應(yīng)三個(gè)部分。一、研究因素（一）研究因素的性質(zhì)一般說來，研究因素是自外界強(qiáng)加給研究對(duì)象的。從性質(zhì)上說它們是生物、化學(xué)和物理 等因素。此外，在某些疾病，研究對(duì)象自己所具有的某些特征，如年齡、性別等也可作為研 究因素。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)展和醫(yī)這模式轉(zhuǎn)向“生物-社會(huì)-心理醫(yī)學(xué)模式”，人們逐漸認(rèn)識(shí)到除外界 環(huán)境的物質(zhì)因素外，病因尚包括人體內(nèi)環(huán)境各種有害因素，如某些遺傳因素，還包括體內(nèi)外 環(huán)境共同作用下產(chǎn)生的心理因素。如目前已有不少資料表明，A型性格的人易患

2、冠心病。因 而，可以認(rèn)為人的心理狀態(tài)可能是某些疾病的發(fā)病因素。人的某些不良生活方式如吸煙、酗酒可能是某些疾病如肺癌、肝硬化的發(fā)病因素。在設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)時(shí)，研究人員應(yīng)十分明確研究因素是什么，其性質(zhì)為何？而且要求 它們充分體現(xiàn)臨床科研的本意。（二）研究因素的強(qiáng)度任何性質(zhì)的因素都有一個(gè)量的問題，在臨床試驗(yàn)中稱作研究因素的強(qiáng)度。研究人員在設(shè) 計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)時(shí)必須慎重考慮這個(gè)問題，即所使用的研究因素的次數(shù)，每次的劑量，療程 的數(shù)量以及研究因素的總量等。如研究對(duì)象本身的某些特征也作為研究因素時(shí)，其中也有一 個(gè)與強(qiáng)度相類似的問題，如年齡的大小。在設(shè)計(jì)時(shí)要注意掌握研究因素的使用強(qiáng)度，過大則可使研究對(duì)象受到傷

3、害或在臨床實(shí)踐 上無法使用，過小則難以出現(xiàn)預(yù)期的效應(yīng)。如以觀察藥物療效為例，使用的劑量應(yīng)在最小有 效劑量和最大不中毒劑量范圍之內(nèi)。此外，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)還要充分考慮用藥的途徑，用藥的時(shí)間間隔等。這些均可對(duì)藥物（研 究因素）的強(qiáng)度產(chǎn)生影響。（三）研究因素的實(shí)施方法一般說來，經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)和開展小規(guī)模的預(yù)試驗(yàn)就可以找出使用研究因素的適宜強(qiáng)度， 并在此基礎(chǔ)上制訂出使用常規(guī)和制度。在正式試驗(yàn)中一般不允許變動(dòng)，稱作標(biāo)準(zhǔn)化。這樣作 的目的可使研究因素的強(qiáng)度始終一致，獲得的資料可比，對(duì)論證研究因素與出現(xiàn)效應(yīng)之間的 關(guān)聯(lián)較為有利。但在臨床實(shí)踐中，由于病情的變化，使標(biāo)準(zhǔn)分方法有時(shí)難以實(shí)施。在使用常規(guī)中，還應(yīng)規(guī)定具體的

4、使用方法。以化學(xué)藥物為例，應(yīng)規(guī)定藥名、生產(chǎn)廠家、 批號(hào)、有效期限等。由于中草藥的情況復(fù)雜，在使用時(shí)要規(guī)定其種屬、產(chǎn)地、收獲季節(jié)、泡 制方法、每日次數(shù)、每日劑量等。臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，擬訂的標(biāo)準(zhǔn)化措施有時(shí)未被遵守，以致試驗(yàn)無法進(jìn)行。在疾病的 癥狀有所緩解，體征有所改變或在試驗(yàn)的后期上述情況容易出現(xiàn)。所以在設(shè)計(jì)中要規(guī)定及時(shí) 發(fā)現(xiàn)和克服這種情況的方法。二、研究對(duì)象在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中選擇研究對(duì)象是一個(gè)重要問題，應(yīng)慎重對(duì)待。臨床上有時(shí)為了確定某 項(xiàng)指標(biāo)的正常值可選正常人作為研究對(duì)象。但這是少數(shù)。多數(shù)是選擇某病患者作為研究對(duì)象。 此時(shí)應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)以選擇患者，并避免將未患所研究疾病的人或患其他疾病者選

