藥制劑研究的藥理毒理技術(shù)要求

1、新藥制劑研究的藥理毒理技術(shù)要求 程魯榕 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 （僅代表個(gè)人觀點(diǎn)） 精選ppt 新藥制劑（改變劑型） 的藥理毒理研究 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的 制劑的藥理毒理研究精選ppt 一、概述二、申報(bào)資料的基本要求三、應(yīng)注意的問(wèn)題主要內(nèi)容精選ppt 新藥制劑（改變劑型） 的藥理毒理研究精選ppt 一、 概述 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 精選ppt新藥制劑（改變劑型） 研究涉及范圍新藥劑型研究的目的新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述精選ppt新藥制劑研究涉及范圍新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述：涉及范圍精選ppt 新藥制劑研究涉及范圍 藥物以制劑的形式用于

2、臨床 需要制備成相應(yīng)的劑型 制劑的安全、有效與劑型研究密切相關(guān) 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍所有的新藥均涉及制劑本內(nèi)容側(cè)重改變劑型的新藥精選ppt 與新藥劑型有關(guān)的化學(xué)藥品分類新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍精選ppt 注冊(cè)分類5：改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 - 不要求藥理毒理試驗(yàn) 注意前提條件 注重考慮處方組成、安全范圍、工藝 - 速、緩、控釋制劑應(yīng)與普通制劑（最好 為原發(fā)廠家）比較單/多次給藥的PK 化學(xué)藥品新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍精選ppt 注冊(cè)分類2：改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的

3、制劑. - 通常涉及劑型的改變 藥效、一般藥理、急/長(zhǎng)毒給藥途徑與臨床一致。必要時(shí)提供與原途徑比較的PK或相關(guān)毒理，如局部毒性或長(zhǎng)毒（致突、生殖要求文獻(xiàn)？）注冊(cè)分類3（3）：改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑 藥理毒理要求提供文獻(xiàn)資料 注意輔料對(duì)藥物吸收或局部毒性的影響 必要時(shí)：PK或相關(guān)毒理研究新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍化學(xué)藥品精選ppt新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍與新藥劑型有關(guān)的生物制品分類精選ppt 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍生物制品注冊(cè)分類12：國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售制品的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或局部改為

4、全身給藥的制品 要求全套資料精選ppt 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍生物制品 注冊(cè)分類13：改變已上市銷售制品的劑型，但不改變給藥途徑 的生物制品。- 提供藥理毒理- 除三致試驗(yàn)、免疫毒性 根據(jù)劑型改變特點(diǎn)及藥學(xué)和臨床情況綜合考慮，選擇相應(yīng) 試驗(yàn)。申請(qǐng)免做某些項(xiàng)目，應(yīng)提出充分的理由。下列情況可考慮減免藥理毒理研究資料：（1）藥學(xué)符合要求、有臨床安全依據(jù)且途徑不變；（2）不改變?cè)瓌┬团R床使用方法、劑量的粉針劑、小水針劑間 互變- 僅提供局部耐受性；（3）速、緩、控釋制劑及脂質(zhì)體等特殊劑型，根據(jù)情況- 單次給 藥的PK比較試驗(yàn)。如充分理由說(shuō)明安全，可免此研究。 精選ppt

5、新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ： 涉及范圍生物制品注冊(cè)分類14：改變給藥途徑的生物制劑。如有充分的試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)依據(jù)證實(shí)與改變前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安全性方面相似，可提出減免該類制品所要求的某些其他項(xiàng)目。精選ppt新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述：涉及范圍與新藥劑型有關(guān)的中藥分類精選ppt 注冊(cè)分類7“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑” - 藥效、一般藥理、急/長(zhǎng)毒、制劑安全試驗(yàn) - 含非法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、天然藥物 + 三致試驗(yàn) 中藥、天然藥物注射劑的主要成份應(yīng)當(dāng)基本清楚。鑒于對(duì)中藥、天然藥物注射劑安全性和質(zhì)量控制復(fù)雜性的考慮，對(duì)其技術(shù)要求另行制定。 新

