醫(yī)院內(nèi)科白血病培訓課件

1、白 血 病定義(definition)白血病是一類造血干細胞(Hematopoietic stem cell, HSC)惡性克隆性疾病(clonal disorders)，源于早期造血干細胞的惡性轉(zhuǎn)化。白血病細胞生物學行為：1).過度增殖(over proliferation);2).分化障礙(differentiation defect):3).凋亡受阻(apoptosis resistance)。以致白血病細胞停滯在細胞發(fā)育的不同階段；骨髓和其他造血組織白血病細胞大量累積，并浸潤其他組織器官，正常造血受抑。臨床上表現(xiàn)為貧血、感染、出血及肝、脾、淋巴結(jié)腫大系列癥群。白血病分類(classif

2、ication of leukemia)依據(jù)：骨髓白血病細胞分化成熟程度急性白血病(acute leukemia, AL) (骨髓白血病細胞停滯在原始及早期幼稚階段)慢性白血病(chronic leukemia, CL) (骨髓白血病細胞停滯在較成熟幼稚細胞或成熟階段)急性淋巴細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML)慢性髓系細胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphoblastic leuk

3、emia, CLL)發(fā)病情況：西方：8-10/10萬;中國：3-4/10萬;病因/發(fā)病機制：病因可能有：1)生物因素（病毒）； 2)物理因素（電離輻射）； 3)化學因素（苯，乙雙嗎啉）；4)遺傳因素；5）繼發(fā)性白血?。∕DS,PNH,MPNs,AA).發(fā)病機制：單細胞原癌基因(ras,c-myc)決定性突變，克隆性異常造血細胞生成。進一步的遺傳學改變，導致一個或多個原癌基因激活/抑癌基因失活(二次打擊），導致白血病發(fā)生。急性白血病起源于早期造血干祖細胞惡性克隆性病變，基于形態(tài)學(morphology)，細胞遺傳學(cytogenetics)；免疫學(immunology)，分子生物學(mole

4、cular biology)技術(shù)(急性白血病的MIC- M分型)，可將AL分為急性髓系白血病(AML)和急性淋系白血病(ALL)。(一)急性髓系白血病FAB分型(M0-M7)M0：急性髓系白血病微分化型M1：急性粒細胞白血病未分化型M2：急性粒細胞白血病部分分化型M3：急性早幼粒細胞白血病M4：急性粒-單核細胞白血病M5：急性單核細胞白血病M6：紅白血病M7：急性巨核細胞白血病*分類依據(jù)：形態(tài)學；髓系細胞分化階段(粒、單、巨核、紅白)。M0:急性髓系白血病微分化型：骨髓原始細胞30%；胞漿缺乏顆粒，3%的原始細胞MPO+，CD13、CD33（+）。M1.急性髓系白血病未分化型 ：原粒細胞占骨髓

5、非紅系有核細胞的90%以上，MPO(+)細胞大于3%以上。M2.急性粒細胞白血病部分分化型：原粒細胞占骨髓非紅系(NEC)的30-89%，單核10109/L，稱為白細胞增多性白血??；當WBC計數(shù)少于1.0109/L ，稱為白細胞不增多性白血病.血涂片可見原始或幼稚粒或幼紅細胞；Hb，pt。*骨髓檢查-意義：a. 是診斷急性白血病的主要依據(jù)，必做。b. 骨髓增生明顯或極度活躍，某一系列的原始細胞骨髓有核細胞(ANC) 的30%。WHO分型將骨髓原始細胞比例調(diào)低至20%。c.低增生性白血病指骨髓增生低下，但原始細胞30%者。細胞化學染色：急性髓性白血病(AML)過氧化物酶染色陽性(Myeloper

6、oxidase, MPO)(見下圖）。急性淋巴細胞性白血病(ALL)過氧化物酶染色陰性，糖原染色(PAS)陽性，末端脫氧核糖核苷轉(zhuǎn)移酶(terminal deoxynuc-leotidyl transferase, TdT)陽性。急性單核細胞白血病(AML-M5)非特異性酯酶陽性,氟化鈉抑制50%：過氧化物酶染色陽性（箭頭所指的黑色顆粒）細胞/分子遺傳學變化急粒M3t (15, 17)，早幼粒白血病基因(PML)/維甲酸受體基因(RARa)重排，見于90%以上的M3（見圖）。急粒M2t (8, 21)，形成AML1/ETO融合基因，見于M2（占10%）（見圖）。急淋(L3) t (8, 14)

7、，c-myc基因異常表達（4%）。某些急淋可有t(9, 22)，BCR/ABL融合基因陽性（25%）。圖急粒M3t (15, 17) 圖急粒M2t (8, 21)免疫學分型（Immunophenotype)急淋B細胞標志:CD10,19,20,TdT,CD79a,CD22.T細胞標志CD8,10, CD2,3,5,TdT.#常見急淋白血病抗原(common acute lymphoblastic antigen, CALLA), CD10 (50%65%)急非淋髓系抗原：CD13，CD33，CD65,CD14,CD64,CD15,CD117,HLA-DR等。 #急非淋M3(APL)：CD13,

