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1、*第五十四單元急性有機磷殺蟲劑本章考點：主要接觸職業(yè)吸收、代謝及排泄理化性質發(fā)病機制臨床表現(xiàn)：急性中間期肌無力綜合征遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病慢性影響（6）（7）（8）治療急性及鑒別（ChE 復能劑、抗膽堿藥）中間期肌無力綜合征遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)?。?）分級標準一、接觸途徑有機磷酸酯（OP）主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，少數(shù)品種作為殺菌劑、除草劑或脫葉劑等。其化學結構式為（R0）2P（O）X 或（RO）2P（S）X。式中 R0 大多為甲氧基或乙氧基，亦可為苯基或其他基團；X 為烷氧基、芳香基、鹵基或雜環(huán)取代基。本類多為油狀液體，易揮發(fā)，有異臭，遇堿性物質易分解破壞。進入市場的成品劑型有乳劑、油劑、粉劑、噴霧劑和顆

2、粒劑等，可采用噴灑、熏蒸、拌種、浸種、涂莖等方式施藥。在 OP 的生產(chǎn)、包裝、染皮膚吸收和呼吸道吸入引起生產(chǎn)性、搬運、供應、配制、噴灑、涂莖、施藥工具修理等過程中，可經(jīng)污。此外，誤服、誤用、污染食物或自服等，可引起生活性。我國每年急性 OP人數(shù)和人數(shù)均列的首位。二、毒理1.吸收、代謝及排泄：0P 易從胃腸道、呼吸道和皮膚吸收。雖然經(jīng)呼吸道和胃腸道吸收的速度較皮膚迅速而完全，但經(jīng)皮吸收是生產(chǎn)性 OP的最主要途徑。OP 一般不引起皮膚直接損傷，經(jīng)皮膚吸收往往不易被覺察，而商品化 0P 中的及助劑也常促進吸收。OP 進入機體后，迅速隨血液分布到全身組織，但分布是不均勻的。一般認為與下列有關：OP的種

3、類（尤其是水、脂分配系數(shù)）、侵入途徑和劑量；組織的結構；流向組織的血量；某一特定組織與血中濃度平衡時的組織血液的濃度比例。上述中，血流量對于決定最初的分布較重要，而各種組織對 0P 的固有親和力決定其最終分布。普遍認為皮下脂肪組織和胃黏膜（經(jīng)口途徑）為 OP 短暫的庫，且有再的特點。進入體內的 OP 很快與生物大分子如蛋白質結合，經(jīng)水解、氧化、還原、脫胺基、脫烷基、脫芳基及支鏈變化等反應，形成各種代謝產(chǎn)物，使毒性增高或降低。氧化產(chǎn)物毒性大多增高，水解產(chǎn)物毒性一般降低，如對經(jīng)肝臟微粒體混合功能氧化酶作用生成對氧磷、樂果氧化成氧樂果、氧化成氧磷、內吸磷氧化成砜或亞砜衍生物等，均使毒性增高。與此相反

4、，人與哺乳類動物體內的羧酸酯酶和羧酰胺酶，能使具有羧酸酯（如）或酰胺基（如樂果）的 OP 水解，從而使其失去抑制膽堿酯酶（ChE）的能力，毒性降低。哺乳類動物體內的磷酸酯酶能水解某些 0P，使 P-X 鏈轉化為 P-OH 鍵，如對被此酶水解為二氧乙基磷酸酯或硫化磷酸酯及對硝基酚后，毒性明顯降低。和對氧磷可OP 一般在體內不長期蓄積，大多在 1d2d 內降解后排出。主要經(jīng)腎臟隨尿排出，少量由腸道經(jīng)糞排出，極少量可經(jīng)呼吸道隨呼出氣排出。尿中檢出烷基磷酸酯或其他分解基團可作為接觸 0P 的指標。2.毒性：OP 的毒性與其化學結構、侵入途徑等有密切關系。按照 WH0的危害程度分級標準（WH0PCS92

5、.14），大多數(shù) 0P 屬極度危害和高度危害類（表 55），不僅經(jīng)口毒性很大，而且?guī)缀跛衅贩N都有很高的經(jīng)皮毒性作用。表 55有機磷的危害分級3.機制：急性毒性作用主要是抑制體內乙酰膽堿酯酶（AChE）活性，使其失去水解神經(jīng)遞質乙酰膽堿（ACh）的作用，造成膽堿能神經(jīng)末梢的 ACh 大量蓄積，興奮膽堿能受體，產(chǎn)生毒蕈堿樣和樣極度危害類（Ia）：敵蟲畏（chlorfenvin os），氯甲磷（chlorme os），氯甲（chlorthio os）內吸磷（demeton），甲氟磷（dimefox），乙拌磷（disulfoton），苯（EPN），克線磷（fenami os），磷（fensulfot

