超聲造影及成像技術(shù)診斷小肝癌的研究進(jìn)展

1、超聲造影及成像技術(shù)診斷小肝癌的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】 肝癌 原發(fā)性肝癌是“癌中之王”，在我國病死率占惡性腫瘤的第三位，預(yù)后差，病人生存時(shí)間短，一般在0.5 a左右。而小肝癌(small hepatocellular carcinoma，SHCC)又稱亞臨床型肝癌，指單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)直徑3 cm或癌結(jié)節(jié)數(shù)目2個(gè)，其直徑的總和3 cm的肝癌。隨著高分辨率實(shí)時(shí)超聲診斷儀性能的提高，新型超聲造影劑和成像技術(shù)的研究和應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)SHCC的早期診斷與治療已逐漸成為可能，本文就相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。1 小肝癌的病理及超聲特征1.1 病理 在病理學(xué)上SHCC發(fā)展史較復(fù)雜，病灶內(nèi)可見脂肪變性、透明細(xì)胞形成、凝固性壞死、液

2、化性壞死、出血以及纖維化等多種改變。按形態(tài)、結(jié)構(gòu)和預(yù)后將SHCC分為：早期SHCC、型單結(jié)節(jié)型、型單結(jié)節(jié)伴結(jié)外生長型、型相連多結(jié)節(jié)型和型邊界不清型1。12 超聲特征 原發(fā)性SHCC在二維超聲圖像上多呈圓形或橢圓形的內(nèi)部回聲尚均勻(或欠均勻), 邊界尚規(guī)整的低回聲光團(tuán)，有的低回聲光團(tuán)周邊有暗暈。SHCC內(nèi)血流信號豐富，有報(bào)道示能量多普勒對SHCC血流檢出敏感性達(dá)到92%2。能量多普勒圖像上顯示以動(dòng)脈血為主，常伴門靜脈血供；在彩色多普勒（CDFI）圖像上，多能探見星點(diǎn)狀、斷續(xù)、短線狀的血流信號。動(dòng)脈頻譜為高血流速度，高阻抗型，多0.60.7。如有肝炎、肝硬化病史，在圖像上發(fā)現(xiàn)低回聲欠均勻的小病灶，

3、周邊似伴有暗暈，超聲檢測應(yīng)首先考慮SHCC。Ogata等3曾報(bào)道2 cm強(qiáng)回聲SHCC表面可見明亮的環(huán),它會(huì)隨著腫瘤的增大而更明顯，并以此可作為超聲診斷SHCC較為靈敏的一項(xiàng)指標(biāo)。而轉(zhuǎn)移性SHCC的二維超聲圖像特征是典型的牛眼征，以多發(fā)病灶多見。轉(zhuǎn)移性SHCC 的CDFI圖像上的特點(diǎn)是多數(shù)為少血供，有的檢測不到。NinoMurcia等4對64個(gè)肝轉(zhuǎn)移癌的患者中，67%未探及多普勒血流信號，部分較大的可探到動(dòng)脈血流頻譜。CDFI病灶周邊有繞行的動(dòng)脈血流。2 超聲造影劑相關(guān)研究進(jìn)展2.1 超聲造影劑（Ultrasound contrast agents）的發(fā)展 見表1。表1 目前常用或試用的超聲微

4、泡造影（略） 第一代造影劑是以空氣為內(nèi)容物的微泡造影劑。第二代造影劑主要是以含氟碳?xì)怏w或六氟化硫等高分子惰性氣體的微泡造影劑。Porter等5,6研究表明采用高分子量、低溶解度氣體替代第一代造影劑微泡中的空氣，可有效增加微泡穩(wěn)定性。南方醫(yī)院正在研發(fā)的“全氟顯”是一種由白蛋白外殼包裹的氟碳微泡造影劑，微泡濃度為（0.81.8）109個(gè)/ml，大小為2.0 m4.0 m，其中直徑7 m的微泡在98%以上。它是一種粉劑，較液體類微泡制劑而言，抗振蕩性能明顯增強(qiáng)，便于運(yùn)輸和保存。此外，經(jīng)凍干處理的微泡粉劑較PESDA、Optison的微泡更為均一，且聲學(xué)造影效果增強(qiáng)7?！叭@”經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表

