典型有機(jī)物毒理學(xué)機(jī)制

1、關(guān)于典型有機(jī)物的毒理學(xué)機(jī)制第一張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Outlines 典型有機(jī)物毒性作用類型 典型有機(jī)物的分子毒性機(jī)制 典型有機(jī)物遺傳毒理學(xué)原理 第二張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一. 典型有機(jī)物毒性作用類型 有機(jī)物對(duì)環(huán)境生物的毒性作用從發(fā)生的時(shí)間快慢上，可以分為：急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性等從有毒物質(zhì)作用的部位及產(chǎn)生的影響上來(lái)劃分，包括功能性和形態(tài)學(xué)變化兩種類型第三張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月急性毒性和慢性毒性 急性毒性：機(jī)體在一次或24小時(shí)內(nèi)多次大劑量接觸外來(lái)化合物后，在短時(shí)間內(nèi)所引起的中毒效應(yīng)，出現(xiàn)的快慢和劇烈程度可因所接觸外來(lái)化合

2、物的性質(zhì)和數(shù)量的不同而不同。慢性毒性：生物體絕大部分時(shí)間或終生反復(fù)接觸小劑量外來(lái)化合物所引起的毒性效應(yīng)。慢性毒性的特點(diǎn)是劑量較低和時(shí)間較長(zhǎng)，引起的損傷出現(xiàn)緩慢、細(xì)微、易呈耐受性并可能通過(guò)遺傳貽害后代。亞慢性毒性：在相當(dāng)于110左右生命期間，連續(xù)反復(fù)接觸外來(lái)化合物所引起的毒性效應(yīng)。急、慢性毒性可以在程度上、發(fā)生的部位上及性質(zhì)上不同。一次“急性”地施予一種化合物可能產(chǎn)生一種慢性的效應(yīng)，也可能是化合物的每次施予都產(chǎn)生急性效應(yīng)，卻沒(méi)有慢性效應(yīng)。 第四張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月從有毒物質(zhì)作用的部位及產(chǎn)生的影響上來(lái)劃分，包括功能性和形態(tài)學(xué)變化兩種類型遺傳毒性：遺傳物質(zhì)DNA等的損傷免疫毒性

3、：對(duì)免疫系統(tǒng)的損傷或抑制等細(xì)胞毒性：對(duì)細(xì)胞本身結(jié)構(gòu)和功能的損害生化毒性：對(duì)細(xì)胞生理、生化過(guò)程的損害，例如對(duì)抗氧化系統(tǒng)酶活性的影響等。形態(tài)組織及行為學(xué)效應(yīng)：造成生物個(gè)體形態(tài)學(xué)變化，導(dǎo)致智力、行為異常等。第五張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月遺傳毒性 ：化合物可以對(duì)生物的遺傳過(guò)程、遺傳結(jié)構(gòu)和遺傳功能發(fā)生影響，如對(duì)遺傳物質(zhì)DNA，RNA等的損傷，使生物細(xì)胞在遺傳性質(zhì)上發(fā)生變化。如基因突變、腫瘤、癌癥以及部分致畸形變化等。免疫毒性 外源性有機(jī)化合物對(duì)生物機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能造成的損害。主要表現(xiàn)為免疫功能抑制或缺損，改變機(jī)體的防御機(jī)制、降低機(jī)體的抵抗力，以及造成機(jī)體自身破壞性變態(tài)反應(yīng)等。細(xì)胞毒性 有

4、機(jī)物對(duì)細(xì)胞的生理功能、形態(tài)結(jié)構(gòu)所造成的損害。 第六張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月生化毒性 從生物化學(xué)角度研究有機(jī)物對(duì)生物體的生物化學(xué)過(guò)程所導(dǎo)致的影響。其實(shí)化合物對(duì)生物的任何毒性都涉及到對(duì)生物的生化過(guò)程的影響，所以生化毒性為所有其他毒性的基礎(chǔ)。 形態(tài)組織變化 化合物作用于生物體所導(dǎo)致的形態(tài)、結(jié)構(gòu)等解剖學(xué)上的變化。 行為變化 化合物作用于動(dòng)物體所導(dǎo)致的行為的變化。例如污染物造成兩棲動(dòng)物過(guò)早或延遲的變態(tài)行為，以及POPs物質(zhì)造成魚(yú)類洄游行為變化等第七張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二. 典型有機(jī)物的分子毒性機(jī)制 典型有機(jī)物分子在生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)類型 外源性有機(jī)物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)

5、化過(guò)程 典型有機(jī)物的特異性和非特異性毒性反應(yīng)機(jī)制 有機(jī)物特異性(反應(yīng)性)與非特異性(非反應(yīng)性) 毒性的判別 第八張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.典型有機(jī)物的體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)類型 進(jìn)入生物體的化學(xué)物質(zhì)，必然與體液或細(xì)胞內(nèi)生物大分子物質(zhì)發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)。這種反應(yīng)既能使生物體正常的生理、生化功能發(fā)生改變，同時(shí)也使化合物本身的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變化；通過(guò)這種生物代謝轉(zhuǎn)化，能使化合物生物活(毒)性增加(致毒作用)或減少(降解或解毒作用)，從而使有機(jī)物的毒性呈現(xiàn)復(fù)雜形式。這種生化反應(yīng)主要有：氧化、還原、水解和結(jié)合作用等類型。 第九張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）氧化反應(yīng) 氧化定義為失電子的

