歐肝會(huì)議速遞乙肝部分

1、歐肝會(huì)議速遞乙肝部分研究前沿講座臨床研究新的治療模式有望治愈慢性乙肝Fabien Zoulim, 法國(guó)基礎(chǔ)研究導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制Michael Karin, 美國(guó)Werle et al, Gastroenterology 2004Wong et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2013Boyd et al, EASL 2016治療HBsAgHBV DNA時(shí)間血清HBV DNA由基線的變化值 (log 10 c/mL)肝臟cccDNA肝臟cccDNA血清HBV DNA由基線的變化值 (log 10 c/mL)HBsAgHBVDNA時(shí)間治療需要長(zhǎng)期治療以維持病毒學(xué)抑制

2、新的治療理念有望實(shí)現(xiàn)治愈乙肝功能性治愈-可以停止抗病毒治療，僅有極小的病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)-HBsAg清除，伴抗-HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換-cccDNA失活且/或受到宿主機(jī)制的控制完全治愈-HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和cccDNA清除在所有病例中，HBV治愈與臨床獲益具有顯著相關(guān)性 (病情進(jìn)展和HCC) 基因組整合的病毒序列對(duì)結(jié)果的影響有待闡明.HBV治愈的定義Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL我們能否更好的利用目前獲批的抗病毒藥物？長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制后停用NUCs1. 停藥后持續(xù)病毒抑制2. 肝炎復(fù)發(fā)后HBsAg清除高比例病毒學(xué)復(fù)發(fā)和ALT上升 免疫應(yīng)答的特

3、征Berg et al, EASL 2015; Buti et al, AASLD 2015; Hadziyannis et al, Gastroenterology 2012; Gill et al, AASLD 2015; Boni et al, Hepatology 2015高耐藥屏障NUCs的聯(lián)合用藥對(duì)血清HBV DNA和HBsAg水平下降無(wú)協(xié)同效應(yīng)Lok et al, Gastroenterology 2012; Zoulim et al, J Hepatol 2015NUCs與pegIFN聯(lián)合用藥對(duì)HBsAg清除率略有改善對(duì)特定患者 仍包括pegIFN治療Marcellin et

4、al, Gastroenterology 2015; McMahon Gastroenterology 2015Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL主要的抗病毒靶點(diǎn)Locarnini, S. & Zoulim, F. et al. (2016) Global strategies are required to cure and eliminate HBV infectionNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL治愈HBV 我們正走

5、向何方?Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL摘要列表標(biāo)題作者國(guó)家HBeAg (+)慢性乙肝患者在未出現(xiàn)炎癥或處于輕度炎癥階段即采用核苷（酸）類(lèi)似物治療可延長(zhǎng)總生存期、降低肝細(xì)胞癌和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)多中心、真實(shí)臨床的研究Chang et al.韓國(guó)一項(xiàng)慢性乙肝患者的隨機(jī)對(duì)照研究，在5年治療過(guò)程中采用瞬時(shí)彈性成像術(shù)對(duì)肝臟硬度檢測(cè)值的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行系統(tǒng)化監(jiān)測(cè)，并與配對(duì)肝活檢進(jìn)行對(duì)比Sun et al.中國(guó)慢性乙肝患者乙肝e-抗原血清學(xué)清除的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸 CHESS隊(duì)列研究結(jié)果Fung et al.香港特區(qū)停止治療后采用HBV DNA水平預(yù)測(cè)核苷（酸）類(lèi)似物

6、停藥后的ALT復(fù)發(fā)：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究Chi et al.中國(guó)HBeAg (+)慢性乙肝患者在未出現(xiàn)炎癥或處于輕度炎癥階段即采用核苷（酸）類(lèi)似物治療可延長(zhǎng)總生存期、降低肝細(xì)胞癌和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)多中心、真實(shí)臨床的研究Young Chang,1 Won Hyeok Choe,2 Dong Hyun Sinn,3 Jeong-Hoon Lee,1*Joon Yeul Nam,1 Hyeki Cho,1 Young Youn Cho,1 Eun Ju Cho,1 Su Jong Yu,1Yong Jun Kim,1 Jung-Hwan Yoon11Department of Internal Med

7、icine and Liver Research Institute, Seoul National UniversityCollege of Medicine, Seoul, Korea2Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea3Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea研究人群和終點(diǎn)入組標(biāo)準(zhǔn)診斷為慢性乙

