甲狀腺基礎(chǔ)及常見(jiàn)甲狀腺病的治療講義

1、甲狀腺基礎(chǔ)及常見(jiàn)甲狀腺病的治療講義概 述甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥甲狀腺機(jī)能減退癥甲狀腺炎甲狀腺腫甲狀腺結(jié)節(jié)甲狀腺腫瘤甲狀腺基礎(chǔ)知識(shí)為人體最大的內(nèi)分泌腺形態(tài)部位：呈碟狀，重2025克，分左右兩側(cè)葉和峽部，位于喉及氣管前下方。血供：極為豐富，每克每分鐘血流量57ml,為一般組織的50倍，全身血液每小時(shí)可通過(guò)甲狀腺1次。腺體：它由單層濾泡上皮細(xì)胞圍成的濾泡組成。濾泡上皮細(xì)胞是合成甲狀腺激素的部分，濾泡腔內(nèi)充滿膠質(zhì)。 主要作用：分泌甲狀腺激素甲狀腺基礎(chǔ)知識(shí)毛細(xì)血管濾泡上皮細(xì)胞濾泡旁細(xì)胞膠質(zhì)甲狀腺組織結(jié)構(gòu)模式圖甲狀腺激素合成，分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素：T4：3,5,3，5四碘甲腺原氨酸（即甲狀腺素）。分泌量最多 T

2、3：3,5， 3 三碘甲腺原氨酸。量較少，但活性比T4大5倍激素合成基本要素：原料：碘、甲狀腺球蛋白（ TG ）、甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）。成人每日需攝碘約150g, TG為甲狀腺上皮細(xì)胞分泌。生成部位：甲狀腺濾泡；貯存：腺泡腔膠質(zhì)甲狀腺激素合成，分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)(一)合成過(guò)程 1、腺泡聚碘： 血中I-為2-3g/L,甲狀腺內(nèi)I-濃度比血中高20-50倍。由Na+-I-轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，繼發(fā)性耗能，其能量是由Na+-K+-ATP酶活動(dòng)提供。（甲狀腺吸131I率） 2、I-的活化： 活化部位：濾泡細(xì)胞頂端微絨毛與濾泡腔交界處，I-在過(guò)氧化酶（TPO）的催化下，活化成I0 、I2 3、酪氨酸碘

3、化與甲狀腺激素的合成(耦聯(lián))： 活化的碘取代TG上的酪氨酸殘基上的氫，生成MIT（一碘絡(luò)氨酸）和DIT。是在TG分子上進(jìn)行的。MIT+DIT=T3，2DIT=T4。 甲狀腺激素合成，分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)TG：甲狀腺球蛋白。上述作用都是在TG分子上進(jìn)行，被認(rèn)為是甲狀腺激素的前體，TG分子上含有酪氨酸、MIT、DIT、T3、T4。TG是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成并分泌入濾泡腔的。TPO：甲狀腺過(guò)氧化酶。碘的活化、碘化及合成（耦聯(lián)）均由TPO催化完成，在甲狀腺激素合成中起關(guān)鍵作用（硫氧嘧啶與硫脲類藥可抑制其活性），受TSH調(diào)控。甲狀腺激素合成，分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)(二) 貯存、釋放、運(yùn)輸和代謝 1貯存：在TG上形成的甲狀

4、腺激素，貯存于腺泡腔的膠質(zhì)中，量大(可用50-120天)。TG上T4/T3=20/1 2釋放：需要TPO，使甲狀腺上皮細(xì)胞的微絨毛伸出偽足吞飲含T4、T3的TG，TG與溶酶體融合，水解。 MIT、DIT脫碘，而T4、T3入血,T4占90%,T3活性大 3運(yùn)輸：99%與甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）結(jié)合，游離型T30.4%, T40.04%。 4代謝：半衰期：T47天，T31.5天；脫碘是T4、T3降解的主要方式，80%T4脫碘后成為T(mén)3的來(lái)源。硒對(duì)脫碘酶的活性有重要影響甲狀腺激素的調(diào)節(jié) 下丘腦 TRH 垂體 TSH 甲狀腺 T3+T4 T4.TBGFree T4T3+I- T3. TBG Free