6、過(guò)程。根據(jù)這個(gè)定義，氧化劑獲得電子，屬于親電劑。在有機(jī)化學(xué)中，氧化可以表現(xiàn)為分子中引入氧原子或分子轉(zhuǎn)化為更高價(jià)的氧化態(tài)。 主要包括烷烴、烯烴和芳烴的環(huán)氧化，芳香胺中叔胺 N-羥化，硫醚的S氧化以及氧化脫烴，脫胺、脫硫、脫鹵等作用。在這類反應(yīng)中，大都必需有微粒體酶系參與，其中醇類和醛類的脫氫作用需輔酶I（NAD）參與，單胺及雙胺的氧化則需單胺或雙胺氧化酶 第十張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月烷烴氧化： 芳烴氧化： 第十一張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月芳烴羥化： N羥化： 第十二張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月脫烴反應(yīng)： 脫硫反應(yīng)： 第十三張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作

7、于2022年6月醇脫氫反應(yīng)： 醛脫氫反應(yīng)： 第十四張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(2)還原反應(yīng) 還原反應(yīng)定義為獲得電子的反應(yīng)，即一個(gè)電子從電子給予體或還原劑轉(zhuǎn)移到電子接受體或氧化劑上，即得到電子的過(guò)程化合物在生物體內(nèi)的還原反應(yīng)較氧化作用少見(jiàn)，較多出現(xiàn)的反應(yīng)是硝基化合物的還原和鹵代烴類物質(zhì)的還原性脫鹵，在些反應(yīng)中需有微粒體酶的催化。 第十五張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月硝基類還原： 第十六張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月還原性脫鹵：氫解： 連位脫氯： 第十七張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3)水解反應(yīng) 有機(jī)物水解時(shí)，一個(gè)親核基團(tuán)（水或羥基離子）進(jìn)攻親

8、電基團(tuán)（C，P），并且取代一個(gè)離去基團(tuán)（Cl-，苯酚鹽等）主要有酯類、酰胺類和腈類有機(jī)物。酯類化合物主要水解為羧酸和醇類化合物；酰胺類化合物水解為相應(yīng)的羧酸和胺類化合物；芳香腈水解為相應(yīng)的羧酸和胺，脂肪腈則先轉(zhuǎn)化為腈醇，再水解生成醛及氫氰酸。水解作用過(guò)程中，需生物水解酶系促成完成。 第十八張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月酯的水解：酰胺水解：第十九張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月芳香腈類： 脂肪腈類； 第二十張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(4)結(jié)合偶聯(lián)反應(yīng) 化合物在生物體內(nèi)的結(jié)合偶聯(lián)作用主要是葡糖醛酸結(jié)合，硫基物結(jié)合，乙?；Y(jié)合，甲基化結(jié)合，氮基物及核酸，蛋白質(zhì)等

9、生物大分子結(jié)合。其中帶有羥基、羧基和某些巰基的化合物大都可與葡萄糖醛酸結(jié)合生成葡萄糖苷酸；醇、酚或芳胺類物質(zhì)能與生物體內(nèi)硫化物結(jié)合產(chǎn)生硫酸酯；胺基及酰胺基類化合物在細(xì)胞內(nèi)可形成乙酰化類物質(zhì)芳香類物質(zhì)可與氨基酸結(jié)合形成肽合物。 第二十一張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 外源性有機(jī)物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過(guò)程 有機(jī)污染物進(jìn)入生物體，通常要發(fā)生一系列的過(guò)程，通常稱為ADME，即吸收（ADSORPTION）分配（DISTRIBUTION）代謝（METABOLISM）排泄（EXCRETION）在酶的作用下生物對(duì)有機(jī)物進(jìn)行的各種復(fù)雜生物轉(zhuǎn)化，可歸納為兩種類型，即為I相反應(yīng)和II相反應(yīng)。 第二十二張

10、，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月皮膚接觸呼吸吸入其它途徑食物攝入水的暴露吸 收生物轉(zhuǎn)運(yùn)代 謝排 泄脫 毒活 化分子相互作用生成極性物質(zhì)I 相反應(yīng)毒代謝動(dòng)力學(xué)階段第二十三張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月I 相反應(yīng) 有毒的外源性物質(zhì)通常是脂溶性化合物，能透過(guò)含脂的細(xì)胞膜，與脂蛋白結(jié)合并輸送到各部分。如果能轉(zhuǎn)化為水溶性或帶極性的功能團(tuán)(如-OH，-SH，-NH2，-COOH等)，機(jī)體則對(duì)它們比較易于分解代謝。I相反應(yīng)就是經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解向外源有機(jī)物質(zhì)中引入極性基團(tuán)。 I相反應(yīng)絕大多數(shù)是在P-450(微粒體混合功能氧化酶)的酶系統(tǒng)催化作用下進(jìn)行。它主要位于細(xì)胞的微粒體中，酶的活性

11、部位含有一個(gè)鐵離子，它能從2價(jià)變到 3價(jià)或返回變化，不斷改變其價(jià)態(tài)。當(dāng)外源性有機(jī)物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，酶與外源物質(zhì)及一個(gè)氧分子相結(jié)合，生成底物-細(xì)胞色素P-450復(fù)合物，并將氧原子轉(zhuǎn)移到外源性物質(zhì)上去，形成羥化物。第二十四張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月II相反應(yīng)與細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合作用位點(diǎn)與大分子相互作用（DNA、RNA等）分子生化響應(yīng)生理響應(yīng)生物機(jī)體的毒性效應(yīng)毒物藥效學(xué)階段第二十五張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月II 相反應(yīng) II相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)，包括底物與機(jī)體的內(nèi)源性物質(zhì)的結(jié)合，屬于需能的生物合成。在反應(yīng)過(guò)程中經(jīng)酶的作用，使一些內(nèi)源性基團(tuán)結(jié)合到 I相反應(yīng)的產(chǎn)物上。這種結(jié)合產(chǎn)物

