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1、 原發(fā)免疫性血小板減少癥 規(guī)范化診治 （Primary Immune Thrombocytopenic, ITP）曾雁玲 ITP是一種免疫介導(dǎo)的血小板減少綜合征，出現(xiàn)持續(xù) 性血小板減少 1 約占出血性疾病總數(shù)的30 2 成人發(fā)病率約為510/10萬/年 3 育齡期女性發(fā)病率男性 4 60歲以上是高發(fā)群體 5 皮膚粘膜出血為主，出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡而增加。Br J Haematol. 2019,120(4):574-96第一部分 ITP的概念 重命名“ITP” “Immune ThrombocytoPenia” (免疫性血小板減少癥)“immune(免疫性)”強(qiáng)調(diào)由免疫介導(dǎo)而發(fā)病 避免使用“idiop

2、athic(特發(fā)性)”“purpura(紫癜)” -（許多患者僅有血小板減少，并無出血體征）ITP-Immune/ idiopathic thrombocytopenic purpuraITP -命名更新Rodeghiero F, Blood 2009 12;113(11):2386-93 Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186發(fā)病機(jī)制體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞以往的觀點(diǎn)：自身抗體致敏的血小板被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過渡破壞“ITP診斷治療專家共識(shí)會(huì)”（中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)專業(yè)委員會(huì)止血與血栓學(xué)

3、云南騰沖，2019 ） ITP的診斷（2019年）ITP診斷診斷要點(diǎn)BECDA至少2次檢查血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常脾臟一般不增大骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥ITP的診斷依據(jù) Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186ITP診斷 病 史 -ITP鑒別診斷的重要部分Br J Haematol. 2019; 120(4):574-596. Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186假性血小板減少 自身免疫性疾病 藥物誘導(dǎo)的血小板減少 淋巴系統(tǒng)增殖性

4、疾病骨髓增生異常（AA和MDS）惡性血液病 慢性肝病脾功能亢進(jìn)血小板消耗性減少 妊娠血小板減少甲狀腺疾病感染等所致的繼發(fā)性血小板減少規(guī)范化診斷臨床排除性診斷Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186 ITP診斷治療專家共識(shí)（云南騰沖，2019）ITP診斷假性血小板減少(EDTA依賴的血小板聚集)遺傳性血小板減少微血管病性溶血白血病其他惡性腫瘤相關(guān)的血小板減少規(guī)范化診斷外周血涂片鏡檢Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186 ITP診斷治療專家共識(shí)（云南騰沖，2019）ITP診斷規(guī)范化診斷ITP特殊檢查ITP診斷血小板生

5、成素（TPO）：鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常）。從而有助于鑒別ITP與不典型AA或低增生性MDS。鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。主要應(yīng)用于下述情況：骨髓衰竭合并免疫性血小板減少；一線及二線治療無效的ITP患者；藥物性血小板減少；復(fù)雜的疾病（罕見），如單克隆丙種球蛋白血癥和獲得性自身抗體介導(dǎo)的血小板無力癥。MAIPA法（單克隆抗特異性俘獲血小板抗原試驗(yàn)）TPO檢測(cè)血小板抗體檢測(cè)幽門螺桿菌檢測(cè)（Helicobacter pylori testing）1 兒童不作為常規(guī)檢查 2 難治性ITP-序貫性抗生素治療患者癥狀好轉(zhuǎn)丙肝和HIV檢測(cè)（HI

6、V and HCV testing） 1 兩者均與ITP發(fā)病有關(guān) 2 控制感染能使血液學(xué)緩解規(guī)范化診斷感染檢查ITP診斷 淋巴結(jié)腫大 提示淋巴系統(tǒng)增殖性疾病 脾臟腫大 除外ITP診斷的證據(jù) 規(guī)范化診斷體格檢查提 示 患者存在脾臟腫大，應(yīng)首先考慮其他 疾病，而不是ITPITP診斷自身免疫性疾病 (SLE等)抗磷脂綜合征（約占40%）B細(xì)胞腫瘤免疫性甲狀腺疾病（約占14%）低丙種球蛋白血癥：規(guī)范化診斷自身抗體檢測(cè)J Thromb Haemost. 2019;4(11):2377-2383. J Pediatr. 2019;143(5):605-608. Clin Appl Thromb Hemos