6、hion），地蟲（fonofos），速滅磷（mevin os），二噻磷（me osfolan），對parathion），甲基對parathion-methyl），硫環(huán)磷（ osfolan），甲拌磷（ orate），發(fā)果（prothoate），磷胺（ osfamidon），八甲磷（schradan），硫特普（sulfotep），特普（TEPP），磷（terbufos），壤蟲磷（trichloronat）高度危害類（Ib）：dichlorvos），丁烯磷（crotoxy os），百治磷（dicroto os），敵瘟磷（edofen os），倍 （fenthion），甲基內吸磷（demeton-me

7、thyl），甲基保棉磷（azin os-methyl），乙基保棉磷（azin os-ethyl），甲胺磷（me mido os），久效磷（monocroto os），氧樂果（omethoate），嘧啶 pirimi os-ethyl），甲基乙拌磷（thiometon），三唑磷（triazo os），蚜滅多（vamidothion）危害類（II）：殺螟fenitrothion）,皮蠅磷（fenchlor os），二嗪磷（diazinon），樂果（dimethoate），伏殺（ osalone），二溴磷（naled），喹（quinal os），氯蜱（chlorpyrifos輕度危害類（III）：乙

8、酰甲胺磷（ace ate）、溴（bromo os）（malathion）、辛oxim）、雙（teme os）、殺蟲畏（tetrachlorvin os）、敵百蟲（trichlor on）癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為急性膽堿能危象。OP 抑制 AChE 的過程分幾步反應：AChE 絲氨酸羥基與活化的 OP 的 X 基團形成不穩(wěn)定的共軛結合；AChE 的絲氨酸羥基被磷酰化，脫掉X 基團；自發(fā)水解而使磷?；覆糠只中?，本步反應取決于 0P本身的結構、 、親核基團（如肟類復能劑的及時應用）等，并非所有的 OP 抑制的 AChE 都能恢復；磷?；鶊F上再脫烷基，形成單烷基磷?；福荒茉?，又稱之為老化。

9、急性 OP引起的以肌無力為突出表現(xiàn)的中間期肌無力綜合征（IMS）發(fā)生機制尚不清楚。由于高頻重復刺激 IMS 患者周圍神經(jīng)可引起肌肉誘發(fā)電位波幅遞減，提示存在神經(jīng)肌接頭突觸后傳導阻滯的現(xiàn)象。這是否與 ACh 蓄積引起的神經(jīng)肌接頭突觸后膜 ACh受體的失敏有關，尚需深入。，發(fā)生遠端肢體肌肉麻痹和感覺某些 0P急性膽堿能危象癥狀24為主的多發(fā)性神經(jīng)?。∣N），屬中樞-周圍型遠端型軸突病。其發(fā)生與 AChE 抑制無關。有些學者認為 OP 使神經(jīng)病靶酯酶（NTE）失活并進而老化所致。也有學者則認為 ON 的發(fā)生發(fā)展中，細胞骨架蛋白受損、鈣調蛋白功能異常、軸漿等起到重要作用。三、臨床表現(xiàn)1.急性（1）潛伏

10、期：急性潛伏期與 OP 侵入途徑、品種、劑量及機體健康狀況等有關。經(jīng)皮膚接觸者多在 2h6h 發(fā)病，口服者多在 10min 至 1h 內發(fā)病，經(jīng)呼吸道吸入者潛伏期亦較短。不需代謝活化直接抑制 AchE 的、敵百蟲等，發(fā)病較快；反之需經(jīng)代謝活化的、樂果等，發(fā)病相對較緩慢。吸收量越多，發(fā)病越快；反之亦然。一般講，潛伏期越短，病情越重。（2）癥狀與體征：急性有機磷臨主要出現(xiàn)毒蕈堿樣、樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)面的癥狀與體征, 表現(xiàn)為急性膽堿能危象。（數(shù)分到數(shù)小時發(fā)病：經(jīng)皮膚接觸在 10min 至 1h 內發(fā)病，經(jīng)呼吸道吸入者潛伏期亦較短）。者多在 2h6h 發(fā)病，口服者多1）毒蕈堿樣（膽堿能 M 樣作用）癥狀