5、T3 T3+I- 受體甲狀腺激素的生理作用對(duì)代謝的影響(能量、物質(zhì)) 產(chǎn)熱效應(yīng)(能量代謝)：產(chǎn)熱, BMR， 耗氧 甲亢：產(chǎn)熱, BMR, 喜涼怕熱 甲低：產(chǎn)熱, BMR, 喜熱畏寒 甲狀腺激素的生理作用 物質(zhì)代謝：分解代謝 蛋白質(zhì)：合成; 但過(guò)多, 則分解 甲亢：肌乏力, 消瘦; 甲低：粘液性水腫 葡萄糖：吸收, 糖原分解血糖; 外周組織對(duì)糖利用血糖 甲亢：血糖常, 有時(shí)出現(xiàn)糖尿 脂肪：脂肪酸氧化分解膽固醇合成; 肝清除膽固醇降解； 甲亢：血膽固醇含量常，甲低：膽固醇； 水、電解質(zhì)：甲低：水,鈉和粘蛋白沉積在組織間隙中， 粘液性水腫。 甲亢：利尿，尿鉀、鈉、鈣、磷排出 分解合成甲狀腺激素的生

6、理作用對(duì)生長(zhǎng)與發(fā)育的影響：促進(jìn)作用 尤其是：骨骨化中心發(fā)育, 軟骨骨化 腦神經(jīng)元發(fā)育 甲低：呆小癥(cretinism)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)等的影響：提高神經(jīng)興奮性 甲亢：煩躁不安, 易激動(dòng), 注意力不集中 甲低：反應(yīng)遲鈍, 情感淡漠, 思睡, 記憶力對(duì)心血管活動(dòng)的影響：心率, 心力, 心輸出量, 心臟做功 甲亢：可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速, 甚至心衰 產(chǎn)熱，外周血管擴(kuò)張, 血管阻力，脈壓增大； 甲低：心臟腫脹，心率, 心力 影響生殖功能：促進(jìn)作用 甲亢：月經(jīng)稀少, 甚至閉經(jīng) 甲低：早期月經(jīng)增多，晚期月經(jīng)減少、不規(guī)則, 甚至閉經(jīng)、不孕、易流產(chǎn)，血泌乳素。睪丸發(fā)育不全，精子減少等心電圖QRS低電壓甲狀腺激素測(cè)定T4：

7、全部由甲狀腺分泌；T3：20%來(lái)自甲狀腺，80%外周組織的T4 脫碘；T4：99.98%與特異血漿蛋白結(jié)合， 包括：甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）占60%-75%, 甲狀腺素結(jié)合前白蛋白（TBPA）占15%-30%， 白蛋白（ALB）占10%； 0.02%游離（FT4）。T3：99.7%與特異血漿蛋白結(jié)合；0.3%游離（FT3）。結(jié)合型甲狀腺素是激素的儲(chǔ)存和運(yùn)輸形式；游離型甲狀腺素是甲狀腺素活性部分，直接反應(yīng)甲狀腺功能。結(jié)合型與游離型之和：TT4、TT3甲狀腺激素影響因素不同的實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定結(jié)果略有差異。TT3、TT4是反映甲狀腺功能狀態(tài)最佳指標(biāo)。但受TBG影響（妊娠、服雌激素、避孕藥、肝病等使TB

8、G；腎病、低蛋白血癥、服糖皮質(zhì)激素、雄激素、生長(zhǎng)激素等使TBG）；FT3、FT4不受TBG影響，較TT3、TT4有更好的敏感性，但因含量甚微，測(cè)定結(jié)果差異較大，穩(wěn)定性不如TT3、TT4，故在不存在TBG影響時(shí)，仍推薦TT3、TT4作為判斷甲狀腺功能主要指標(biāo)；我院實(shí)驗(yàn)室檢查值TT3: 81178ng/dlTT4: 4.512.5ng/dlFT3: 2.3 9.8pmol/LFT4: 10.3 24.4pmol/LTSH: 0.2 7uIU/mLTPOAb: 0 35IU/mLTGAb: 0 40IU/mL化驗(yàn)結(jié)果的解讀甲亢：診斷價(jià)值 TSHFT3FT4 TT3 TT4 甲減：診斷價(jià)值 TSH T