8、肝從2006年1月至2012年12月HBeAg (+)HBV DNA 20,000 IU/mLALT 18歲排除標(biāo)準(zhǔn)研究前已出現(xiàn)肝硬化研究前已出現(xiàn)任何惡性腫瘤，包括HCC研究前已進(jìn)行抗病毒治療HCV, HDV或HIV共感染在進(jìn)行免疫抑制治療之前接受NA預(yù)防性治療回顧性分析602例患者對(duì)照組按照當(dāng)前指南進(jìn)行治療533例治療組采用NUCs治療69例主要終點(diǎn)患者的總生存期（OS）次要終點(diǎn)LC的形成HCC的形成診斷LC：采用實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡和超聲結(jié)果進(jìn)行臨床診斷HCC：根據(jù)EASL指南推薦方案診斷Jung KS, Kim SU et al, Hepatology 2011;53(3):885-94EASL

9、-EROTC.J Hepatol. 2012;56(4):908-43基線特征 (IPW加權(quán))變量指標(biāo)對(duì)照組 (n = 533)治療組 (n = 69)P值均值SD均值SD年齡41.9211.6542.4811.010.73Log (HBV DNA)16.712.5616.752.530.92BUN13.565.6413.845.390.78肌酐1.000.631.050.470.60白蛋白4.210.414.160.470.57總膽紅素0.990.460.951.840.60ALP74.4237.2273.8429.560.91AST37.8118.4739.3417.180.61ALT44

10、.4123.0743.8821.670.89GGT38.4052.3638.3137.210.99PT (INR)1.060.121.060.110.87血小板193.5363.17193.4460.030.99結(jié) 果生存率 (%)治療組對(duì)照組P=0.01HR=0.14, 95% CI=0.03-0.66時(shí)間 (月)LC的累積發(fā)生率 (%)治療組對(duì)照組P=0.0003HR=0.24, 95% CI=0.10-0.59時(shí)間 (月)采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)計(jì)算P值 IPW采用單因素Cox回歸分析計(jì)算HR和95% CI IPW :inverse probability weighting 逆向概率加權(quán)法HCC

11、的累積發(fā)生率 (%)治療組對(duì)照組P=0.0002HR=0.11, 95% CI=0.03-0.34時(shí)間 (月)總生存期 (IPW加權(quán))LC的形成 (IPW加權(quán))HCC的形成 (IPW加權(quán))總結(jié)和結(jié)論在多因素分析中，根據(jù)IPW平衡基線特征后，抗病毒治療肝硬化發(fā)生率肝癌發(fā)生率總體生存率總結(jié)結(jié)論即使ALT水平并未超過(guò)2倍ULN，抗病毒治療仍可延長(zhǎng)高病毒載量CHB患者的總生存期， 降低肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)。IPW:逆概率加權(quán)一項(xiàng)慢性乙肝患者的隨機(jī)對(duì)照研究，在5年治療過(guò)程中采用瞬時(shí)彈性成像術(shù)對(duì)肝臟硬度檢測(cè)值的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行系統(tǒng)化監(jiān)測(cè)，并與配對(duì)肝活檢進(jìn)行對(duì)比JianSun1, QingXie2, Demin

12、gTan3, QinNing4, JunqiNiu5, XuefanBai6, RongFan1, XieerLiang1, ShijunChen7, JunCheng8, YanyanYu9, HaoWang10, MinXu11, GuangfengShi12, MobinWan13, XinyueChen14, HongTang15, JifangSheng16, XiaoguangDou17, JunpingShi18, HongRen19, MaorongWang20, HongfeiZhang21, ZhiliangGao22, ChengweiChen23, HongMa24,

13、YongpengChen1, JidongJia24, JinlinHou*11Hepatology Unit, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou,2Department of Infectious Diseases, Ruijin Hospital, Shanghai,3Department of Infectious Diseases, Xiangya Hospital, Changsha,4Department of Infectious Diseases, Tongji Hospital, Wuhan,5H

14、epatology Unit, No. 1 Hospital affiliated to Jilin University, Changchun,6Department of Infectious Diseases, Tangdu Hospital, Xian,7Jinan Infectious Diseases Hospital, Jinan,8Beijing Ditan Hospital,9Department of Infectious Diseases, First Hospital of Peking University,10Hepatology Unit, Peking Univ

15、ersity Peoples Hospital, Beijing,118th Peoples Hospital, Guangzhou,12Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital,13Department of Infectious Diseases, Changhai Hospital, Shanghai,14Beijing Youan Hospital, Beijing,15Department of Infectious Diseases, Huaxi Hospital, Chengdu,16Department of Inf

16、ectious Diseases, Zhejiang University 1st Affiliated Hospital, Hangzhou,17Department of Infectious Diseases, ShengjingHospital, Shenyang,186th Peoples Hospital, Hangzhou,19Department of Infectious Diseases, Chongqing Medical University 2nd Affiliated Hospital, Chongqing,20Department of Infectious Di

17、seases, 81st PLA Hospital, Nanjing,21302nd PLA Hospital, Beijing,22Department of Infectious Diseases, Sun Yat-Sen University 3rd Affiliated Hospital, Guangzhou,23Department of Infectious Diseases, 85th PLA Hospital, Shanghai,24Hepatology Unit, Beijing Friendship Hospital, Beijing, ChinaApril 14, 201