5、明，效果與國外同類產(chǎn)品相似8。目前已完成臨床研究，正在申報(bào)國家類新藥。第三代造影劑是用于靶向診斷與治療的微泡造影劑,該領(lǐng)域近年來已成為超聲診斷技術(shù)的研究熱點(diǎn)。其主要通過改造外殼，使表面連接針對靶組織的特異生物素或配體等，使微泡能在靶組織定向蓄積，從而達(dá)到靶向診斷與治療作用。2.2 超聲造影的原理 超聲造影劑能通過改變聲衰減、聲速和增強(qiáng)后散射等，來改變聲波與組織間的基本作用（吸收、反射和折射），使受檢部位區(qū)域回聲信號增強(qiáng)9。由于正常肝組織與病灶對造影劑攝取的不同，對比分辨就非常明顯。既能增強(qiáng)血流信號，提高信噪比，也能增強(qiáng)組織的灰階顯像。另外，造影劑的密度、濃度、血液流速,顆粒體積及聲波發(fā)射頻率等

6、均可影響造影效果。微泡成像造影劑經(jīng)外周靜脈注射后進(jìn)入全身血液循環(huán)，增強(qiáng)了病灶的回聲和血流信號。造影劑微泡在超聲聲場中的活動(dòng)特征與微氣泡大小、微泡外殼和包裹氣體密切相關(guān), 更主要是與入射聲波超聲功率有關(guān)，當(dāng)超聲功率較小，微氣泡表現(xiàn)為線性振動(dòng)，使常規(guī)灰階超聲和CDFI超聲的回聲信號增強(qiáng)；隨著超聲功率的加大，微氣泡出現(xiàn)非線性振動(dòng)現(xiàn)象，釋放出多種諧頻成分。二次諧波成像能提高信噪比，能發(fā)現(xiàn)微小血管內(nèi)微泡的存在，并判斷微循環(huán)血流變化；當(dāng)超聲功率達(dá)到某一臨界點(diǎn)時(shí)，微氣泡局部受到的壓力大于它本身可承受的壓力，觸發(fā)微氣泡破裂，產(chǎn)生豐富諧頻信號，顯示出該病灶區(qū)血管容量的信息。3.3 超聲造影的方法 見表2。表2

7、造影劑從肘靜脈注射到達(dá)肝臟的成像時(shí)間（略）首先常規(guī)觀察灰階超聲圖像中的肝臟病灶的大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及病灶周邊、內(nèi)部血流情況后，選定切面，探頭固定，啟動(dòng)脈沖反相諧波相干諧波成像技術(shù)等造影的程序。造影方法可采用觸發(fā)間隙造影成像和實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)造影成像，啟動(dòng)Trigger功能，觸發(fā)間隔設(shè)定為1 s2 s。延遲成像，注射造影后凍結(jié)圖像，等待2 min3 min再解凍觸發(fā)成像。造影前適當(dāng)減低二維圖像增益以突出造影增強(qiáng)效果，造影前，后儀器設(shè)置條件不變。實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)造影在靜脈注射造影劑后，邊注射邊觀察肝臟圖像，注意病灶區(qū)域灰度變化，造影后血流增強(qiáng)效應(yīng)測量達(dá)最大強(qiáng)度時(shí)間及消退時(shí)間等。注意整個(gè)肝臟經(jīng)造影后回聲開始增強(qiáng)持

8、續(xù)消退過程中肝臟內(nèi)有無發(fā)現(xiàn)在灰階超聲圖像中未被發(fā)現(xiàn)的新病灶。動(dòng)態(tài)記錄造影前后所有圖像資料及時(shí)間連線，存貯于儀器內(nèi)置磁光盤中，以供分析。通過動(dòng)態(tài)觀察，對病灶的血流性質(zhì)進(jìn)行分析，并對病灶與周圍肝組織回聲異常的提出判斷。3 超聲成像技術(shù)的種類1012超聲診斷時(shí)，由于多種原因（如肥胖,病變位置較深，腹腔內(nèi)腸脹氣等）往往會(huì)影響圖像效果，但注入造影劑后，并結(jié)合新型超聲成像技術(shù)可顯著提高SHCC超聲診斷的特異性和敏感性。目前，主要的造影成像技術(shù)有：基波B型顯像、間歇式諧波顯像、二次諧波顯像、脈腫反相諧波成像技術(shù)以及相干諧波造影成像技術(shù)等。4 超聲造影在SHCC中的應(yīng)用研究進(jìn)展SHCC在二維灰階超聲圖像上尤以