7、t. 2019;8(1):73-76.骨髓檢查ITP臨床診斷的符合率極高建 議-MDS在我國(guó)患病年齡偏低，建議骨 髓細(xì)胞學(xué)檢查歐美指南： 1 僅對(duì)60歲以上 2 臨床癥狀不典型 3 考慮做脾切除規(guī)范化診斷骨髓細(xì)胞學(xué)檢查Br J Haematol. 2019,120(4):574-96ITP診斷持續(xù)性ITP：指確診后312個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的ITP患者。重癥ITP：指PLT10E9，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的出血癥狀，且需要采用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治

8、療的藥物劑量。按疾病發(fā)生的時(shí)間及其治療情況分期新診斷的ITP：指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。難治性ITP：指滿足以下3個(gè)條件的患者：1.脾切除后無效或者復(fù)發(fā)。2.仍需要治療以降低出血危險(xiǎn)。3.除外其他原因引起的血小板減少癥，確診為ITP。治療目的 防止嚴(yán)重出血，降低病死率，而不是使患者的血小板計(jì)數(shù)達(dá)到正常預(yù) 后 大部分ITP患者的預(yù)后良好，極少病人需要住院治療，ITP患者的死亡率與正常人群間無顯著差異 第二部分 ITP規(guī)范化治療Br J Haematol. 2019;122(6):966-974. Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186ITP治療 成

9、人ITP患者血小板30109/L，無出 血表現(xiàn)，且不從事增加出血危險(xiǎn)的工作或活 動(dòng)，不予治療，只觀察和隨訪 若患者有出血癥狀，無論此時(shí)血小板減少程度如 何，都應(yīng)該積極治療Who should be treated? Eur J Haematol.2019;76(5):427-431. 年齡和患病時(shí)間，年齡增加和患病時(shí)間延長(zhǎng) 血小板功能缺陷； 凝血因子缺陷 未被控制的高血壓 外科手術(shù)或外傷 感染 服用阿司匹林、非甾體類及華法林等治療方案及原則 J Thromb Thrombolysis. 2019;24(2):163-168Am J Hematol. 2019; 76(3):205-213Br

10、J Haematol. 2019; 120(4):574-596. .-增加出血風(fēng)險(xiǎn)因素1完全反應(yīng)(CR) 治療后血小板數(shù)100109/L且沒有出血。2有效(R) 治療后血小板數(shù)30109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩 倍，且沒有出血3無效(NR) 治療后血小板數(shù) 30109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。 在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔7天ITP療效判斷“ITP診斷治療專家共識(shí)會(huì)”（中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)專業(yè)委員會(huì)止血與血栓學(xué) 云南騰沖，2019 ） 1 劑量 0.5 to 2 mg/kg/d， 2-4 周 穩(wěn)定后劑量逐漸減少到5mg10mg/d維持3月6月 2

11、反應(yīng)率 70%-80% of patients respond initially3 起效時(shí)間 Several days to several weeks 潑尼松治療無效標(biāo)準(zhǔn) 潑尼松治療4周，無反應(yīng)，應(yīng)迅速減量至停用 一線治療（1）（First-line treatment） ITP治療潑尼松（龍） （Prednis(ol)one）J Thromb Thrombolysis. 2019;24(2):163-1681 劑量和療程（ treatment strategy ） 40 mg daily for 4 d every 2-4 wk for 1-4 cycles2 反應(yīng)率（ response

12、 rate） Up to 90% of patients respond initially3 起效時(shí)間（time to response ） Several days to several weeks地塞米松（Dexamethasone）ITP治療一線治療（2）（First-line treatment） Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186Blood. 2009;113(11):2386-2393.注意感染骨質(zhì)疏松股骨頭壞死（二膦酸鹽預(yù)防治療）高血壓糖尿病急性胃粘膜病變HBV DNA復(fù)制水平較高禁用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用副反應(yīng)Semin H

13、ematol. 2019;44(4 suppl 5):S24-S34.一線治療（3）（First-line treatment）靜脈丙種球蛋白（IVIg ）ITP治療適應(yīng)癥 ITP的緊急治療 不能耐受腎上腺糖皮質(zhì)激素或者擬行脾切除前準(zhǔn)備合并妊娠或分娩前部分慢作用藥物（如達(dá)那唑或硫唑嘌呤）發(fā)揮療效之前用法1 劑量和療程 0.4 g/kg/d for 5 d or 1 g/kg/d for 1-2 d2 反應(yīng)率 80%3 起效時(shí)間 many respond in 24 h， typically 2-4 d1 概念： 重度ITP血小板10 x109L+臨床臟器活動(dòng)性出血： 胃腸道，泌尿生殖道，中樞神