6、藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ： 涉及范圍中藥精選ppt 注冊(cè)分類8：改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑 1不同給藥途徑之間相互改變的制劑；2 局部給藥改為全身給藥的制劑。 - 藥效、急毒、長(zhǎng)毒（耐受性試驗(yàn)視情況） -如果毒性明顯改變，建議必要時(shí)考慮其它試驗(yàn) 注冊(cè)分類9 “改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑” (要求途徑不變） 一般不要求藥理毒理研究 工藝引起質(zhì)的改變- 比較新制劑和原制劑藥效、毒理研究 改劑型特點(diǎn)？ 適應(yīng)證范圍？ 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ： 涉及范圍中藥精選ppt緩、控釋等劑型研究應(yīng)當(dāng)與其普通制劑進(jìn)行釋放特點(diǎn)的生物學(xué)方面比較 原則上應(yīng)注意中藥的多樣

7、性、復(fù)雜性 需結(jié)合品種特點(diǎn)進(jìn)行必要研究。 申請(qǐng)減免應(yīng)充分說(shuō)明理由。新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 :涉及范圍中藥精選ppt新藥劑型研究的目的精選ppt改變藥物本身的特性 增加理化穩(wěn)定性 增加藥物的表面積和溶解度 加快溶出速度或改善藥物的代謝特征提高療效 延長(zhǎng)t1/2、維持有效血濃、提高生物利用度 增加對(duì)靶組織或系統(tǒng)的定向選擇性、滯留性、提高療效 減低毒性 降低劑量、控制峰濃度和/或組織濃度 減輕對(duì)靶組織或器官的剌激性提高順應(yīng)性 便于給藥 - 給藥次數(shù)、種類和漏藥率 便于服用 - 矯味、體積新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 研究目的劑型研究目的精選ppt已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的 制劑

8、的藥理毒理研究精選ppt 注冊(cè)分類6 ：已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 一般不要求提供藥理毒理資料 局部用藥 - 耐受性試驗(yàn) 必要時(shí) - 局部吸收試驗(yàn)已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑的藥理毒理研究- 涉及范圍化學(xué)藥品精選ppt 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑的藥理毒理研究 -涉及范圍生物制品注冊(cè)分類15 ：已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。試驗(yàn)：藥效、一般藥理、長(zhǎng)毒文獻(xiàn)：急毒、PK、免疫毒性、局部安全性由于生物制品的多樣性和復(fù)雜性，在涉及具體品種時(shí)，應(yīng)結(jié)合生物制品自身的特點(diǎn)，參照相應(yīng)的指導(dǎo)原則，從科學(xué)、合理的角度進(jìn)行研究，以滿足對(duì)藥品評(píng)價(jià)的要求。精選ppt 注冊(cè)分類11、“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥或天然藥物制劑”是指

9、我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物制劑的注冊(cè)申請(qǐng)。 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑的注冊(cè)申請(qǐng)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)有所提高，按試行標(biāo)準(zhǔn)管理，具體辦法另行制定。 一般不要求提供藥理毒理試驗(yàn)已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑的藥理毒理研究 - 涉及范圍中藥精選ppt仿制注射劑- 安全性試驗(yàn)，包括過(guò)敏（列入穩(wěn)定考察內(nèi)容）、溶血、刺激性試驗(yàn)等已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑，如未曾按新藥審批辦法藥品注冊(cè)管理辦法進(jìn)行評(píng)價(jià)和審批，建議根據(jù)適應(yīng)證、療程等考慮一般藥理、急毒、長(zhǎng)毒研究。應(yīng)提供已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的安全、有效性文獻(xiàn)綜述、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心檢索報(bào)告。根據(jù)ADR進(jìn)行相應(yīng)安全性研究。已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑的藥理毒理研究 - 涉

10、及范圍中藥精選ppt 二、申報(bào)資料的基本要求精選ppt可能涉及的申報(bào)項(xiàng)目試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)主要試驗(yàn)要求申報(bào)資料的基本要求精選ppt申報(bào)資料的基本要求可能涉及的申報(bào)項(xiàng)目精選ppt 16、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身 給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響 的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變?cè)囼?yàn)