8、CD33(+),HLA-DR(-).5)急性白血病的診斷要點：1.臨床上出現(xiàn)感染、貧血、出血癥狀及肝、脾、淋巴結(jié)腫大、骨骼壓痛等浸潤表現(xiàn)；2.外周血WBC大多增高，可見幼稚細胞；Hb含量，pt。3.骨髓增生明顯或極度活躍，以一類原始或幼稚細胞為主，30%。6)鑒別診斷：1. 骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)之RAEB(refractory anemia with excess blasts, RAEB)以及RAEB-T (refractory anemia with excess blasts in transformation, RAEB-T)

9、。與AL重疊點：a. 全血細胞減少；b. 骨髓中有原始或幼稚細胞；c. 染色體異常。鑒別點：a. 有至少2系的病態(tài)造血；b. 原始或幼稚細胞80100109/L，產(chǎn)生白細胞淤滯(leukostasis)。癥狀包括：彌散性肺浸潤，呼吸窘迫；CNS血栓栓塞性出血；低血K+，酸中毒，高尿酸血癥，腎功能不全。處理：(as soon as possible)白細胞單采術(shù)(血細胞分離機)羥基脲1.0g，Q6h，約36h，然后進行聯(lián)合化療水化(每小時尿量100ml)，并鹼化尿液別嘌呤醇應用*高WBC白血病輸入濃縮RBC相對禁忌三、抗白血病治療化療(1)誘導治療(induction therapy)目標在于盡

10、可能降低原始白血病細胞數(shù)量到不能檢測出的水平，恢復正常造血(完全緩解，Complete remission)，盡管完全緩解，體內(nèi)仍存在1089個白血病細胞，需要進一步治療。(2)鞏固治療(Consolidation therapy)誘導治療達緩解后，隨后仍需用原化療方案繼續(xù)治療，以進一步殺滅白血病細胞。(3)強化治療(intensification therapy)采用高劑量化療或不同的無交叉反應化療藥進行治療，以更大限度地殺滅白血病細胞。(4)維持治療(maintenance therapy)采用低劑量間隙化療，使病變持續(xù)長期緩解。AML的治療(一)包括誘導治療/鞏固治療/強化治療維持治療作

11、用不大誘導治療方案：DA方案(DNR 45mg-60mg/m2.d3天，Ara-C 100mg/ m2.d 7天)“3+7”方案。HA方案：3-4mg/d，5-7d；Ara-C100mg/m2/d,1-7d。完全緩解率：60%。白血病原發(fā)耐藥：若經(jīng)2個標準誘導治療，仍未達完全緩解者，稱為“原發(fā)耐藥”，與白血病細胞產(chǎn)生的gp170有關(guān)，此時應調(diào)換方案或進行異基因造血干細胞移植。(二)緩解后治療用高劑量Ara-C鞏固強化采用Ara-C 2-3g/m2，靜滴3h，6個劑量。 Ara-C +安吖啶，或+NVT或+IDA等，鞏固強化，至少4療程，無需長期維持治療。(三)APL(M3)的治療M3的特點：形

12、態(tài)上以不成熟的早幼粒細胞為主，伴特征性的Auer小體(Auer rods)。白血病細胞顆粒釋放促凝因子，易產(chǎn)生DIC。具有特征性的染色體移位(15,17)，產(chǎn)生PML/ RARa蛋白(由核反式激活蛋白和維甲酸受體蛋白構(gòu)成)，該融合蛋白可阻滯早幼粒細胞分化和增強早幼粒細胞增殖。用全反式維甲酸(all-trans-retinoic acid, ATRA)治療可使90%的APL完全緩解。M3的治療用維甲酸誘導分化治療(ATRA30mg60mg/d，po，直至緩解)DA或HA化療化療與維甲酸交替治療23年復發(fā)的APL，可用低劑量三氧化二砷(arsenic trioxide, AS2O3)治療，0.1%

13、 AS2O3 10ml+ 5%G.S500ml，靜滴34h，Qd4周；間隔一周后，再重復,如2月仍無效時停用。機制：誘導APL細胞分化和誘導細胞凋復發(fā)的APL，可用低劑量三氧化二砷(arsenic trioxide, AS2O3)治療，0.1% AS2O3 10ml+ 5%G.S500ml，靜滴34h，Qd4周；間隔一周后，再重復,如2月仍無效時停用。機制：誘導APL細胞分化和誘導細胞凋亡。維甲酸綜合征(retinoic acid syndrome)指在使用維甲酸過程中出現(xiàn)的一組癥狀：呼吸窘迫，肺間質(zhì)浸潤、發(fā)燒、肌肉骨骼疼痛，皮膚水腫，胸腔/心包積液，低血壓甚或急性腎衰，發(fā)生率：330%。處理