11、與體征：、（周圍有物痕跡）、腹痛、腹瀉、大汗、流涎、口吐白沫，有大蒜氣味，視物模糊、瞳孔縮率減慢、呼吸增多等，嚴重者出現(xiàn)肺水腫、大小便失禁。2）樣（膽堿能 N 樣作用）癥狀與體征：出現(xiàn)肌束震顫，多見于面部肌肉、和四肢肌肉，重者全身肌肉強直痙攣。3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征：頭痛、頭暈、乏力、焦慮、煩躁、昏倒在地，意識不清，重者出現(xiàn)、中樞性呼吸衰竭等。經(jīng)皮吸收者，首先出現(xiàn)多汗、流涎、煩躁不安。由呼吸道吸入者，視物模糊和呼吸出現(xiàn)較快。經(jīng)口者，往往以、腹痛為首發(fā)癥狀，接觸量大者迅速陷入，并可發(fā)生肺水腫，出現(xiàn)發(fā)紺、呼吸、兩肺滿布等。在發(fā)生肺水腫和意識等嚴重者，合并腦水腫、心肌損害或心律失常等。少數(shù)經(jīng)口重

12、癥患者尚可出現(xiàn)肝功能異常，個別可合并急性胰腺炎。2.中間期肌無力綜合征（IMS）（后 l4d）：因其發(fā)生在急性膽堿能危象之后和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病之前，臨以肌無力為主要表現(xiàn)，故稱之為“中間期肌無力綜合征”（IMS）。某些品種有機磷（如倍、樂果、氧樂果、二嗪磷等）急性重度或中度后 l4d，個別發(fā)生在第 7 天，患者急性膽堿能危象已基本，意識清醒，卻出現(xiàn)腦神經(jīng)支配的肌肉、屈頸肌和四肢近端肌肉，以及呼吸肌的力弱或麻痹為特征的臨床表現(xiàn)。IMS 可危及生命，如未及時發(fā)現(xiàn)并迅速救治，病死率高，必須提高對該綜合征的識別和警惕。（1）屈頸肌和四肢近端肌肉對稱力弱：肌力常為 2 級3 級，致平臥時不能抬頭，上下肢抬

13、舉。四肢肌張力偏低或正常，腱反射減退或，不伴有感覺。（2）腦神經(jīng)支配的肌肉無力：累及第及第對腦神經(jīng)支配的肌肉，出現(xiàn)睜眼、眼球活動受限、復視、咀嚼力弱、不能張口、面部表情活動受限、吞咽、聲音嘶啞，轉頸和聳肩力弱等運動。（3）呼吸肌麻痹：出現(xiàn)胸悶、氣憋、呼吸肌動度減弱、肺部呼吸音減低，并因進行性缺氧而表現(xiàn)焦慮、煩躁不安、大汗和發(fā)紺等，常迅速發(fā)展為呼吸衰竭。嚴重的低氧血癥可導致意識，甚至。3.遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)?。∣N）（經(jīng) 2W8W）：甲胺磷、敵百蟲、樂果、丙氟磷、丙胺氟磷、等部分 OP 急性病情恢復后，經(jīng) 2 周8 周的潛伏期，出現(xiàn)以遠端肢體肌肉麻痹和感覺為主的多發(fā)性神經(jīng)病。絕大多數(shù)遲發(fā)性多發(fā)性神

14、經(jīng)病患者系口服上述有機磷重度后獲救者，極少數(shù)為噴灑甲胺磷或吸入丙氟磷后的職業(yè)接觸者。臨常先感四肢遠端特別是下肢麻木、刺痛、腓腸肌酸痛，四肢無力，進而下肢運動力弱，出現(xiàn)對稱性弛緩性癱瘓，兩上肢也可累及。神經(jīng)系統(tǒng)檢查可見痛、觸覺減退，呈手套與襪套樣分布，下肢肌力、肌張力及腱反射均減弱。這類患者一般可在 6 個月12 個月后恢復。少數(shù)重者可在發(fā)病 2 個月3 個月后出現(xiàn)肢體遠端肌肉萎縮，雙下肢肌張力增高，腱反射，引出病理反射和踝陣攣等錐體束征，其后下肢痙攣性輕截癱漸趨明顯，于 l 年左右病情穩(wěn)定，但肌肉萎縮和脊髓錐體束損害長期不易恢復，導致殘疾。4.慢性影響：有些長期接觸 OP可出現(xiàn)頭暈、頭痛、力減