11、資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。申報(bào)資料的基本要求 - 可能涉及的申報(bào)項(xiàng)目（化藥）精選ppt申報(bào)資料的基本要求 - 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)精選ppt根據(jù)具體情況，科學(xué)增減試驗(yàn) 申報(bào)資料的基本要求 - 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)精選ppt研究思路：藥代先行，側(cè)重比較（可同時(shí)兼顧其它比較研究）根據(jù)結(jié)果考慮增加其它研究： 申報(bào)資料的基本要求 - 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)藥代有明顯特征改變藥效比較急毒比較長(zhǎng)毒比較其它研究藥代無(wú)明顯特征改變提出充分的理由申請(qǐng)減免試驗(yàn)精選ppt 申報(bào)資料的基本要求 -

12、 涉及的主要試驗(yàn) 涉及的主要試驗(yàn) 藥代動(dòng)力學(xué)（PK） 主要藥效學(xué) 長(zhǎng)期毒性 急性毒性 一般（安全）藥理精選ppt申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求主要試驗(yàn)要求精選ppt 處方組成、來(lái)源、理化性質(zhì)、純度、保存條件、配制方法 臨床擬用劑型基本情況：來(lái)源、種屬、品系、合格證、飼養(yǎng)條件動(dòng)物情況：體重、性別、數(shù)量實(shí)驗(yàn)環(huán)境：飼養(yǎng)和居住條件、溫度、光線基本情況：儀器設(shè)備和試劑來(lái)源、批號(hào)申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-共性問(wèn)題 受試藥物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)儀器精選ppt 試驗(yàn)動(dòng)物：選擇依據(jù) 考慮劑型和藥物敏感特點(diǎn)給藥途徑：擬臨床途徑，替代途徑說(shuō)明理由給藥方式：特殊劑型應(yīng)詳述給藥方案：考慮藥物特點(diǎn)和臨床擬用方案給藥體積

13、：根據(jù)不同動(dòng)物的限量要求劑量設(shè)計(jì)：依不同試驗(yàn)要求申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-共性問(wèn)題 試驗(yàn)方案精選ppt觀察指標(biāo)：針對(duì)特點(diǎn)、定量或半定量指標(biāo)觀察時(shí)間：能反映發(fā)揮藥物特征的過(guò)程試驗(yàn)對(duì)照：根據(jù)試驗(yàn)具體要求試驗(yàn)結(jié)果：實(shí)測(cè)數(shù)據(jù) 、統(tǒng)計(jì)方法 試驗(yàn)結(jié)論：客觀、真實(shí)、專家分析參考文獻(xiàn)：原文、譯文申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-共性問(wèn)題 試驗(yàn)方案精選ppt申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求藥代動(dòng)力學(xué)精選ppt- 全面的PK(ADME)及動(dòng)力學(xué)規(guī)律試驗(yàn) 創(chuàng)新藥- 選擇性的進(jìn)行PK研究 新劑型（如速、緩、控釋制劑等） 改變給藥途徑的制劑申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-藥代動(dòng)力學(xué) 精選ppt藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)

14、模型主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)：藥-時(shí)曲線、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（V）、總清除率（CLs）、消除速度（Ke）等藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄(ADME)特征血漿蛋白結(jié)合藥物代謝的相互影響口服制劑 - 生物利用度/等效性研究 申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-藥代動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)研究的主要內(nèi)容精選ppt 申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-藥代動(dòng)力學(xué) 重點(diǎn)介紹的內(nèi)容 改變給藥劑型，途徑不變 速、緩、控劑型：與原制劑比較的單/多次劑量PK 改變給藥途徑，涉及劑型改變 可能改變藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收/分布/代謝

15、/排泄） - 吸收過(guò)程的改變？ - 吸收物質(zhì)的變化？ - 吸收劑量的變化？ 與原給藥途徑的制劑比較單/多劑量血藥濃度經(jīng)時(shí)變化 提供靶器官或組織藥物濃度的動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)精選ppt 與主要藥效、毒理研究相同劑型 生物利用度/等效試驗(yàn)：首選原發(fā)廠家 嚙齒（大/小鼠）、非嚙齒（犬/猴） 優(yōu)先選與藥效、毒性試驗(yàn)一致的動(dòng)物盡量在清醒狀態(tài)下試驗(yàn)口服不宜用兔等食草動(dòng)物血藥濃度經(jīng)時(shí)動(dòng)力學(xué)：最好同一動(dòng)物多次采血申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-藥代動(dòng)力學(xué) 藥物對(duì)照藥物動(dòng)物精選ppt申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-藥代動(dòng)力學(xué) 結(jié)果與分析 詳述方法學(xué) 描述PK和/或生物利用度/等效性等結(jié)果 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)新劑型特點(diǎn)