9、低回聲光團(tuán)多見，周邊尚清晰，可伴有或者似伴有暗暈。隨著腫瘤的增大，回聲由低回聲等回聲高回聲混合性回聲的趨勢演變，SHCC病人早期可無任何臨床癥狀，但在診斷中仍應(yīng)予以高度警惕，應(yīng)結(jié)合病人的一些血生化指標(biāo)等來進(jìn)行綜合性判斷,如病人有否肝炎及肝硬化病史;AFP400 ng/ml或者波動(dòng)在100 ng/ml200 ng/ml或者假陰性等。然而，在肝硬化結(jié)節(jié)合并小肝癌時(shí)，有的SHCC呈低回聲光團(tuán)，而與低回聲小海綿狀血管瘤（ANG）在鑒別診斷上會(huì)存在困難，易混淆，誤診。此時(shí)，超聲造影可顯示肝臟腫瘤病灶血流動(dòng)力學(xué)特征，通過對血流信號開始增強(qiáng)時(shí)間及增強(qiáng)持續(xù)時(shí)間和消退時(shí)間的分析，提高了對SHCC的定性診斷價(jià)值。

10、SHCC的血供主要來自肝動(dòng)脈同時(shí)也有部分門靜脈血供，它是可逆性的，可能成為SHCC血液循環(huán)回流管道13,但有些病變?nèi)詼y不到動(dòng)脈血流。在CDFI檢測中，SHCC內(nèi)及周邊的動(dòng)脈血流豐富，血流頻譜是高速高阻，可呈點(diǎn)狀、短線狀、典型的提籃樣、斑條狀、斷續(xù)的血流信號。SHCC的RI一般多大于0.6，比良性腫瘤高，是因?yàn)槟[瘤肝細(xì)胞異常增生，排列結(jié)構(gòu)縱橫交錯(cuò)，病灶內(nèi)動(dòng)脈血管增生，但缺少肌層, 而且受異常增生的癌巢壓迫，致使產(chǎn)生不規(guī)則的狹窄，癌細(xì)胞周圍肝組織硬化，擠壓病灶周圍的血管分支，導(dǎo)致癌組織靜脈血液回流阻力增高。有資料報(bào)道能量多普勒比CDFI在血流顯示率方面高14。CDFI對SHCC內(nèi)部及周邊的低速血流

11、檢出和敏感性較低，而能量多普勒對低速血流較敏感，能較完整地顯示SHCC內(nèi)的血管系統(tǒng)。CDFI不能較好顯示動(dòng)態(tài)的血流信號，有時(shí)會(huì)因探測角度、低流速、病灶的位置(如深度4 cm5 cm)等原因，會(huì)測不到血流信號。而能量多普勒有運(yùn)動(dòng)偽像，對位置較深的腫瘤也不易測到血流信號。鑒于它們的局限性，將超聲造影劑和超聲造影技術(shù)結(jié)合起來，彌補(bǔ)了它們的不足，明顯提高SHCC的顯示率和診斷率。由于CDFI有時(shí)并不能提供臨床醫(yī)生滿意的血流信息并做出診斷，但通過超聲造影后原發(fā)性SHCC在CDFI圖像上的典型特征與CT增強(qiáng)造影后的快進(jìn)快出的典型表現(xiàn)相似，因此，血流動(dòng)力學(xué)變化相應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致超聲造影的時(shí)相變化。注入造影劑后，有

12、報(bào)道分3個(gè)時(shí)期，動(dòng)脈期約0 s40 s;門脈期41 s120 s;延遲期121 s200 s15。原發(fā)性SHCC的超聲造影表現(xiàn):經(jīng)周圍靜脈注入造影劑后，動(dòng)脈期病灶內(nèi)部及病灶周邊迅速被造影劑充盈,呈均勻性增強(qiáng)，在門脈期，肝臟實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng),而病灶的回聲卻低于周圍肝實(shí)質(zhì),造影劑開始消退。動(dòng)脈期快速增強(qiáng)，門脈期快速消退是原發(fā)性小肝細(xì)胞癌的典型特征。而動(dòng)脈期是SHCC最佳觀察期。對于不同病理基礎(chǔ)的SHCC在超聲造影后的血流表現(xiàn)也有所不同。原發(fā)性SHCC的超聲造影后可在周邊及內(nèi)部測到豐富的動(dòng)脈血流，中低分化型SHCC多呈“快進(jìn)快出”的特征就基本上可以確診。而高分化SHCC多呈“快進(jìn)慢出”，是因?yàn)榱魅胙芏?/p>