12、的脂溶性進(jìn)一步減小，水溶性增加，其毒性通常比原來(lái)化合物降低，更利于從體內(nèi)排出。II相反應(yīng)的內(nèi)源性結(jié)合劑和相應(yīng)的酶，主要包括葡萄糖醛酸及其葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽及其谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫酸酯及其磺酸轉(zhuǎn)移酶、乙?；捌湟阴；饔玫囊阴＾D(zhuǎn)移酶。 第二十六張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月葡糖苷酸化反應(yīng) -X-R代表結(jié)合在葡醛酸上的外源物質(zhì)，R代表有機(jī)基團(tuán)部分。 第二十七張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 特異性和非特異性毒性反應(yīng)機(jī)制 有機(jī)物進(jìn)入生物體發(fā)生物理、化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致對(duì)生物的毒性，有兩種反應(yīng)機(jī)制：特異性(或反應(yīng)性)毒性反應(yīng)機(jī)制非特異性（非反應(yīng)性）毒性反應(yīng)機(jī)制。第二十八張，P

13、PT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月特異性毒性所謂特異性毒性是指化合物結(jié)構(gòu)上存在特異性(反應(yīng)性)的化學(xué)基團(tuán)，這些基團(tuán)按某種特異的空間結(jié)構(gòu)或空間排列，能與生物受體分子發(fā)生某種化學(xué)鍵和物理學(xué)反應(yīng)(作用)的一類毒性。由于分子間的化學(xué)鍵合和物理吸引所包含的力基本是短距力，因此，化合物的特異性活性基團(tuán)與生物大分子互補(bǔ)基團(tuán)間的契合是高度關(guān)聯(lián)的。在這類反應(yīng)中化合物分子的大小、空間構(gòu)型、以及活性基團(tuán)的性質(zhì)與空間結(jié)構(gòu)等因素的影響極為重要。 第二十九張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月非特異性毒性非特異性毒性是指由于化合物具有某種不依賴于特殊結(jié)構(gòu)的物理性質(zhì)，能產(chǎn)生相似的一類生物活性反應(yīng)的毒性。這類化合物與結(jié)

14、構(gòu)特殊性化合物不同，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有小的變化時(shí)，所引起的毒理學(xué)反應(yīng)的性質(zhì)和強(qiáng)度幾乎無(wú)變化；而且非特異性作用常與化合物的熱力學(xué)活性直接相關(guān)，熱力學(xué)活性高常意味著毒性作用大都呈效應(yīng)劑量的函數(shù)關(guān)系。非特異性毒性可以認(rèn)為基本由化合物的物理學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生的一種類同效應(yīng)的藥理學(xué)反應(yīng)，這種性質(zhì)可以出現(xiàn)在化學(xué)性質(zhì)不同的化合物中。 第三十張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月特異性毒性機(jī)制作用 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 呼吸作用毒性 核苷酸及氨基酸的代謝毒性內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性免疫系統(tǒng)毒性 生殖毒性遺傳毒性第三十一張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）神經(jīng)系統(tǒng)毒性 抑制神經(jīng)突觸的傳遞 神經(jīng)原與神經(jīng)原之間，神經(jīng)與肌肉或腺體

15、之間以突觸相接觸，它們中間是有空隙，突觸前膜釋放神經(jīng)傳遞物質(zhì)，擴(kuò)散到突觸后膜上，使二者得以連接。神經(jīng)傳遞物質(zhì)多樣，以乙酰膽堿為最重要。突觸前膜放出乙酰膽堿，擴(kuò)散在突觸空隙，到達(dá)突觸后膜，突觸后膜上有乙酰膽堿受體，乙酰膽堿與受體結(jié)合，激活受體，引起去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位。而擴(kuò)散出來(lái)的乙酰膽堿及受體上的乙酰膽堿也隨即被乙酰膽堿酶所分解。第三十二張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月煙堿、巴丹等化合物占領(lǐng)乙酰膽堿的受體有機(jī)磷及氨基甲酸酯抑制乙酰膽堿酯酶狄氏劑、六六六、環(huán)戊二烯類殺蟲(chóng)劑引起軸突末端大量釋放化學(xué)物質(zhì)有機(jī)磷酸酯及氨基甲酸酯使釋放出來(lái)的化學(xué)物質(zhì)積累在突觸之間。它們都阻斷突觸的傳遞，從而引起

16、毒性。 第三十三張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 抑制神經(jīng)軸突的傳導(dǎo) 神經(jīng)沖動(dòng)是沿著軸突傳遞至中央神經(jīng)系統(tǒng)的，神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞與神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外離子進(jìn)出所引起的電位變化密切相關(guān)。DDT、除蟲(chóng)菊酯、河豚毒等抑制神經(jīng)細(xì)胞膜上的離子通道，從而造成對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)的抑制。 第三十四張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）呼吸作用毒性 呼吸過(guò)程為生物體通過(guò)氧化有機(jī)物質(zhì)(如糖類、脂類和蛋白質(zhì)物質(zhì))而取得能量的過(guò)程。糖類物質(zhì)先被糖解，再經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)，所產(chǎn)生的還原氫經(jīng)呼吸鏈傳遞到氧，變成水和二氧化碳，還原氫傳遞的過(guò)程和氧化磷酸化過(guò)程相偶連，產(chǎn)生生物能夠利用的 ATP?；衔锾禺惖匾种飘a(chǎn)生能量過(guò)程中的