9、T4FT4 TT3FT3自身免疫性甲狀腺?。?TPOAb TGAb 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 -中西醫(yī)診治進(jìn)展定義甲狀腺毒癥和甲亢不是完全相同的兩個(gè)概念甲狀腺毒癥（thyrotoxicosis）指（甲狀腺內(nèi)、外）各種原因造成的血中FT4或FT3升高導(dǎo)致組織暴露于過(guò)量甲狀腺激素條件下而發(fā)生的一組臨床綜合征；甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism，簡(jiǎn)稱甲亢）是甲狀腺毒癥的原因之一，即指甲狀腺本身功能亢進(jìn)，持續(xù)性合成和分泌TH增多而引起的甲狀腺毒癥。 發(fā)病率可發(fā)生于任何年齡，多見(jiàn)于20-40歲女性 國(guó)外的研究 ：/年 我國(guó)的研究 ：女性的發(fā)病率約為2-3/年 甲狀腺毒癥的病因甲狀腺性： Grave

10、s?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）：最常見(jiàn)，占甲亢總數(shù)的80%，中青年女性多見(jiàn)。毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫：占甲亢總數(shù)的20%30%，癥狀不典型，中老年女性多見(jiàn)。甲狀腺自主高功能腺瘤：掃描可確診。碘致甲亢：人為補(bǔ)碘所致。甲狀腺炎：亞急性甲狀腺炎、亞急性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（無(wú)痛性甲狀腺炎）、橋本甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎等，由各種原因?qū)е录谞钕贀p傷引起。垂體性：垂體TSH腺瘤，甲狀腺激素抵抗綜合癥。亞臨床甲亢：TSH低，T3、T4正常（TSH靈敏度比T3、T4高10-20倍）婦產(chǎn)科情況：葡萄胎及絨癌。小兒甲亢：多源于母親患甲亢。醫(yī)源性：其他：纖維性異樣骨炎、特納綜合癥。 Graves病概 述Graves病（簡(jiǎn)稱GD

11、 ），也稱毒性彌漫性甲狀腺腫是自身免疫性甲狀腺病（AITD，autoimmune thyroid disease）的一種臨床表現(xiàn) 甲狀腺?gòu)浡阅[大和高代謝癥候群；部分典型病例伴有突眼或脛前粘液性水腫；少數(shù)病例表現(xiàn)為甲狀腺功能正常的眼?。‥GO, euthyroid Graves ophthalmopathy）GD的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制遺傳因素 GD的易感基因主要包括人類白細(xì)胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些與GD特征性相關(guān)的基因（如GD-1, -2）環(huán)境因素（危險(xiǎn)因素） 感染（腸耶森桿菌）、精神刺激、應(yīng)激、雌激素、妊娠與分娩等； GD的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制自

12、身免疫 TSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結(jié)合而產(chǎn)生類似于TSH的生物學(xué)效應(yīng) TPOAb和TGAb ，使GD有時(shí)表現(xiàn)出自身免疫性甲狀腺功能減退癥的特點(diǎn) GD的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制GD時(shí)免疫系統(tǒng)功能異常的發(fā)生機(jī)制 甲狀腺細(xì)胞表面HLA分子及其他免疫相關(guān)性抗原的異常表達(dá)使其成為抗原遞呈細(xì)胞，在樹(shù)突狀細(xì)胞和B細(xì)胞的協(xié)同作用下，激發(fā)和加重T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。 機(jī)體存在免疫耐受障礙即胸腺或外周環(huán)節(jié)清除能對(duì)自身抗原起反應(yīng)的T細(xì)胞功能喪失，可以導(dǎo)致這類T細(xì)胞攻擊甲狀腺組織。 抑制性T細(xì)胞功能減弱導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞功能增強(qiáng)。 GD的診斷程序檢測(cè)甲功確定有無(wú)甲狀腺毒癥有高代謝癥狀、甲狀腺腫等臨床