14、：停服維甲酸；DXM 10mg，靜注，QdBid；支持對癥處理；高WBC者可用化療。ALL的治療(一)誘導緩解治療長春新鹼(Vincristine, V)+強的松(P) VP方案，(50%緩解率)。VDP方案(DNR，prednisone/dexamethasone,VCR)DVLP方案(加左旋門冬酰胺酶，L-ASP，副作用包括：肝功能損害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成，xue血栓形成，過敏反應等)?；騐DCPL方案，可提高CR和DFS.(二)鞏固強化治療中或高劑量-Ara-C(1-9g/m2)中或高劑量-MTX（2-3g/m2），或造血干細胞移植。 不同藥物組合（避免交叉耐藥）的強化。Ph+

15、ALL治療：VDCP+TKIs(分子靶向治療）(三)維持治療巰嘌呤（每天）和MTX（每周）聯(lián)合，間斷插入VP方案化療（2-3年）。(四)ALL的髓外復發(fā)CNS白血病髓外局部治療(放療)+全身性化療+鞘內(nèi)給藥。睪丸白血病雙側(cè)睪丸放療+全身化療。（四）ALL的造血干細胞移植治療異基因造血干細胞移植：指征：a.復發(fā)難治;b.CR2 ALL;c.CR1高危ALL(Ph+,MLL基因重排，高白細胞B-ALL或T-ALL）等。移植相關(guān)死亡率：2025%ALL 5年生存率：40%44%自體造血干細胞移植：對急淋不推薦急性白血病的預后因素評價影響預后的不利因素包括：年齡35歲繼發(fā)性白血病(繼發(fā)于MDS，放、化

16、療者)高WBC性白血病具有-5，-7號染色體及ALL患者出現(xiàn)Ph染色體者對初始誘導緩解需要較長時間者慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia， CML)定義：一種克隆性干細胞惡性增殖性腫瘤，主要累及髓系。以9號染色體長臂和22號染色體平衡移位（Ph+)和Bcr/Abl 融合基因為特征。臨床特點表現(xiàn)為脾大，高代謝癥群，粒系明顯增生。在經(jīng)歷慢性期，加速期后，絕大部分不可避免地進入到急變期。臨床特點(一)慢性期(chronic phase, CP)(14年)臨床：高代謝癥群：乏力、低燒、盜汗、多汗、消瘦；脾大癥群：中-重度，左上腹墜脹(脾大所致)，有時可由于脾梗死或脾周炎出現(xiàn)

17、左上腹劇痛；髓系增生癥群：胸骨壓痛70%以上；WBC計數(shù)20,000/dl;多100,000/dl(50%).實驗室：外周血WBC增多(x：170 109 /L)，血片：可見各階段粒細胞，原始細胞10%；嗜酸/嗜鹼粒細胞增多，Hb,pt增高或正常。骨髓：增生明顯至極度活躍，以中、晚、桿為主；原始細胞95% Ph染色體，本科資料：93.3%。機制：9號和22號染色體平衡易位t(9,22)（見下圖）abl基因(Abelson leukemia virus, ABL)9號染色體bcr基因(breakpoint cluster region, BCR)22號染色體BCR/ABL融合蛋白P210，持續(xù)激

18、活胞漿酪氨酸激酶，再激活一系列下游信號傳導途徑，促使白血病細胞增殖，并產(chǎn)生凋亡抵抗。BCR/ALB融合基因見于至少 95%以上的CML患者，理論上應該100%5%的Ph染色體陰性CML，BCR/ABL基因陽性(染色體隱性移位，Subchromosomal translocation)AKP積分(alkaline phosphates, AKP) 活性降低或陰性 附：Ph染色體及BCR/ABL融合基因形成機制： 圖5 BCR/ABL不同的融合版本示意圖診斷要點不明原因的持續(xù)性WBC數(shù)增高脾大外周血出現(xiàn)幼稚粒細胞伴嗜酸/嗜鹼細胞增多骨髓增生明顯/極度活躍，以中、晚幼粒階段為主Ph染色體陽性/BCR/ABL基因陽性。鑒別診斷1. 與其他引起脾大的疾病鑒別：(血吸蟲病，瘧疾，肝硬化等)2. 與類白血病反應鑒別：有引起WBC增高的基礎(chǔ)病因，如嚴重感染，急性溶血，惡性腫瘤等及原發(fā)病臨床表現(xiàn)；AKP積分增高一般無貧血及pt；嗜酸/嗜鹼細胞不增多Ph染色體(-)原發(fā)病控制，類白血病反應消失3. 原發(fā)性骨髓纖維化重疊點鑒別點巨脾WBC增高不顯著，一般 20%出現(xiàn)除Ph染色體以外新的染色體異常如+8；雙Ph，17號染色體長臂等臂等骨髓活檢呈纖維化改變CFU-GM培養(yǎng)集簇增加，集落減少(三)急變期(blast crisis)(數(shù)周-數(shù)月)骨髓原+幼細胞20%外周血