18、6 Barcelona研究目的在抗病毒治療期間，評(píng)估LSM值的動(dòng)態(tài)變化。在抗病毒治療期間，探討通過(guò)LSM的狀態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化的變化情況。五年研究設(shè)計(jì) - EFFORT (2年) + 擴(kuò)展性研究 (3年)患者采用LDT單藥治療，任何時(shí)間一旦發(fā)生病毒學(xué)突破則加用ADV。Sun J, et al. Hepatology 2014LDTLDTLDT + ADVW24-HBV DNA 300 拷貝/mLLDT W24-HBV DNA 5 log10 拷貝/mL (4.24 log10 IU/mL)ALT 2 且 10 ULN (在隨機(jī)分組前6個(gè)月內(nèi)，間隔至少14天的2次檢測(cè)均判定為該結(jié)果)主要入組標(biāo)準(zhǔn)患者

19、既往已接受治療：1年之內(nèi)經(jīng)干擾素 (IFN)治療，或任何時(shí)間段經(jīng)核苷（酸）類(lèi)似物治療出現(xiàn)肝功能失代償?shù)呐R床證據(jù)血清白蛋白水平 2.0 mg/dL主要排除標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)人群：治療2年的患者隊(duì)列，具有配對(duì)肝活檢和LSM數(shù)據(jù)599例意向性治療 (ITT)患者人群487例有基線肝活檢數(shù)據(jù)560例患者完成104周治療386例有104周的肝活檢數(shù)據(jù)347例患者有配對(duì)肝活檢數(shù)據(jù)306例 (51.1%) 有配對(duì)肝活檢和LSM數(shù)據(jù)39例患者提前終止，由于：不良事件 (n=6)不依從治療方案 (n=6)患者要求 (n=18)其他原因 (n=9)28例患者在基線或104周時(shí)，匯管區(qū)=3) 患者的LSM特征靈敏度靈敏度10

20、0-特異性100-特異性最佳臨界值：10.2 kPa最佳臨界值：5.7 kPa基線患者伴Ishak =3, N=88104周患者伴Ishak =3, N=23在第104周時(shí)纖維化緩解的Logistic回歸分析單因素多因素P值OR95% CIP值OR95% CI基線指標(biāo)基線HBV DNA0.1280.8480.687-1.048基線ALT0.6921.0140.947-1.086基線LSM0.3231.0160.985-1.048基線Knodell評(píng)分0.0011.1731.064-1.293基線Ishak評(píng)分0.0013.3422.362-4.72830%；n=150)LSM不變 (變化幅度在

21、30%以內(nèi)；n=143)LSM上升 (變化幅度 30%；n=7)纖維化緩解，n (%)100 (66.7%)81 (56.6%)4 (57.1%)ALT復(fù)常，n85684ALT保持正常，n720ALT保持升高，n8110纖維化不變，n (%)39 (26.0%)44 (30.8%)3 (42.9%)ALT復(fù)常，n34391ALT保持正常，n100ALT保持升高，n452Fibrosis進(jìn)展，n (%)11 (7.3%)18 (12.6%)0ALT復(fù)常，n9120ALT保持正常，n010ALT保持升高，n250結(jié)論經(jīng)抗病毒治療，LSM檢測(cè)值在絕大多數(shù)患者中均有下降 (快速降低之后呈穩(wěn)定下降趨勢(shì))

22、在抗病毒治療開(kāi)始前和開(kāi)始后，用于診斷纖維化的LSM特征具有差異性 (不同的AUROC和不同的臨界值)24周時(shí)LSM相對(duì)降低是104周時(shí)纖維化緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素LSM暫時(shí)上升需要在隨訪中繼續(xù)監(jiān)測(cè)慢性乙肝患者乙肝e抗原血清學(xué)清除的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸 CHESS隊(duì)列研究結(jié)果JamesFung, Wai-KaySeto, DannyWong, Ching-LungLai, Man-FungYuenDivision of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medince, The University of Hong Kong, Queen Mary H

23、ospital, Hong Kong SAR目的評(píng)估在大規(guī)模CHB 患者人群中，HBeAg 血清學(xué)清除的臨床意義和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸材料和方法慢性乙肝E-抗原血清學(xué)清除研究 (CHESS) 隊(duì)列隨訪了大量在研究隨訪期間HBeAg 血清學(xué)清除的CHB患者人群。所有患者均于 2005至2008年期間，在瑪麗皇后醫(yī)院肝炎門(mén)診或肝病門(mén)診接受隨訪。HBeAg陰性患者中，記錄有確切HBeAg 血清學(xué)清除 日期者入組此項(xiàng)研究。首次訪視為HBeAg陰性者，以及持續(xù)HBeAg陽(yáng)性者除外。結(jié)果自發(fā)性HBeAg血清學(xué)清除：在血清學(xué)清除之前接受治療，但并非在血清學(xué)清除6個(gè)月之內(nèi)治療的患者也考慮歸入這一組61例 (7.4%) 患