13、表現(xiàn)者，常規(guī)進(jìn)行TSH、FT4 和FT3檢查。如果血中TSH，F(xiàn)T4和/或FT3，可診斷為甲狀腺毒癥。當(dāng)FT4 而TSH正?；驎r(shí)，應(yīng)注意垂體TSH腺瘤或甲狀腺激素不敏感綜合癥的可能。 GD的診斷程序甲狀腺毒癥診斷確立后應(yīng)結(jié)合甲狀腺自身抗體、甲狀腺攝131I率、甲狀腺超聲、甲狀腺核素掃描等檢查具體分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。 GD的診斷程序GD的診斷標(biāo)準(zhǔn)甲亢診斷成立 甲狀腺呈彌漫性腫大或者無(wú)腫大 TRAb陽(yáng)性(TSH受體抗體) 甲狀腺自身抗體如TPOAb、TgAb陽(yáng)性亦有提示作用 浸潤(rùn)性突眼 脛前粘液性水腫 具備前兩項(xiàng)者診斷即可成立，其他4項(xiàng)進(jìn)一步支持診斷確立GD的治療 甲狀腺藥物治療（A

14、TD） 放射性碘（RAI）治療 外科手術(shù)治療 介入栓塞 中醫(yī)治療藥物治療一般治療：高蛋白、高維生素、 高熱量、低碘膳食；ATD治療：輔助治療:藥物治療ATD治療特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：病人易于接受，不引起不可逆損害；缺點(diǎn)：療程長(zhǎng)（1824月），需定期隨查（初12月，以后延長(zhǎng)），復(fù)發(fā)率高（50%-60% ）相對(duì)適應(yīng)癥：病情輕、病程短、甲狀腺小、兒童和老人、伴妊娠、嚴(yán)重突眼等；藥物治療ATD治療藥物：甲巰咪唑（MMI，他巴唑） 丙硫氧嘧啶（PTU） 卡比馬唑（CMZ，甲亢平） 藥物治療- ATD治療作用機(jī)制：作用于甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）而抑制碘的活化，干擾碘化酪氨酸的偶聯(lián)；PTU可以通過(guò)抑制外周I型脫碘酶

15、的活性而抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3；可抑制甲狀腺內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，目前認(rèn)為這是一種器官特異性免疫抑制作用，對(duì)全身免疫反應(yīng)沒(méi)有影響；改變甲狀腺球蛋白的構(gòu)像，使其不易碘化和裂解；抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能和生長(zhǎng)MMI與PTU比較 MMI PTU 半衰期 3-6h 1h24h抑制H2O2酶 72.5% 28.6%初始劑量 15-30mg 150-300mg 甲功正常需時(shí) 短 約長(zhǎng)3倍通過(guò)胎盤(pán) 較多 較少引起血管炎 較少 相對(duì)多發(fā)生副反應(yīng)劑量依賴關(guān)系 有 無(wú)肝損害 個(gè)別膽紅素 個(gè)別肝酶誘發(fā)狼瘡樣綜合征 少 有 藥物治療- ATD治療ATD的服藥方法和藥物選擇：他巴唑的血漿半衰期明顯長(zhǎng)于PTU，所以可以采

16、用單次頓服（30-40mg/日）的給藥方法，與大劑量PTU（300-450mg/日，分2-3次口服）的療效相當(dāng) 許多研究發(fā)現(xiàn)他巴唑效果優(yōu)于PTU，因其起效快、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生較少、患者的依從性更好PTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3，且不易透過(guò)胎盤(pán)，所以有人主張嚴(yán)重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療，而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑目前歐洲和亞洲以應(yīng)用他巴唑?yàn)橹?，英?guó)主要應(yīng)用CMZ，而美國(guó)以PTU為主藥物治療- ATD治療ATD的劑量和療程國(guó)內(nèi)多采用減量法： 癥狀控制階段：他巴唑30-45 mg/日（PTU300-450mg/日），1-3月； 臨床癥狀緩解階段：每1-2W減量5-1