15、退、多夢、睡眠，以及消化功能等癥狀。這些癥狀缺乏特異性，與接觸 OP 關系不易確定。有的尚可有血液 ChE 活性下降，但下降程度與臨床表現(xiàn)往往無明顯平行關系。ChE 活性下降究竟系慢性蓄積作用的結果，抑或間斷的亞急性的作用常不易分清。OP 的慢性影響尚待繼續(xù)。四、1.血液膽堿酯酶活性測定：測定全血或紅細胞 ChE 活性是和判斷急性程度、療效和預后的重要參考指標。輕度患者全血或紅細胞 ChE 活性一般在 70%50%，中度在 50%30%，重度30%。應結合臨床表現(xiàn)變化，動態(tài)測定 ChE 活性，以更好評估 0P 清除或吸收狀況、肟類復能劑療效及病情的轉歸。2.生物材料中 0P或代謝產(chǎn)物的測定（1

16、）血、呼出氣、物和洗胃液中 0P的測定：對急性的和鑒別有幫助，但因測試較為費時和昂貴，臨床很少應用。（2）尿中 0P 代謝產(chǎn)物測定：尿中檢出烷基磷酸酯或其他分解基團可作為接觸 0P 的指標。主要用作接觸指標，如接觸對量增高。、甲基對和苯等后尿中對硝基酚含量增高，接觸敵百蟲后尿中三氯乙醇含3.神經(jīng)-肌電圖檢查出現(xiàn)肌無力時，用重頻刺激神經(jīng)-肌電圖（RNS）技術，即連續(xù)以 20Hz 或 30Hz 高頻電刺激周圍神經(jīng)（如腕部正中神經(jīng)或尺神經(jīng)）時，可出現(xiàn)類似重癥肌無力的誘發(fā)肌肉復合電位波幅呈進行性遞減，提示神經(jīng)肌接頭存在突觸后傳導阻滯，有助于 IMS 的。近期發(fā)現(xiàn)，用電刺激單肌肌電圖（SSFEMG）技術

17、檢查 IMS 患者比 RNS 更敏感，在 RNS 尚未顯示異常時，可觀察到電刺激（20Hz）后的單肌顫抖增寬，證實存在神經(jīng)肌接頭突觸后傳導異常。出現(xiàn)遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)?。∣N）時，神經(jīng)-肌電圖檢查顯示神經(jīng)源性損害。五、及鑒別可依據(jù)職業(yè)性有機磷殺蟲劑標準（GBZ8-2002）進行，分級應以臨床表現(xiàn)為主要依據(jù)，血液 ChE 活性測定可供參考。需要與急性鑒別的主要疾病有急性氨基甲酸酯殺蟲劑、妥類藥物、中暑、急性胃腸炎和食物等。需要與 IMS 作鑒別的主要有急性有機磷“反跳”（膽堿能危象癥狀重現(xiàn)）、中樞性呼吸衰竭、-O綜合征、重癥肌無力膽堿能危象和低血鉀等。N 應與其他原因引起的多發(fā)性神經(jīng)病和 IMS

18、相鑒別。0N 和 IMS 之主要差別見表 56。表 56 遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病和中間期肌無力綜合征的比較六、治療1.急性（1）0P 繼續(xù)進入機體，并清除進入體內的 OP：將患者迅速移離接觸現(xiàn)場，脫去污染衣物，用香波或肥皂水徹底頭發(fā)、皮膚和指（趾）甲內玷污的。口服者立即洗胃，洗胃液可用 2%5%碳酸氫鈉溶液或含活性碳的等滲鹽水或清水。要反復洗到洗出液無氣味為止。眼部污染時，迅速用清水、生理鹽水或 2%碳酸氫鈉溶液沖洗，洗后滴入 l%后數(shù)滴。（2）及早使用特效解或聯(lián)合應用。物：常用抗膽堿藥和 ChE 復能藥。根據(jù)不同的 OP 品種和程度，可單獨1）抗膽堿藥：最常用的是阿托品，該藥物可阻斷節(jié)后膽堿能神