16、進(jìn)行描述 對(duì)矛盾結(jié)果進(jìn)行分析 結(jié)合臨床得出專業(yè)性結(jié)論 對(duì)臨床給藥方案設(shè)計(jì)提出建議精選ppt 動(dòng)物選擇不當(dāng)生物樣品保存、分析方法交待不清分析方法的靈敏度和專一性不夠取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)未兼顧吸收 、分布，平衡和消除相給藥途徑試驗(yàn)劑量設(shè)置不妥研究?jī)?nèi)容考慮不全申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題 存在的問(wèn)題精選ppt申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-主要藥效學(xué)主要藥效學(xué)精選ppt 側(cè)重比較藥效學(xué)研究：量效、時(shí)效關(guān)系同水平比較的劑量設(shè)計(jì)： 體內(nèi)：3個(gè)劑量 或測(cè)定ED50值 體外：5個(gè)劑量 或測(cè)定IC50值 注意劑量單位的表示申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-主要藥效學(xué) 試驗(yàn)方案精選ppt試驗(yàn)對(duì)照：

17、 空白、溶媒、陽(yáng)性藥、模型陽(yáng)性對(duì)照： 首選原發(fā)廠家或上市高質(zhì)量的申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-主要藥效學(xué) 試驗(yàn)方案精選ppt 未考慮劑型的特殊要求，給藥方式不當(dāng)未比較改變前、后的不同和特點(diǎn)對(duì)照組設(shè)置不合理，如特殊溶媒劑量組設(shè)置較少，反映不出量效關(guān)系觀察時(shí)間未考慮時(shí)效關(guān)系陽(yáng)性藥未顯示應(yīng)有作用數(shù)據(jù)未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果缺乏分析、討論和專業(yè)人員的評(píng)價(jià)申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-主要藥效問(wèn)題存在問(wèn)題精選ppt申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒 長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性精選ppt觀察超過(guò)有效（臨床）劑量數(shù)倍或數(shù)十倍、超過(guò)臨床使用周期3-4倍時(shí)動(dòng)物的毒性反應(yīng) 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)劑量、劑量與毒性

18、間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官及可逆程度等預(yù)測(cè)臨床研究可能的安全范圍和毒性，制定防治措施或避免某些特殊疾患的使用，減少可能的風(fēng)險(xiǎn)為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù) 申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒 長(zhǎng)期毒性的研究目的精選ppt根據(jù)情況，側(cè)重比較毒理學(xué)研究了解臨床適應(yīng)證和用藥特點(diǎn)根據(jù)藥物特點(diǎn)，考慮動(dòng)物的選擇申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 基本原則精選pptl動(dòng)物的種類 考慮藥物劑型的特殊要求 常用大鼠、犬或敏感動(dòng)物l 動(dòng)物數(shù)量 根據(jù)試驗(yàn)周期長(zhǎng)短確定每組動(dòng)物數(shù) 原則： 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)： 每組小動(dòng)物動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（10-30只組） 每組大動(dòng)物

19、數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求（3-4只/組） 申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 試驗(yàn)動(dòng)物精選ppt給藥時(shí)間與頻率臨床給藥周期的3-4倍反復(fù)、長(zhǎng)期或植入的藥，按最長(zhǎng)時(shí)間 即嚙齒 6月；非嚙齒 9月周期短 - 每天給藥；1個(gè)月- 6天/周每天給藥時(shí)間應(yīng)一致保證動(dòng)物攝入量的準(zhǔn)確性- 不提倡摻食給藥申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 給藥方案精選ppt給藥途經(jīng) 擬訂的臨床給藥途徑 替代途徑說(shuō)明理由給藥容積 給藥容積不宜過(guò)大 中藥體積大時(shí)可考慮2次/日 申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 給藥方案精選ppt給藥劑量 通常設(shè)3組 對(duì)比試驗(yàn)：原劑