17、0mg,1-2月； 維持階段：5-15mg,12-18月?？偗煶虘?yīng)在18-24個(gè)月，短于12個(gè)月復(fù)發(fā)率增加，長(zhǎng)于24個(gè)月亦不能顯著增加緩解率。歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)高劑量他巴唑（40mg/日）使起效更快，但是將劑量維持在最低需要?jiǎng)┝浚?0mg/日）是安全的，此時(shí)緩解率不亞于高劑量，而且能達(dá)療效與不良反應(yīng)之間的平衡。 藥物治療- ATD治療不良反應(yīng)過(guò)敏（1-5%）：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱等 ，他巴唑和PTU均可引起，低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應(yīng)，而PTU在任何劑量都可引起。骨髓影響（1%）：白細(xì)胞，年齡大發(fā)生率增多，用藥3-6W內(nèi)多見(jiàn)；血小板，貧血，骨髓形成不全等藥物治療- ATD治療不

18、良反應(yīng)其他反應(yīng)（罕見(jiàn)）：抗甲狀腺-關(guān)節(jié)炎綜合征（皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肌痛）；胰島素自身免疫綜合癥（低血糖）-MMI；多發(fā)肌炎；肝壞死-PTU多見(jiàn)；血管炎鼻炎、結(jié)膜炎、淋巴結(jié)炎、水腫、脫發(fā)、腹瀉、味覺(jué)喪失。藥物治療- ATD治療ATD的嚴(yán)重不良反應(yīng)粒細(xì)胞缺乏癥：發(fā)生率為0.2%-0.5%，是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，PTU和MMI均能引發(fā)，但MMI用量低于10mg/日時(shí)很少發(fā)生。藥物性肝損害：發(fā)生率低于0.5%，機(jī)制不清，多由PTU引起，包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等，他巴唑則引起膽汁淤積性黃疸。ANCA陽(yáng)性小血管炎：為ANCA（抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體）陽(yáng)性的自身免疫性小血管炎，多見(jiàn)于應(yīng)用P

19、TU的患者?？衫奂捌つw或全身，表現(xiàn)為紫癜、風(fēng)疹、發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，腎臟損害常見(jiàn)。 藥物治療- ATD治療輔助治療：心得安：心率100次/分，神經(jīng)興奮性高，可給10mg TID甲狀腺素片：一般不用；下列情況可酌情選用 用ATD1-2月即出現(xiàn)甲低； 突眼明顯或甲狀腺腫大，服ATD后加劇； 療程不夠，ATD維持量給予最低，仍出現(xiàn)甲低； 用量：12.5-50ug/日藥物治療- ATD治療甲巰咪唑軟膏（佳琪亞）：我國(guó)自主研發(fā)，避免了口服藥的不良反應(yīng)，解決了MMI療效和安全性之間的矛盾，但其長(zhǎng)期療效和安全性有待觀察。放射碘（RAI）治療特點(diǎn)：治愈率高（90%）；約10%發(fā)生永久性甲減；適應(yīng)癥：25

20、歲以上，甲狀腺中等大小，特別對(duì)ATD過(guò)敏者；禁忌癥：兒童、孕婦；治療原理：放射性131I被甲狀腺攝取后釋放出射線而破壞甲狀腺組織。射線在組織內(nèi)的射程只有2mm，不會(huì)累及毗鄰組織。 放射碘（RAI）治療RAI的治療方法應(yīng)根據(jù)甲狀腺組織的重量計(jì)算131I的使用劑量，一般每克甲狀腺組織一次給予131I 3.0MBq (80Ci)。對(duì)于病情較重者，先用他巴唑控制癥狀，因?yàn)槠湟种萍谞钕贁z取131I的作用在24小時(shí)后即會(huì)消失，而PTU的作用可持續(xù)數(shù)周。 放射碘（RAI）治療RAI治療的并發(fā)癥RAI治療主要的并發(fā)癥是甲狀腺功能減退癥，可為永久性，需終身服用甲狀腺激素替代治療。接受RAI治療的患者最終有40-80%患者發(fā)生甲減。少數(shù)患者在接受RAI治療后第7-10天發(fā)生放射性甲狀腺炎，可用非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素治療。 手術(shù)治療適應(yīng)癥中、重度甲亢長(zhǎng)期藥物治療無(wú)效者，甲狀腺顯著腫大和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者，妊娠第3-6個(gè)月時(shí)藥物