5、 入。（一）應(yīng)根據(jù)國際疾病分類和全國性學(xué)術(shù)會(huì)議規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)來選擇患者，因?yàn)檫@些標(biāo)準(zhǔn)具 有權(quán)威性，還可比較同類的研究結(jié)果。有時(shí)某些疾病尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究人員可自行擬訂。此時(shí)應(yīng)盡量采用客觀指標(biāo)， 如病理組織學(xué)、微生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、X線、內(nèi)窺鏡所見等。為了解其靈敏度和特 異度，研究人員要在患者身上進(jìn)行多次檢驗(yàn)。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者也未必都選作研究對(duì)象，如患者年齡太大或過于體弱。應(yīng)根據(jù)研究 工作的目的，在診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制訂入選標(biāo)準(zhǔn)。此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)規(guī)定適當(dāng)，如太高，將增加選 擇研究對(duì)象的困難，太低，又可影響研究工作的真實(shí)性。例如在使用吲滿酰胺治療高血壓的 研究中，研究人中根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)選擇一批

6、高血患者，從中選出82名原發(fā)性高血壓患者作為 初步的研究對(duì)象。住院后先服安慰劑兩周，發(fā)現(xiàn)18例患者因血壓水平低于上述標(biāo)準(zhǔn)而被剔 除。這個(gè)例子說明應(yīng)根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象。設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)，即有些患者雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍不能選作研究對(duì)象。如該 患者同時(shí)患另一種可影響本試驗(yàn)效果的疾病時(shí)，就不宜選作研究對(duì)象。此外，選中的患者也 不宜同時(shí)患其他病情險(xiǎn)惡的疾病，因?yàn)檫@樣的患者可在研究過程中死亡或因病情惡化而被迫 退出。再者已知研究對(duì)象對(duì)藥物有不良反應(yīng)時(shí)也不應(yīng)將之選入。如不應(yīng)將曾患胃出血者選作 抗炎藥物試驗(yàn)的對(duì)象。如用呋喃唑酮治療消化性潰瘍作雙盲對(duì)照研究時(shí)，規(guī)定了研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)為“因上腹 痛或上

7、消化道出血就診，并經(jīng)胃鏡證實(shí)為活動(dòng)性潰瘍”的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括胃手術(shù)后吻合 口潰瘍，伴有嚴(yán)重肝病、胃癌和對(duì)呋喃唑酮過敏者。又如在應(yīng)用吲滿酰胺治療高血壓研究中， 入選的原發(fā)性高血壓患者應(yīng)無水腫、未患嚴(yán)重心絞痛、急性腦血管病等。（二）選擇研究對(duì)象時(shí)應(yīng)注意的其他事項(xiàng)入選的研究對(duì)象確能從科研中受益如評(píng)價(jià)藥物的療效，研究人員應(yīng)清楚地掌握該藥的作 用機(jī)理、適應(yīng)證、禁忌證或敏感菌株等資料。這樣就可選入敏感菌株感染的患者，而使后者 受益，從臨床試驗(yàn)角度來說也可獲得陽性結(jié)果。有關(guān)選擇新舊患者問題應(yīng)具體分析。一般說來在常見病、多發(fā)病的研究中要盡可能選擇 新發(fā)病患者作為研究對(duì)象，因?yàn)榕f患者難以充分反映藥物的療效。若