17、任何步驟都可以引起毒性。 第三十五張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 抑制糖解 抑制糖解的毒劑不多，由于糖解過(guò)程被抑制，利用磷酸己糖旁路依然可以呼吸，所以一般對(duì)呼吸影響不大。這類化合物有銻化合物和砷化物等。 抑制三羧酸循環(huán) 三羧酸循環(huán)是蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物代謝所必經(jīng)的共同過(guò)程，是產(chǎn)生能量過(guò)程的至關(guān)重要的步驟，它由一系列酶組成，對(duì)這些酶的抑制造成對(duì)生物的毒性。這類化合物有；氟乙酸、氟乙酰胺及其類似物，亞砷酸等。 第三十六張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 抑制呼吸鏈 呼吸鏈同三羧酸循環(huán)一樣重要，它由一系列酶、細(xì)胞色素、脂溶性苯醌等組成，對(duì)這些成分的抑制或反應(yīng)，使呼吸鏈的電予傳

18、遞阻斷，從而抑制呼吸，這類化合物有HCN、魚(yú)藤酮、放線菌素A、有機(jī)硫氰酸酯等。 氧化磷酸化解偶聯(lián)劑 呼吸鏈不是單獨(dú)起作用，而是和氧化磷酸化配合聯(lián)結(jié)，當(dāng)這種聯(lián)系被破壞時(shí)，呼吸鏈電子傳遞所產(chǎn)生的能量就不能生成 ATP，而只是以熱能的形式散發(fā)出去。這類化合物有二硝基苯酚化合物、五氯苯酚、水楊酰替苯胺類等，其中以水楊酰替苯胺類為目前已知最強(qiáng)的解偶聯(lián)劑。 第三十七張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）核苷酸及氨基酸的代謝毒性 化合物抑制各種核苷酸和氨基酸的生物合成，而引起毒性。這類化合物通常和正常代謝過(guò)程的某一中間化合物類似，而與特異的酶結(jié)合進(jìn)而抑制該酶的活性，從而造成毒性。這類化合物種類較多

19、，如葉酸的取代物，不正常氨基酸，取代的嘌呤和取代的嘧啶等。 第三十八張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4. 特異性(反應(yīng)性)與非特異(非反應(yīng)性)性毒性的判別毒性的一般分類：非反應(yīng)性毒性惰性化合物次惰性化合物反應(yīng)性毒性反應(yīng)性化合物特殊反應(yīng)性化合物毒性的一般分類：非反應(yīng)性毒性麻醉性化合物極性麻醉性化合物反應(yīng)性毒性親電反應(yīng)性前親電反應(yīng)性呼吸作用抑制親核加成、親核取代第三十九張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月判別方法（1）額外毒性法由于反應(yīng)性毒性是與生物體內(nèi)的特定部位、特定過(guò)程發(fā)生作用，所以，反應(yīng)性毒性大于非反應(yīng)性毒性。一般認(rèn)為若化合物毒性的測(cè)定值大于10倍的按其親脂性所計(jì)算出來(lái)的基本

20、毒性則可以判定為反應(yīng)性毒性。 式中 TR為實(shí)驗(yàn)值與估算的基本毒性比值；LC50，baseline代表估算的化合物的基本毒性， LC50,exp代表化合物毒性的實(shí)際測(cè)定值。 第四十張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月非反應(yīng)性有機(jī)污染物穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入了細(xì)胞類脂雙層結(jié)構(gòu)組織，當(dāng)達(dá)到臨界體積，由于化學(xué)物質(zhì)的膨脹阻塞了離子通道，破壞了細(xì)胞正常代謝作用，產(chǎn)生了可逆的麻醉毒性作用，毒性效應(yīng)的大小和化合物的親脂性大小成正比，即：log（1/C） = a logKow + C 可以用logKow 來(lái)定量預(yù)測(cè)麻醉性毒性臨界體積理論與麻醉性QSAR方程第四十一張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月當(dāng)1 T

21、R 10時(shí)，化合物為非反應(yīng)性化合物基本毒性（非極性麻醉），TR = 1， 1-5極性麻醉性化合物， 5 TR 10，化合物為反應(yīng)性化合物。反應(yīng)性化合物，10 TR 10000特異性反應(yīng)性化合物， 10 TR 100000第四十二張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化合物分子結(jié)構(gòu)利用QSAR計(jì)算基本毒性的效應(yīng)濃度根據(jù)TR分類方法進(jìn)行分類第一類 第二類 第三類 第四類 其他 1.0 最小=5 最大=10 最小=10 最大=1萬(wàn) 最小=10 最大=1萬(wàn) 應(yīng)用毒性區(qū)間因子RF估計(jì)效應(yīng)濃度區(qū)間EC/RF最大 效應(yīng)濃度估算值EC EC/RF最小X用定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系方法化合物進(jìn)行分類的基本步驟第四十