19、經(jīng)效應器的毒蕈堿受體，有效地對抗乙酰膽堿的毒蕈堿樣作用，使支氣管痙攣緩解、支氣管腺體和唾液腺增多現(xiàn)象減輕、胃腸平滑肌興奮性降低，并能興奮呼吸中樞，解除對呼吸中樞的抑制，但對樣癥狀和抑制的 ChE 活性恢復沒有作用。遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病中間期肌無力綜合征后發(fā)生時間24 周17d受累部位肢體肌肉頸部肌肉顱神經(jīng)支配的肌肉呼吸肌遠端-近端+神經(jīng)-肌電圖檢查失神經(jīng)電位高頻率持續(xù)刺激肌肉反應波幅進行性衰減恢復時間612 月418d接觸品種甲胺磷、敵百蟲、溴苯磷等倍、樂果、二嗪磷等阿托品的用量和用法如下：輕度中度首次 12mg 肌內注射，12h 后重復一次，以后根據(jù)病情減量或改成口服，維持 12d。首量 24

20、mg，肌內或靜脈注射，0.5h 后可重復一次，癥狀緩解后可減少用藥量、延長用藥時間，維持 23d。重度首量 510mg，靜脈注射，如 5min 未起作用，立即重復 5mg 靜脈注射，以后每隔 1030min給藥一次，每次 2mg5mg，當達到阿托品化或毒蕈堿樣癥狀維持用藥數(shù)日。時酌情逐漸減量、延長用藥間隔時間，并阿托品化的指征是瞳孔擴大、顏面發(fā)紅、皮膚干燥、口干、心率增快、肺部明顯減少或。治療重度的原則是“早期、足量、重復給藥”，達到阿托品化而避免阿托品過量。阿托品：阿托品過量后患者在用阿托品治療過程中，如患者出現(xiàn)意識狀態(tài)由清轉為躁動、譫表現(xiàn)妄、雙手抓空、亂喊亂叫、瞳孔明顯增大，心率明顯增快、

21、體溫升高、尿潴留甚至時，應立即停用阿托品，嚴重者給予對癥處理。等阿托品此外，治療存在明顯缺氧的 0P患者時，如大劑量應用阿托品，易誘發(fā)心室顫動。宜先糾正缺氧，然后再給阿托品；或邊糾正缺氧，邊給阿托品?？傊?，阿托品是治療急性 OP的關鍵藥物，防止阿托品用量不足和過量的關鍵是嚴密觀察病情、及時調整用量，所用劑量和間隔時間必須根據(jù)病情和反應加以斟酌。輕度患者可單獨使用阿托品，中度和重度患者需合并使用 ChE 復能劑。兩者合用有協(xié)同作用，劑量應適當減少。有關阿托品與重度 0P鑒別要點見表 57。表 57 阿托品與重度有機磷鑒別要點新型抗膽堿藥鹽酸戊乙喹醚（長托寧）中樞和周圍抗膽堿作用皆強，救治急性 O

22、P具有起效快、持續(xù)時間長、用藥次數(shù)和用藥總量小、簡便易行、安全可靠等優(yōu)點，有助于提高搶救成功率，減少阿托品中毒發(fā)生率。鑒別要點阿托品重度有機磷體溫明顯升高升高或降低或正常心率明顯加快稍加快或緩慢意識狀態(tài)譫妄，躁動，可有淡漠，皮膚干燥，濕冷，多汗瞳孔多散大多縮小口腔、支氣管物少或無多腸蠕動減弱，腸增強，腸四肢雙手抓空，不動作肌束震顫尿潴留尿失禁停用阿托品病情好轉病情加重2）膽堿酯酶復能劑：這類藥物可使磷?；?ChE 在未發(fā)生老化之前恢復其水解乙酰膽堿的活性。國內常用的有氯解磷定（PAM-Cl）和碘解磷定（PAM-I）等肟類化合物。因氯解磷定水溶性高、溶液穩(wěn)定，既可肌內注射又可靜脈給藥，為首選的復能劑。輕度中度重度首劑 0.5g 肌內注射，23h 后重復一次。首劑 0.751.0g 肌內注射，l2h 后重復注射一次，以后減量再用 23 次。l.52.0g 肌內注射或以生理鹽水稀釋至2040ml 緩慢靜脈注射；0.5h 后可再肌內注射0.51.0g，以后每 12h 給 0.5g，但堿能危象緩解為止。用量一般不超過 10g，病情好轉后酌情減量并延長間隔時間，直至膽重度應及早、充分、重復使用肟類 ChE 復能劑，但切忌一