8、檢驗(yàn)或估計(jì)新藥的特殊 療效，可選擇經(jīng)多種方法久治未愈的患者，這樣可較易判斷療效，因其本身就是一個(gè)歷史對(duì) 象。至于罕見病，因新病例數(shù)較少，在臨床試驗(yàn)中不得不選入一些舊患者。研究對(duì)象的代表性從臨床試驗(yàn)出發(fā)，要求選入的研究對(duì)象在病型、病情以及年齡、性別 等方面具備某病的特征，即代表性強(qiáng)。這樣，試驗(yàn)獲得的結(jié)論將具有明顯的實(shí)用價(jià)值。若代 表性差，科研結(jié)果的適用范圍將受到限制。如1967年美國退伍軍人管理局抗高血壓治療試 驗(yàn)中，只包括那些充分合作并能堅(jiān)持治療到底的未患繼發(fā)性高血壓和尿毒癥的男性患者。這 項(xiàng)工作組織嚴(yán)密，結(jié)論獲得公認(rèn)。但它只說明抗高血壓藥在最好條件下治療高血壓是有益的， 或許不適用于一般高血

9、壓患者，如女性高血壓患者。若一項(xiàng)治療措施的機(jī)理目前尚難肯定，或其機(jī)理不是單一的，可引起多種效應(yīng)，此時(shí)應(yīng) 選擇多質(zhì)性的研究對(duì)象。如根據(jù)個(gè)人的具體情況進(jìn)行體育鍛煉的降低冠心病發(fā)病率或死亡率 的臨床試驗(yàn)，其機(jī)理可能是增強(qiáng)心臟功能，減輕體重，健全了意志或其他未知的作用所致。 此時(shí)就要從不同性別、年齡、文化程度、職業(yè)和病型的患者中選擇研究對(duì)象，否則就不能全 面反映體育鍛煉的效應(yīng)。選擇依從性好的患者作研究對(duì)象為了獲得準(zhǔn)確的結(jié)果，研究人員通過觀察和談話以了解 患者的情況，從中選擇那些能夠服從試驗(yàn)安排并堅(jiān)持合作的患者作研究對(duì)象。若不依從患者 的數(shù)量較大，研究結(jié)果就會(huì)出現(xiàn)誤差。志愿者（volunteer ）選作

10、研究對(duì)象的問題值得商榷。在我國，有些人出于崇高的目的和 獻(xiàn)身精神接受試驗(yàn)，這是值得稱贊的。但這是少數(shù)。由于以下的理由，多種學(xué)者對(duì)這個(gè)問題 持慎重態(tài)度，即志愿者多有難言的苦衷，如經(jīng)濟(jì)困難或自身患病求醫(yī)心切等。這些均可對(duì)研 究結(jié)果產(chǎn)生影響，甚至可出現(xiàn)假陽性應(yīng)答。再者，志愿者代表性差。三、估計(jì)參加試驗(yàn)的人數(shù)，即估計(jì)樣本量其目的是協(xié)助研究人員正確估計(jì)本次試驗(yàn)所需的樣本量，以便能得出有意義的結(jié)論。估 計(jì)樣本量時(shí)，要遵循以下四項(xiàng)原則，以避免樣本量過大或過小。（一）四項(xiàng)原則試驗(yàn)中所用的研究因素的有效率。有效率越高，樣本量就可少些，反之就要多些。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求的精確度。要求的精確度越高，樣本量就要多，反之就

11、可少些。第一型（a ）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率，即出現(xiàn)假陽性錯(cuò)誤的概率。如將無效的研究因素錯(cuò)誤地 判斷為有效的危險(xiǎn)率，以a表示。a水平由研究人員自行確定，通常取0.05或0.01。取0.01 時(shí)，所需的觀察人數(shù)比0.05時(shí)為多，即要求的顯著性水平越高，樣本量就越多。第二型（8 ）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率，即出現(xiàn)假陰性錯(cuò)誤的概率。如將有效的研究因素錯(cuò)誤地 判斷為無效的概率，以8表示。8水平也由研究人員自行確定，一般取8為0.2、0.1或0.05。 1-8稱把握度，即有80%、90%或95%的把握度。若將把握度訂得高些，樣本量就應(yīng)多些。（二）臨床試驗(yàn)估計(jì)樣本量的例子（錄自耿貫一主編的流行病學(xué)1984年第2版）兩樣本率