20、型組可考慮平行設(shè)組 毒性大，安全范圍窄：考慮3組 根據(jù)動(dòng)物體重增長(zhǎng)調(diào)整給藥劑量原則： 高劑量 - 出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（3月：1/3動(dòng)物檢查中期主要指標(biāo) 如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當(dāng)增加檢查次數(shù)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 給藥方案二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究- 長(zhǎng)毒 申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒 精選ppt毒物代謝動(dòng)力學(xué)（TK）試驗(yàn)考慮要點(diǎn) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究在毒理學(xué)研究中的延伸。評(píng)價(jià)藥物的全身暴露（Exposure）狀態(tài)結(jié)合于長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，測(cè)定AUC、Cmax 和Ct通過(guò)了解藥物暴露時(shí)與毒性劑量和時(shí)間的關(guān)系：評(píng)價(jià)毒理學(xué)的發(fā)現(xiàn)及其與臨床安全的相關(guān)性；結(jié)合毒性發(fā)現(xiàn)，為其它臨床前毒性試驗(yàn)提供信息；評(píng)價(jià)動(dòng)物

21、的耐受量，解釋不同動(dòng)物種類、劑量和性別之間的毒性差異。二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究- 毒代 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 給藥方案申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒 精選ppt 評(píng)價(jià)與分析目的 新的毒性反應(yīng)是否與新劑型有關(guān)評(píng)價(jià)要求 -具備毒理學(xué)評(píng)價(jià)資格的研究人員 -結(jié)合各研究結(jié)果說(shuō)明新劑型的毒性反應(yīng)特點(diǎn)；其無(wú)反應(yīng)劑量、中毒劑量及靶器官有無(wú)改變；有無(wú)蓄積性毒性和可逆程度。應(yīng)與原劑型的毒性或PK資料比較分析。結(jié)合臨床適應(yīng)證進(jìn)行利弊權(quán)衡，提出進(jìn)入臨床研究的依據(jù)和注意事項(xiàng)。生物學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義之間的關(guān)系沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不等于沒(méi)有生物學(xué)意義有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也不等于有生物學(xué)意義重視個(gè)體的結(jié)果分析三、問(wèn)題與對(duì)策 -

22、結(jié)果評(píng)價(jià)申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒 結(jié)果的評(píng)價(jià)精選ppt 原劑型對(duì)照組的劑量組設(shè)置不合理給藥方式破壞了藥物的釋藥特性劑量設(shè)置不合理特殊給藥途徑未詳細(xì)描述給藥方法替代途徑未說(shuō)明理由給藥周期短忽視了針對(duì)性指標(biāo)的設(shè)立對(duì)關(guān)鍵的病理檢查不重視，報(bào)告不詳細(xì)結(jié)果缺乏專業(yè)和科學(xué)分析結(jié)論三、問(wèn)題與對(duì)策 - 長(zhǎng)期毒性申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 長(zhǎng)毒問(wèn)題 存在問(wèn)題精選ppt申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 一般藥理一般藥理精選ppt目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)， 根據(jù)藥物特點(diǎn)增加有關(guān)系統(tǒng)的觀察技術(shù)要求：基本同藥效研究劑量設(shè)置：參考主要藥效劑量 ，一般3個(gè)劑量給藥途徑：擬臨床途徑動(dòng)

23、物：如果使用麻醉動(dòng)物應(yīng)排除影響申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 一般藥理一般藥理基本要求精選ppt 可考慮免做安全性藥理研究的情況藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）細(xì)胞毒類的藥物用于治療晚期癌癥病人生物技術(shù)產(chǎn)品，有高特異性結(jié)合受體靶點(diǎn)，評(píng)價(jià)安全性藥理學(xué)終點(diǎn)往往作為毒理學(xué)或/和藥效學(xué)的一部分，可減免。若為創(chuàng)新的治療類型的生物技術(shù)產(chǎn)品和/或這些產(chǎn)品沒(méi)有高特異性受體結(jié)合的靶點(diǎn)應(yīng)考慮做。申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 一般藥理ICH指南精選ppt劑量低于藥效學(xué)劑量劑量組設(shè)置少針對(duì)性的指標(biāo)考慮不全指標(biāo)發(fā)生變化，應(yīng)盡量觀察到其恢復(fù)時(shí)間計(jì)量資料應(yīng)提供實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，不能以圖代替應(yīng)注重分析