13、為門靜脈和肝動(dòng)脈的雙重血供13?？赡苡捎谖⑴輳拈T靜脈持續(xù)注入導(dǎo)致造影劑“慢出”的病理生理基礎(chǔ)，有的透明細(xì)胞癌會(huì)顯示慢進(jìn)慢出的超聲造影圖像特點(diǎn)15。而轉(zhuǎn)移性SHCC的超聲造影表現(xiàn)：有的在動(dòng)脈期無典型的血流信號，在門脈期，肝實(shí)質(zhì)開始增強(qiáng)時(shí)，病灶區(qū)域卻不增強(qiáng)，從而使病灶顯示清楚。而多在門脈相和實(shí)質(zhì)相造影劑快速退出，在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)顯示灌注缺損4。有時(shí)在二維灰階超聲圖像上顯示明顯的低回聲光團(tuán)，但是在超聲造影后血流信號不明顯，三個(gè)時(shí)期無特征表現(xiàn)。對于某些不典型的病灶如超聲造影后仍不能明確診斷的病例可做CT、MRI或在超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，以取得證據(jù)。5 超聲造影對SHCC效果的評價(jià)對于原發(fā)性SHCC經(jīng)超聲造影后

14、，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞并未侵犯門靜脈，肝靜脈等血管時(shí)，又無肝內(nèi)外及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，首選是手術(shù)切除。我們曾經(jīng)跟蹤隨訪做過手術(shù)切除的10例原發(fā)性SHCC患者,都有5 a以上的存活率,有的甚至無再復(fù)發(fā)。有些病人有肝硬化病史，凝血機(jī)制障礙，體質(zhì)虛弱，肝功能及黃疸指標(biāo)均有異常，或伴有不同程度的腹水時(shí)，這些情況不具備手術(shù)指征，而且有的病人本人不同意接受手術(shù)。這時(shí)可通過非創(chuàng)傷性介入超聲治療，并且在術(shù)后觀察可用超聲造影等影像學(xué)指標(biāo)來判斷療效。介入性超聲有局部注射治療、局部間質(zhì)熱療、高強(qiáng)度聚焦超聲療法等。它的優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小，操作安全簡便2。CDFI結(jié)合超聲造影對原發(fā)性SHCC的局部治療效果是非常重要的。對術(shù)后病人進(jìn)行隨訪復(fù)查(

15、如觀察SHCC經(jīng)栓塞化療后血流灌注的情況)，如發(fā)現(xiàn)圖像上造影后能檢測到壞死病灶的殘留血流信號時(shí)，說明癌灶未被完全殺死，須再次行治療。超聲造影還可對腫瘤壞死灶的數(shù)目、范圍大小、有無縮小進(jìn)行評價(jià)。超聲造影對SHCC的療效判斷非常重要。經(jīng)周圍靜脈注射造影劑后，如果它在原有腫瘤的部位的聚集增強(qiáng)區(qū)13，就說明該病灶的血供情況仍豐富，仍是腫瘤的成活區(qū)，因此，超聲造影可提供給臨床對病人進(jìn)行制定第二次手術(shù)的依據(jù)和治療方案。6 鑒別診斷肝血管瘤由擴(kuò)張的血管及血竇形成，內(nèi)有豐富的血管和大量的海綿狀血管洞隙，故瘤內(nèi)血流極為緩慢。彩色多普勒對血管瘤內(nèi)流速極慢的血流不敏感。故二維圖像不典型且多普勒超聲對顯示血流的血管瘤