22、三張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1)惰性化合物這類化合物的毒性作用完全是非特異性的，當(dāng)非反應(yīng)性有機(jī)污染物穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入了細(xì)胞類脂雙層結(jié)構(gòu)組織，當(dāng)達(dá)到臨界體積，由于化學(xué)物質(zhì)的膨脹阻塞了離子通道，破壞了細(xì)胞正常代謝作用，產(chǎn)生了可逆的麻醉毒性作用。它們的毒性大小全部由化合物的疏水性決定，毒性效應(yīng)的大小和化合物的疏水性大小成正比，它們的毒性稱為基本毒性或最小毒性。文獻(xiàn)中，這種毒性作用往往又被稱為非極性麻醉(nonpolar Narcosis)作用。值得注意的是這類化合物在急性毒性實(shí)驗(yàn)中視為惰性的，在慢性毒性實(shí)驗(yàn)中也可以被認(rèn)為是惰性的，因而，可以用亞慢性的無(wú)效應(yīng)濃度(NOEC)的QSAR方程

23、來(lái)估算無(wú)效應(yīng)濃度(NOECs)。 第四十四張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2)次惰性化合物考慮到總體的急性效應(yīng)，這類化合物不能說(shuō)是反應(yīng)性化合物，但是比惰性化合物的毒性稍微大一些。這些化合物的作用機(jī)制常被稱為所謂的“極性麻醉”(Polar Narcosis)作用。在生理上，惰性化合物和次惰性化合物的區(qū)別還不能說(shuō)明。這類化合物往往擁有一些氫鍵給予基團(tuán)，如酚和胺等，另外還包括大部分的醚、酯類化合物等。其毒性大于基本毒性的部分主要是由于氫鍵所引起的。這類化合物的TR值一般在5和10之間。 第四十五張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3)反應(yīng)性化合物這類化合物非選擇性地和生物分子中常見(jiàn)的

24、一些化學(xué)結(jié)構(gòu)反應(yīng)，如環(huán)氧化物和蛋白質(zhì)絲氨酸殘基中的巰基反應(yīng)。典型的反應(yīng)包括：親電反應(yīng)親核加成親核取代TR為10至1萬(wàn)。 氧化磷酸化解偶聯(lián)作用Schiff堿形成作用氧化還原反應(yīng)等第四十六張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4)特殊作用反應(yīng)性化合物這類化合物的作用機(jī)理種類多樣，它們和生物體內(nèi)的某種受體分子發(fā)生特異的作用。如有機(jī)磷酸酯抑制乙酰膽堿酯酶，DDT和神經(jīng)細(xì)胞中的鈉離子通道反應(yīng)。它們的TR為10至1萬(wàn)。主要有DDT及其類似物，有機(jī)錫化合物，有機(jī)磷硫代硫酸酯，（二硫代）氨基甲酸酯 第四十七張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月判別方法（2）特征性結(jié)構(gòu)法不需要實(shí)驗(yàn)測(cè)定，完全基于分子結(jié)構(gòu)

25、根據(jù)化合物特殊的反應(yīng)性亞結(jié)構(gòu)特征來(lái)判別第四十八張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月典型的反應(yīng)性結(jié)構(gòu)（1）烯丙基/炔丙基活化作用：化合物在碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的a位置上有離去基團(tuán)的化合物（2）有苯環(huán)活化作用，芳香鍵的a位置上有易離去基團(tuán)的化合物（3）其它在雙鍵和三鍵的a位置上有易離去基團(tuán)的化合物第四十九張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（4）有一個(gè)三元雜原子環(huán)（例如環(huán)氧化物）（5）化合物在雙鍵和三鍵的a位置上含有能離子化的取代基R1（例如羰基、腈基、酰胺基、磺酸基等）第五十張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十一張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（6）肼或其他分

26、子中含有氮-氮單、雙、三鍵的化合物（7）活化的腈，例如a-羥基腈、烯丙基、炔丙基腈第五十二張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（8）含有以下結(jié)構(gòu)：酸酐、內(nèi)酯、酰鹵、酰胺基鹵、烯酮、醛等第五十三張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三. 典型有機(jī)物遺傳毒理學(xué)原理 1. 典型有機(jī)物遺傳毒理作用類型 2. 典型致癌有機(jī)物與作用機(jī)理 3. 典型有機(jī)物致癌活性的預(yù)測(cè)模型 第五十四張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 典型有機(jī)物遺傳毒理作用類型遺傳毒性是有機(jī)物對(duì)生物遺傳的損傷，是后果最嚴(yán)重的損傷?；衔镞M(jìn)入生態(tài)環(huán)境后，可能對(duì)生物體有直接或間接的致癌、致畸、致突變毒性作用 癌癥是生物遺傳

27、基因受到變化的嚴(yán)重后果，根據(jù)流行病學(xué)資料，認(rèn)為80一90的癌癥與環(huán)境因子有關(guān)，環(huán)境中的一些有害化學(xué)品是致癌作用的來(lái)源。研究化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物遺傳的毒害機(jī)理，為化學(xué)物質(zhì)的控制提供依據(jù)是環(huán)境毒理學(xué)的緊迫任務(wù)。第五十五張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 典型有機(jī)物遺傳毒理作用類型 致癌性 根據(jù)化合物進(jìn)入機(jī)體是否經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，可將化學(xué)品分為直接型致癌物和誘導(dǎo)型致癌物。直接致癌物進(jìn)入生物體后，直接作用于DNA、RNA或蛋白質(zhì)等生物大分子而產(chǎn)生腫瘤。誘導(dǎo)型致癌物進(jìn)入生物體后，需經(jīng)一定的代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程，誘導(dǎo)產(chǎn)生致癌活性物質(zhì)，再與生物靶分子作用而產(chǎn)生癌變腫瘤。致癌物在生物體內(nèi)的活化反應(yīng)過(guò)程，本質(zhì)上都需要相