24、討論，為毒理試驗(yàn)提供參考申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 一般藥理問(wèn)題問(wèn)題精選ppt 主要藥效學(xué) 申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-急性毒性急性（單次給藥）毒性精選ppt指動(dòng)物單次給藥后引起50動(dòng)物死亡的劑量。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，可考慮比較研究 動(dòng)物：小鼠、大鼠等 動(dòng)物與分組：一般5組；每組10只 雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察7-14天，進(jìn)行大體解剖觀察 如有改變 - 病理檢查申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 急毒 LD50試驗(yàn)精選ppt 指動(dòng)物單次大劑量給藥或在24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量。

25、根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，可考慮進(jìn)行比較研究 動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物10-20只；大動(dòng)物4只 雌、雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察7-14天，進(jìn)行大體解剖觀察 如有改變 - 病理檢查申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 急毒 最大耐受量試驗(yàn)精選ppt 申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 急毒 最大給藥量試驗(yàn) 限量試驗(yàn) 近似致死劑量動(dòng)物：適用于非嚙齒類動(dòng)物（犬或猴）評(píng)價(jià)：估計(jì)可能引起毒性和死亡的劑量范圍 劑量與方法：按50%遞增法，設(shè)計(jì)含數(shù)個(gè)劑量的序列表。由此表找出可能致死劑量范圍，在此范圍內(nèi)，每間隔一劑量給一只動(dòng)物，測(cè)出最低致死和最高非致死劑量，選擇二者之間的劑量給一只動(dòng)

26、物。如果該劑量下未發(fā)生死亡，則該劑量與最低致死劑量之間的范圍為近似致死劑量范圍；如果該劑量下動(dòng)物死亡，則該劑量與最高非致死劑量間的范圍為近似致死劑量范圍。以下兩種方法通常不適用于劑型之間的比較精選ppt 未設(shè)對(duì)照組未交代使用的統(tǒng)計(jì)方法未詳細(xì)描述動(dòng)物毒性反應(yīng)和毒性發(fā)生過(guò)程和轉(zhuǎn)歸 存在的問(wèn)題申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求- 急毒 精選ppt - 靜脈給藥 血管刺激性、全身過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn) - 肌肉、皮下、粘膜注射 局部注射刺激性、全身過(guò)敏性試驗(yàn) - 皮膚外用 皮膚刺激性、皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)； 必要時(shí)：光敏毒性、局部吸收試驗(yàn)申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-其它毒性 其它毒性試驗(yàn)精選ppt 刺激性是

27、指動(dòng)物經(jīng)血管給予受試藥物后，動(dòng)物局部產(chǎn)生的可逆性的血管和周圍組織損傷的改變。 - 單次或多次給藥的刺激性試驗(yàn) - 可結(jié)合在長(zhǎng)毒中觀察 - 盡量模擬臨床給藥方式 - 常用白色家兔。一般3只/組 - 給藥濃度一般設(shè)等于或高于臨床濃度 - 詳細(xì)記錄局部反應(yīng)，注射部位的血管、組織 的病理檢查。必要時(shí)行恢復(fù)期檢察申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-其它毒性 刺激性試驗(yàn)精選ppt全身過(guò)敏：白色豚鼠 陽(yáng)性對(duì)照藥：10人血白蛋白 或新鮮蛋清皮膚過(guò)敏：白色豚鼠 陽(yáng)性對(duì)照藥：2，4二硝基氯代苯 1致敏濃度 0.1激發(fā)濃度申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-其它毒性 過(guò)敏性試驗(yàn)精選ppt 過(guò)敏試驗(yàn)未設(shè)陰性和陽(yáng)性對(duì)照組刺激性試驗(yàn)未設(shè)陰性對(duì)照組局部病理檢查結(jié)果和必要的照片外用藥未詳述配置和試驗(yàn)條件對(duì)出現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果未進(jìn)行評(píng)價(jià)三、問(wèn)題與對(duì)策 - 其它問(wèn)題申報(bào)資料的基本要求 主要試驗(yàn)要求-其它毒性問(wèn)題 存在的問(wèn)題