16、常需與小肝癌鑒別。而超聲造影劑在低聲壓下易產(chǎn)生諧振，并在血液中維持時(shí)間較長，雖然血管瘤流速慢，但只要有造影劑進(jìn)入，超聲就可以敏感地顯示微泡的信號。超聲造影后對典型肝血管瘤的表現(xiàn)為在動(dòng)脈期和門脈期時(shí)，病灶增強(qiáng)呈先向周邊再向內(nèi)部填充，也可表現(xiàn)為動(dòng)脈期呈全瘤性增強(qiáng)或斑片狀增強(qiáng)，延遲期為瘤體全部強(qiáng)化。肝局灶性結(jié)節(jié)增生，在動(dòng)脈期瘤體出現(xiàn)迅速增強(qiáng)，在門脈期也可持續(xù)增強(qiáng)，典型者可出現(xiàn)放射狀血管分布，造影劑從中央擴(kuò)散，呈輪輻狀。肝腺瘤在動(dòng)脈期出現(xiàn)散在的強(qiáng)化，到門脈期時(shí)明顯強(qiáng)化，延遲期呈均勻或不均勻的等回聲或略高回聲，延遲期為等回聲有助于與肝臟惡性腫瘤鑒別。肝轉(zhuǎn)移瘤聲像圖較復(fù)雜多樣，一般認(rèn)為動(dòng)脈期轉(zhuǎn)移瘤周邊一過

17、性增強(qiáng)，門脈期消退；也可表現(xiàn)為門脈期腫瘤邊緣強(qiáng)化。少血供的轉(zhuǎn)移瘤則動(dòng)脈期、門脈期及延遲期均無明顯強(qiáng)化。肝臟炎性病灶造影后表現(xiàn)為動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化，而門脈期、延遲期與周圍肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)程度相似。肝硬化壞死結(jié)節(jié)在整個(gè)造影過程中均呈造影劑充盈缺損。綜上可見，除肝壞死結(jié)節(jié)外，大多數(shù)肝良性病灶在延遲期可見造影劑的充填，而惡性腫瘤多無此征象。7 展望超聲是目前篩查SHCC的有效手段和術(shù)前診斷的首選影像學(xué)技術(shù)，方便、價(jià)廉，對人體無放射性損害。超聲造影可檢出常規(guī)超聲未能檢測到的病灶數(shù)量及增強(qiáng)血流信息，國內(nèi)外研究資料表明，SHCC的診斷符合率從造影前53%提高到造影后94%16。經(jīng)造影后對腫瘤內(nèi)部及周邊顯示的血供特點(diǎn)及

18、各個(gè)時(shí)期的表現(xiàn)特點(diǎn)綜合分析，并以增強(qiáng)持續(xù)時(shí)間來判斷病灶性質(zhì)(良性、惡性),提高超聲診斷的敏感性和特異性。有時(shí)對治療后的SHCC病灶在某種程度上評價(jià)病灶的殘留血流信號比CT更優(yōu)。超聲造影對轉(zhuǎn)移性SHCC還可判斷轉(zhuǎn)移灶有無繼續(xù)轉(zhuǎn)移無癌栓,它的大小、部位、數(shù)量及栓塞程度等。但超聲造影劑還存在著價(jià)格較貴，造影后只能重點(diǎn)觀察一個(gè)病灶內(nèi)造影劑從進(jìn)入到消退的整個(gè)過程，對全肝內(nèi)多個(gè)小結(jié)節(jié)的造影觀察有一定的限制。超聲造影對有的血流速度低、位置深的病灶有時(shí)會(huì)存在檢測不到等問題，可與螺旋CT等實(shí)施聯(lián)合診斷，以進(jìn)一步優(yōu)化提高其診斷性能。超聲造影對SHCC的組織定向性是目前的研究熱點(diǎn)，若造影劑能對靶組織（SHCC病灶）

19、進(jìn)行定位顯像，并作為對SHCC的藥物載體，其將具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。對SHCC病灶行超聲造影后,如果能將造影劑到達(dá)肝臟后,它所經(jīng)過的時(shí)間從進(jìn)入到增強(qiáng)到減退的數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，研發(fā)和完善特殊的分析統(tǒng)計(jì)軟件，以繪制SHCC造影后時(shí)間一信號強(qiáng)度曲線，將對提高SHCC的早期診斷和鑒別診斷效能具有重要價(jià)值。SHCC手術(shù)或栓塞治療后，用超聲造影對癌灶的血流灌注進(jìn)行觀察與監(jiān)測是評價(jià)肝移植術(shù)后成功的關(guān)鍵，也有待進(jìn)一步的完善。參考文獻(xiàn)：1盧炳豐,黃仲奎,龍莉玲，等.小肝癌的病理與螺旋CT診斷.實(shí)用放射學(xué)雜志,2005，21（6）：648651.2王學(xué)梅,周旭.肝癌超聲診斷與治療現(xiàn)狀綜合論壇.超聲醫(yī)學(xué)論壇,2002

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