28、關(guān)生物酶的參與。 第五十六張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月苯并芘的誘導(dǎo)型致癌反應(yīng)過(guò)程 第五十七張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化合物的致癌過(guò)程大多有引發(fā)(形成癌細(xì)胞)和促發(fā)(產(chǎn)生癌癥)兩個(gè)階段，某些致癌物兼有引發(fā)和促發(fā)作用，稱為全致癌物。結(jié)合作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：致癌化合物大多含低高電子密度的活性原子，這些有親電或親核基團(tuán)的化合物，與生物大分子相應(yīng)的電子基團(tuán)作用，而使遺傳基因 DNA受到非正常改變。當(dāng)這種改變不能被生物體恢復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù)時(shí)，造成細(xì)胞中DNA基因發(fā)生結(jié)構(gòu)變異而導(dǎo)致癌癥。第五十八張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月致突變性 致突變是生物體的遺傳物質(zhì)如染色體和脫氧核

29、糖核酸(DNA)在化學(xué)(化學(xué)品)、物理(紫外線、電子輻射、核輻射)和生物(病毒體)諸因素作用下，發(fā)生突變而引起的一種病變。突變分為染色體畸變和基因突變兩種致突變與癌變有密切聯(lián)系，一定程度上是癌變的分子基礎(chǔ)。很多研究表明致癌與致突變之間具有顯著的正相關(guān)性，因此，很多致突變性的檢測(cè)方法被用來(lái)作為快速檢驗(yàn)和初步篩選環(huán)境污染物致癌性的方法。第五十九張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月染色體畸變和基因突變?nèi)旧w畸變主要表現(xiàn)為染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常變化。例如染色體畸形變化、姐妹染色體交換、細(xì)胞微核的產(chǎn)生、染色體斷裂等。如在芳烴類、氯丁烯等化合物作用時(shí)，生物體血淋巴細(xì)胞的染色體結(jié)構(gòu)畸變率可明顯增高?；?/p>

30、因突變有堿基置換型和移碼型兩種，前者是由于DNA堿基的非正常配對(duì)造成；后者是由于堿基的增加和缺失所致。由化學(xué)致突變物引起的各種基團(tuán)變異，極少數(shù)可能對(duì)機(jī)體無(wú)害，但大多數(shù)突變對(duì)生物體都產(chǎn)生危害影響，導(dǎo)致一系列的遺傳障礙和癥狀。第六十張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月致畸性：指新的生物體從母體出生前，所導(dǎo)致的機(jī)體結(jié)構(gòu)異常的不良作用?；衔镏禄饔糜邢率鰩追N。 基因突變和染色體異常 致畸化合物使細(xì)胞中的DNA鏈上的核苷酸序列產(chǎn)生錯(cuò)亂，導(dǎo)致后代細(xì)胞的分裂發(fā)生改變。 對(duì)核苷酸合成及其功能的損害 化合物對(duì)胚胎細(xì)胞及快速增殖的新生組織產(chǎn)生早期不良影響。 第六十一張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6

31、月對(duì)細(xì)胞分裂的損害 化合物對(duì)細(xì)胞分裂的各階段表現(xiàn)廣泛的作用，對(duì)DNA合成的阻礙可使染色體、微小管的生成及其后的分化發(fā)生障礙而導(dǎo)致畸變。 對(duì)酶的損害 化合物對(duì)發(fā)育中的胚細(xì)胞或胚胎組織中的酶產(chǎn)生損害作用，導(dǎo)致發(fā)育異變。如某些氨基酸的轉(zhuǎn)變而引發(fā)畸變。在對(duì)化合物進(jìn)行環(huán)境遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)時(shí)，除應(yīng)進(jìn)行必要的致癌、致突變、致畸實(shí)驗(yàn)外，還應(yīng)注意結(jié)合流行病學(xué)研究，才可保證有正確的結(jié)論。第六十二張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 典型致癌有機(jī)物與作用機(jī)理 （1）癌癥起因?qū)W說(shuō) ：?jiǎn)?dòng)子插入學(xué)說(shuō) 點(diǎn)突變學(xué)說(shuō) 病毒致癌學(xué)說(shuō) 外界致癌化學(xué)物質(zhì)致癌學(xué)說(shuō) 致癌基因 第六十三張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月癌

32、癥基本上已肯定是致癌基因引起的，致癌基因在正常細(xì)胞中都存在，但沒(méi)有表達(dá)，是不活化的，因而又稱它為原癌基因。原癌基因必需活化之后，才能產(chǎn)生轉(zhuǎn)化蛋白。關(guān)于原癌基因是如何被活化的，目前有兩種學(xué)說(shuō)：即啟動(dòng)子插入學(xué)說(shuō)和點(diǎn)突變學(xué)說(shuō) 1)啟動(dòng)子插入模式 該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，人或其他脊椎動(dòng)物中存在原癌基因，但無(wú)活性，不能轉(zhuǎn)化為癌。反轉(zhuǎn)錄病毒的啟動(dòng)子有些象轉(zhuǎn)位子，可在不同基因之間轉(zhuǎn)來(lái)轉(zhuǎn)去，一旦插人原癌基因適當(dāng)位置，即可促使其表達(dá)而轉(zhuǎn)化為癌癥。第六十四張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(2)點(diǎn)突變模式：癌癥為人或脊椎動(dòng)物中的原癌基因經(jīng)活化造成的?；蛘哒f(shuō)，致癌基因?yàn)樵┗虮恢掳┪镔|(zhì)作用而改變形成的。致癌物質(zhì)作用于