12、的比較單側(cè)檢驗(yàn)和雙側(cè)檢驗(yàn)不同，可查本章末附表31-1到31-3。例青霉素治療慢性氣管炎的近期控制率過去經(jīng)驗(yàn)為20%?，F(xiàn)試用中草藥治療，以青霉 素治療為對(duì)照，要求該中草藥的近期控制率達(dá)40%才值得推廣使用，則每組最少要多少病 例才能得出兩者差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（設(shè)a =0.05，把握度1-8 =80%）。則P1=20，P2=40，S=40-20=20，題意要求中草藥療效較青霉素高，系單側(cè)檢驗(yàn)。查附表 33-1，得63。即每組最少需63例，兩組共需126例。計(jì)量資料的配對(duì)比較（t檢驗(yàn)）所需樣本量配對(duì)有多種形式，最常用的是將病人按其特點(diǎn) 的相似性配成對(duì)子或同一病人試驗(yàn)前后作配對(duì)，即自身對(duì)照。這種配對(duì)比較

13、由于可比性好， 偏倚小，所需樣本量較小。例用某藥治療矽肺病人，其尿矽排出量治療前后對(duì)比時(shí)，治療后的排出量平均增加1.5mg/ml尿，s=2.5mg/ml尿。假定該藥確能使尿矽排出量增加，問二少須觀察多少例病人 才能使服藥前后的尿排矽量的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義？（規(guī)定a =0.05,1書=0.90）本例為配對(duì)比較，差數(shù)的均數(shù)為1.5, s=2.5Q印/O =1.5/2.5=0.60。題意假定該藥確能 使尿矽排出量增加，故為單側(cè)檢驗(yàn)。查附表31-3，得n=26，即26對(duì)。但因此試驗(yàn)每個(gè)病人 治療前后即為一對(duì)，故也即26人。四、效應(yīng)指標(biāo)臨床試驗(yàn)是通過研究因素在研究對(duì)象身上產(chǎn)生效應(yīng)來驗(yàn)證或說明研究成果的?？?/p>

14、以說臨 床試驗(yàn)基本的研究結(jié)果只有運(yùn)用恰當(dāng)兵指標(biāo)才能表現(xiàn)出來。因此，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)研究人員應(yīng)掌 握一些能反映效應(yīng)的指標(biāo)，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率、毒副作用、體征 的改變和實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果等。至于如具體選用哪些指標(biāo)應(yīng)考慮下述幾方面。（一）選擇效應(yīng)指標(biāo)應(yīng)注意的問題指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性選用的指標(biāo)須與臨床試驗(yàn)所要回答的主要問題有密切的關(guān)系，即所選用的 指標(biāo)與本次試驗(yàn)的目的有本質(zhì)上的聯(lián)系，稱作指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性。試驗(yàn)的目的不同，選用的指標(biāo) 亦不同。例如比較強(qiáng)地松龍沖擊加小劑量口服強(qiáng)地松與大劑量口服強(qiáng)地松兩種療法的療效研究 中，療效制定指標(biāo)為：微小病變型腎病綜合征的癥狀完全緩解；反應(yīng)時(shí)期：從開始治療 到緩解的第

15、一天所需的天數(shù)；復(fù)發(fā)；病人有無初期反應(yīng)（若無，則中斷治療和考慮其他 療法）。在這項(xiàng)試驗(yàn)中使用統(tǒng)一的類固醇副作用判定標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)價(jià)副作用和合并癥的指標(biāo)。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，某些現(xiàn)代效應(yīng)指標(biāo)可供選用，但它們未必能夠確切地反映研究因素所 引起的效應(yīng)，解決試驗(yàn)所要闡明的問題。例如曾有人在篩選治療冠狀動(dòng)脈血栓形成的藥物時(shí) 采用抗凝為指標(biāo)。經(jīng)實(shí)驗(yàn)后認(rèn)識(shí)到抗血凝與冠狀動(dòng)脈形成血栓并無本質(zhì)上的聯(lián)系。指標(biāo)的客觀性臨床實(shí)踐中，觀察指標(biāo)從性質(zhì)上說可分為客觀和主觀指標(biāo)兩類?？陀^指標(biāo) 是指那些不易受主觀因素影響的，并能客觀記錄的指標(biāo)，如心電圖、血管造影、化驗(yàn)數(shù)據(jù)和 微生物培養(yǎng)等。主觀指標(biāo)是靠研究對(duì)象回答或研究人員自行判斷而不