24、者在HBeAg血清學(xué)清除之前曾接受治療，但在HBeAg血清學(xué)清除時(shí)并未接受治療。195例 (23.7%) 患者在達(dá)到HBeAg血清學(xué)清除時(shí)，正在接受抗病毒治療。250例 (30.4%) 患者在HBeAg血清學(xué)清除后接受抗病毒治療。344例 (41.8%) 未接受CHB治療?？偫龜?shù)823例患者男性504例 (61.1%) 隨訪期中位值18.1年 (范圍, 2.6-33.1年)總計(jì)人-年值15,293患者-年HBeAg血清學(xué)清除中位年齡35.00歲 (范圍, 18-85歲)在不同時(shí)間點(diǎn)接受抗病毒治療的患者479例 (58.2%)未經(jīng)抗病毒治療的患者344例 (41.8%)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)清除

25、624例 (75.8%) HBeAg血清學(xué)清除后的ALT狀態(tài)HBeAg血清學(xué)清除后的ALT狀態(tài)，按照下列組別進(jìn)行分層： 1=ALT持續(xù)正常；2=基線ALT正常，上升幅度3x ULN；3=ALT維持升高狀態(tài) 3x ULN；5=基線ALT升高，急劇上升 3x ULN。對(duì)于男性和女性的ALT ULN分別定義為30和19 U/L。僅有48例 (5.8%) 患者在HBeAg血清學(xué)清除后ALT持續(xù)處于正常水平。自發(fā)性HBeAg血清學(xué)清除患者，在第10、20、30年時(shí)，ALT急劇上升的比例分別為47.6%、57.4%和66.4%。46例 (5.6%) 患者在HBeAg血清學(xué)清除后的隨訪期間發(fā)生HCC。在HB

26、eAg血清學(xué)清除后的第10、20、30年時(shí)，HCC的累積發(fā)生率分別為4.3%、7.7%和8.4%。在HBeAg血清學(xué)清除后的第10、20、30年時(shí)，HBsAg血清學(xué)清除的累積發(fā)生率分別為3.2%、12.7%和24.0%。ALT急劇上升的累積發(fā)生率HBeAg血清學(xué)清除后的時(shí)間 (月)累計(jì)生存率HBeAg血清學(xué)清除后的時(shí)間 (月)無(wú)HCCHCC27結(jié)論對(duì)于發(fā)生HBeAg血清學(xué)清除的患者，大多數(shù)患者的ALT仍異常，僅有少于6%的患者中ALT持續(xù)正常。在HBeAg血清學(xué)清除后的第30年時(shí)，仍有一定程度的HCC風(fēng)險(xiǎn)，約為8.4%在HBeAg血清學(xué)清除后的第30年時(shí)，每4例患者中約有1例可實(shí)現(xiàn)后續(xù)的HBs

27、Ag血清學(xué)清除未發(fā)生HCC的患者可具有極好的生存率，但對(duì)于發(fā)生HCC者，生存率將顯著降低。停止治療后采用HBV DNA水平預(yù)測(cè)核苷（酸）類(lèi)似物停藥后的ALT復(fù)發(fā)：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究Heng Chi1, Jiawei Cao2, Bettina E. Hansen1, Tao Yu2, Shaohang Cai2,Zhandong Li2, Harry L.A. Janssen1,3, Jie Peng21. Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam,

28、 Rotterdam, the Netherlands2. Department of Infectious Diseases, Guangdong Provincial Key Laboratory of Viral Hepatitis Research, Nanfang Hospital, Southern Meiducal University, Guangzhou, China3.Toronto Centre of Liver Disease, University Health Network, Toronto General Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada目的探討治療結(jié)束或停止治療后的臨床因素能否預(yù)測(cè)停藥后持續(xù)應(yīng)答狀態(tài)。方法82例停用NA的非肝硬化亞裔CHB患者入組此項(xiàng)研究。HBeAg-陽(yáng)性患者應(yīng)在達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBV DNA不可測(cè)之后，繼續(xù)鞏固治療 12 個(gè)月，而HBeAg-陰性患者應(yīng)在HBV DNA不可測(cè)之后，繼續(xù)鞏固治療 18 個(gè)月。患者在前3個(gè)月每月接受隨訪，之后每3 個(gè)月接受隨訪，隨訪時(shí)進(jìn)行全面的評(píng)估。發(fā)生臨床復(fù)發(fā)的患者