33、原癌基因的DNA上，引起了某一特殊的改變，變成了另一個(gè)基因(致癌基因)。通常的情況下，這個(gè)基因產(chǎn)生于細(xì)胞分裂旺盛的組織，是不遺傳的。而原癌基因是本身就存在的，是可遺傳的。第六十五張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一般致癌物質(zhì)只引起原癌基因形成致癌基因，稱為引發(fā)物質(zhì)但致癌基因的表達(dá)需要另一些化學(xué)物質(zhì)來(lái)使其完成，這些物質(zhì)本身不引起致癌基因的生成，但是使致癌基因表達(dá)出來(lái)，叫促成物質(zhì)。引發(fā)物質(zhì)一般是親電物質(zhì)，與DNA發(fā)生反應(yīng)，作用機(jī)制與基因誘變劑的作用相似；促成物質(zhì)可以不跟DNA發(fā)生作用，引起細(xì)胞形態(tài)及功能上的改變，導(dǎo)致癌癥。在少數(shù)情況下，有一些物質(zhì)兼有這兩種作用（全致癌物）。這兩類物質(zhì)一般都

34、叫做致癌物質(zhì)。第六十六張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）常見(jiàn)的致癌有機(jī)物當(dāng)前已知的致癌有機(jī)物質(zhì)大致有如下種類：多環(huán)芳烴芳香胺化合物烷化劑鹵代烴肼的衍生物很多化合物都要有一個(gè)代謝活化過(guò)程，才會(huì)導(dǎo)致生物活性。體內(nèi)和體外的研究表明，最終致癌物通常都是一個(gè)能和DNA、RNA和蛋白質(zhì)反應(yīng)的親電物質(zhì)。 N亞硝基化合物 三氮烯 黃曲霉毒素 偶氮化合物 有機(jī)金屬化合物第六十七張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(1)多環(huán)芳烴（PAHs）石油、煤炭等燃料不完全燃燒和高溫處理的產(chǎn)物之一種類繁多（30000）、分布廣泛、污染嚴(yán)重（大氣、水、食品、香煙）最典型的致癌有機(jī)物（2000，500，200

35、）疏水性、低水溶性、持久性、半揮發(fā)性、生物累積性、毒性第六十八張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月多環(huán)芳烴的結(jié)構(gòu)（1）具有稠環(huán)多苯結(jié)構(gòu)的化合物如三亞苯，苯并芘，苯并蒽等（2）成直線排列的PAHs：例如蒽、丁省、戊省等第六十九張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3)角狀排列的PAHs：如菲、苯并a蒽、蒽并2,3-a蒽等。多環(huán)芳烴的結(jié)構(gòu)(4)結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的稠環(huán)烴：例如苯并a芘、二苯并a,i芘等第七十張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月多環(huán)芳烴的致癌機(jī)理致癌劑一DNA的配合物假說(shuō)：PAH能與DNA和蛋白質(zhì)分子進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，PAH致癌劑對(duì)小鼠的DNA的共價(jià)結(jié)合有很強(qiáng)的遺傳依賴性；苯并

36、芘與小牛胸腺DNA以一個(gè)致癌分子比50000個(gè)核酸的比例進(jìn)行結(jié)合。多環(huán)芳烴難以直接與生物進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，在反應(yīng)之前，它首先轉(zhuǎn)化為極性和活性更大的代謝物，PAH與生物體內(nèi)的生物大分子的結(jié)合以及PAH代謝活化這兩個(gè)過(guò)程哪個(gè)重要還不能肯定。根據(jù)對(duì)致癌性多環(huán)芳烴分子結(jié)構(gòu)的觀察并結(jié)合一些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，目前有K區(qū)理論、灣區(qū)理論和雙區(qū)理論等用以預(yù)測(cè)多環(huán)芳烴的致癌性。第七十一張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月苯并芘的誘導(dǎo)型致癌反應(yīng)過(guò)程 第七十二張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2)芳香胺化合物人工合成染料典型致癌物質(zhì)：膀胱癌、肝癌、大腸癌第七十三張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(2)芳香胺

37、化合物的致癌機(jī)理 芳香胺類的致癌作用需要代謝活化過(guò)程，其致癌作用是化合物在生物作用下才轉(zhuǎn)變成最終致癌物形式。芳香胺化合物在機(jī)體內(nèi)會(huì)發(fā)生比較復(fù)雜的化學(xué)變化N羥基化作用：氧化反應(yīng)：還原反應(yīng)：酯化反應(yīng)：N-羥基乙?；?，硫酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、葡糖醛酸酐第七十四張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月N羥基化作用有充足的證據(jù)表明N羥基化作用是芳香胺轉(zhuǎn)化成最終致癌形式的首要步驟， N羥基化衍生物可以由胺基氧化或硝基、亞硝基還原產(chǎn)生。氧化：伯、仲胺比較容易，肝臟細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：混合功能氧化酶還原：芳香胺上的硝基、亞硝基、N-氧化物等有一些化合物還需要進(jìn)一步的活化步驟，此步驟發(fā)生到什么程度取決于該 N羥基