16、客觀記錄的指標(biāo)，如研 究對(duì)象陳述某些癥狀（如倦怠、疼痛、食欲不佳等）或研究人員通過體檢獲得的結(jié)果。這些 指標(biāo)易受主觀因素的影響，其可靠性明顯地不及客觀指標(biāo)。還應(yīng)了解到有些指標(biāo)雖是客觀指 標(biāo)，但主觀因素卻可影響判讀結(jié)果。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，應(yīng)盡量少用主觀指標(biāo)，因其易受研究對(duì)象和研究人員心理狀態(tài)、啟 發(fā)暗示和感官差異的影響。必須采用時(shí)要注意其缺點(diǎn)。指標(biāo)的靈敏性靈敏的指標(biāo)是指能如實(shí)地反映研究對(duì)象體內(nèi)微量效應(yīng)變化的指標(biāo)。臨床上， 高度靈敏的指標(biāo)是很多的。改進(jìn)檢測(cè)方法和研制新的儀器是提高指標(biāo)靈敏性的主要途徑。指標(biāo)的特異性特異的指標(biāo)易于揭示問題的本質(zhì)，同時(shí)又不為其他因素干擾，如痰中結(jié)核 菌檢出率是反映開放性

17、肺結(jié)核療效的特異性指標(biāo)，也與可回答的主要問題密切相關(guān)。關(guān)聯(lián)性 和特異性是性質(zhì)不同的兩個(gè)概念，但特異性與關(guān)聯(lián)性密切相關(guān)，而有關(guān)聯(lián)性的指標(biāo)并不一定 的特異的。事實(shí)上臨床實(shí)踐中有不少指標(biāo)就不是特異的，如胎兒血清甲種球蛋白在診斷原發(fā) 性肝癌上有較大的價(jià)值，但它并不是一個(gè)特異指標(biāo)。至于像血清血蛋白與球蛋白的比值、血 沉、白細(xì)胞總數(shù)和分類等均非特異的，因?yàn)槎喾N疾病都可使它們發(fā)生改變。但在患某種疾病 時(shí)與其他指標(biāo)聯(lián)合使用，依然能反映上述疾病的進(jìn)展過程。如在急性支氣管肺炎時(shí)，綜合考 慮白細(xì)胞總數(shù)和分類、X線所見、體溫等指標(biāo)可反映病情的變化。這樣，近年來不少臨床學(xué)家在評(píng)價(jià)療效時(shí)傾向于使用多項(xiàng)指標(biāo)加以綜合評(píng)價(jià)，而

18、不主張 使用單項(xiàng)指標(biāo)。（二）指標(biāo)的分類按效應(yīng)指標(biāo)的不同性質(zhì)可將之分為計(jì)數(shù)和計(jì)量指標(biāo)兩類。具體的內(nèi)容見第四篇有關(guān)章 節(jié)。還有一類效應(yīng)指標(biāo)介于前兩者之間，稱作等級(jí)資料或半計(jì)量資料。這類指標(biāo)按其屬性系 計(jì)數(shù)，但具有等級(jí)和連續(xù)性質(zhì)。如在一項(xiàng)檢驗(yàn)中為了顯示機(jī)體的反應(yīng)情況有時(shí)使用（-）、（土）、 （ + ）、（+）、（+）等符號(hào)即屬于這類指標(biāo)。（三）指標(biāo)的數(shù)量一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中究竟要使用多少個(gè)效應(yīng)指標(biāo)？沒有具體規(guī)定。這要根據(jù)研究工作的目的 以及目前醫(yī)學(xué)發(fā)展水平而定。由于人是一個(gè)復(fù)雜的有機(jī)體，患病后既有生物學(xué)上的改變，又 有心理和社會(huì)學(xué)等方面的變化，效應(yīng)可從不同方面表現(xiàn)出來。從這個(gè)意義來說，效應(yīng)指標(biāo)可 有多種，但