38、衍生物的活性。從文獻(xiàn)中可以得到如下規(guī)律：強(qiáng)致癌性與芳基所含二個(gè)或更多共軛或稠合芳環(huán)的結(jié)構(gòu)有關(guān)；胺基氮上的取代基由于阻礙N羥基化而能改變芳香胺的致癌性。第七十五張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月硝基PAH的N-羥基化與致癌機(jī)制第七十六張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月芳香胺化合物的N-羥基化與致癌機(jī)制第七十七張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月酯化反應(yīng)：N-羥基乙?；杂苫⑵缁磻?yīng)第七十八張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3)烷化劑 主要指能與核酸、蛋白質(zhì)大分子發(fā)生烷基化反應(yīng)，從而導(dǎo)致致突變性和致癌性的一類有機(jī)污染物。主要有黃曲霉毒素、二烷基亞硝胺、多環(huán)芳烴、氯

39、代烴、芥子氣、化療劑等。芥子氣第七十九張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3)烷化劑的致癌作用烷化劑是初始致癌物，即它的致癌性來(lái)自它的本身而不是來(lái)自他的某一代謝產(chǎn)物。烷化劑致癌作用機(jī)理是化合物對(duì)遺傳物質(zhì)特別是DNA的烷基化作用導(dǎo)致遺傳密碼錯(cuò)編而引起。烷化劑通常在DNA親核性較弱的部位(如鳥(niǎo)嘌呤的06位置)發(fā)生反應(yīng)，使產(chǎn)生密碼錯(cuò)編堿基，引起基因突變從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。 第八十張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（4)鹵代烴應(yīng)用廣泛：各種產(chǎn)品的合成原料、中間體、阻燃劑、有機(jī)溶劑、食品添加劑、殺蟲(chóng)劑、藥品。污染嚴(yán)重、分布廣主要包括氯代烷烴、氯代烯烴、氯代醚、氯代苯、多溴聯(lián)苯、多氯聯(lián)苯、

40、二惡英、有機(jī)氯農(nóng)藥等在眾多的鹵代烴中目前發(fā)現(xiàn)大約有50種以上的這類化合物中能夠引起一種或多種動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤，在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)動(dòng)物具有誘變作用。5種強(qiáng)致癌物：雙氯甲醚、N,N-雙（2-氯乙基）-2-萘胺、氯乙烯、2,3,7,8-TCDD、多氯聯(lián)苯第八十一張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月鹵代烴的致癌性這些化合物無(wú)論從結(jié)構(gòu)、代謝過(guò)程及生物活性，還是致癌性都是不同的。它們之中有些是直接致癌物，有些是前致癌物，即通過(guò)所謂的后生機(jī)理致癌，有些化合物既是前致癌物也是直接致癌物，有些化合物是促致癌物，有些化合物缺少足夠的證據(jù)證明其有致癌性。從大量的文獻(xiàn)中看出，許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果是矛盾的，這就很難判斷某一種化合

41、物是否有致癌性。對(duì)鹵代烴化合物的致癌機(jī)理還有待進(jìn)一步的研究。 第八十二張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(5)N-亞硝基化合物R1和R2為烷基或芳香基R1為烷基或芳香基，R2為?；鵑-亞硝胺化合物（對(duì)稱、不對(duì)稱、環(huán)狀）N-亞硝酰胺化合物第八十三張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月N-亞硝基化合物環(huán)境來(lái)源食品：腌、熏制品（咸肉、火腿、香腸、咸魚(yú)等）煙草、煙霧：煙草生物堿在煙草加工或燃燒過(guò)程中發(fā)生亞硝化作用形成?；瘖y品：在雪花膏、洗發(fā)水、唇膏制造中用做乳化劑。藥物：含有氨基的藥物在合成或儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生亞硝化反應(yīng)。農(nóng)藥：農(nóng)藥雜質(zhì)。橡膠化學(xué)品和制品第八十四張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于20

42、22年6月N-亞硝基化合物的致癌性 它們可分為兩大類，N-亞硝基胺類和N-亞硝酰胺類。 亞硝胺是一類化學(xué)穩(wěn)定性化合物，需要通過(guò)代謝作用才會(huì)致癌，且致癌位置常常遠(yuǎn)離接觸位置N-亞硝酰胺類是化學(xué)活性化合物，多數(shù)情況下它們不需要通過(guò)代謝就能在接觸處與非接觸處致癌。 第八十五張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(6)三氮烯快速印染工業(yè)，例如紡織印染合成橡膠工業(yè)：起泡劑藥品：治療各種癌癥和細(xì)菌感染穩(wěn)定性比較差，不易合成，具有許多互變異構(gòu)體第八十六張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三氮烯的致癌性 三氮烯化合物所以有致癌性是因?yàn)樗鼈兪且环N親電試劑，且具有高反應(yīng)活性。除致癌性外，三氮烯化合物還有致畸效應(yīng)。對(duì)于一種易變的三氮烯化合物，它能很快解離出疊氮陽(yáng)離子，所引起的癌變一般是在給藥部位，而對(duì)于較穩(wěn)定的三氮烯化合物，一般需要酶的激活，才能解離或者水解代謝，因而才有活性。三氮烯是一種前致癌物，這些化合物需酶促作用活化，形成親電性的前致癌物或終致癌物，與生物大分子結(jié)合，并且在遠(yuǎn)離作用部位引起癌變。 第八十七張，PPT共九十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(7)黃曲霉毒素 黃曲霉毒素同其他外來(lái)化合物一樣，在動(dòng)物體內(nèi)主要是在微粒體混合功能氧化酶的作用下進(jìn)行代謝的；在代謝過(guò)程中