14、經(jīng)系統(tǒng)(CNS)等2 治療 一般治療 停抑制血小板的藥物 控制高血壓 局部加壓止血 控制月經(jīng)過多 纖溶抑制劑（如6-氨基已酸）等 止血治療 IVIg1.0 g/( kgd)23天和/或甲強(qiáng)龍(1.0 g/d3天) 血小板懸液+IVIg +強(qiáng)的松 rhFa 諾其 7400元x3ITP急癥處理（Emergency treatments）ITP治療Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186血小板數(shù)的參考安全值口腔科檢查 10109/L拔牙或補(bǔ)牙 30109/L小手術(shù) 50109/L大手術(shù) 80109/L自然分娩 50109/L剖腹產(chǎn) 80109/L硬膜外麻 80

15、109/L Blood. 2009;113(11):2386-2393. Nat Med.2019;9(9):1123-1124.Blood. 2019;103(4):1364-1369.ITP治療抗-Rh（D）免疫球蛋白適應(yīng)證 與IVIG相同推薦劑量 25g50g/kg，1天或分2天靜注注 意僅用ITP患者脾切除前對(duì)脾切除術(shù)后復(fù)發(fā)的ITP患者療效差升血小板作用較慢無免疫抑制作用療效維持時(shí)間短，多在4周內(nèi)，需維持治療Rh陰性患者無效ITP治療激素治療無效需較高劑量潑尼松，維持量大于30 mg/d 才能維持安全血小板計(jì)數(shù) 有糖皮質(zhì)激素的禁忌癥： 年齡小于16歲 妊娠早期 因其它疾病不能手術(shù)療 效

16、 有效率7090 長(zhǎng)期完全緩解4560脾切除適應(yīng)癥ITP的二線治療-脾切除ITP治療Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638. 硫唑嘌呤（ Azathioprine） 常用劑量為100mg150 mg/d，分23次口服，根據(jù)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。 環(huán)孢素A（ Cyclosporin A ） 常用劑量為5mg/(kgd), 分二次口服，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量 達(dá)那唑（ Danazol） 常用劑量為400mg800mg/d，分23次口服，起效慢，需持續(xù)使用3月6月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合，可減少腎上腺糖皮質(zhì)激素用量， 對(duì)月經(jīng)過多者尤為適用-藥物治療ITP的二線

17、治療（1）ITP治療 Blood. 2019;97(9):2549-2554. 抗CD20單克隆抗體（Rituximab） 劑 量：375 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，共4次 起 效 48周內(nèi) 或100mg靜脈滴注，每周一次，共四次 TPO 受體激動(dòng)劑 血小板生成素?cái)M肽 romiplostim（Nplate，AMG531） 重組TPO 劑量1.0mg/(kgd)14天 國(guó)內(nèi)難治性ITP患者 副作用輕微，患者可耐受ITP的二線治療（2） J Thromb Haemost. 2019;1(3):485-491. -藥物治療ITP治療長(zhǎng)春新堿（VCR） 劑量： 1.4 mg/m2（Max 2 m

18、g）,每周1次，共36次長(zhǎng)春花堿酰胺（VDS） 劑量： 4mg每周一次，緩慢靜滴，共36次 副作用 周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)和白細(xì)胞減少等ITP的二線治療（3）ITP治療J Thromb Thrombolysis. 2019;24(2):163-168.臨床情況治療選擇一線治療Anti-D （抗-Rh（D）免疫球蛋白）Corticosteroid （糖皮質(zhì)激素） dexamethasone （地塞米松）Prednison （潑尼松）IVIg二線治療Azathioprine （硫唑嘌呤）Cyclosporin A （環(huán)孢素A）Danazol （達(dá)那唑）Rituximab （抗CD20單克隆抗體）Sple

19、nctomy （脾切除）TPO and TPO receptor agonists （促血小板生成藥物）Vinca alkaloids (長(zhǎng)春堿類)ITP的治療選擇總結(jié)Eur J Haematol.2019;76(5):427-431.ITP治療 難治性ITP的治療 (Patients failing first- and second-line therapies) 糖皮質(zhì)激素、IVIg、抗-Rh（D）治療和脾切除無效（包括不適合或不愿意脾切除的患者），以維持安全的血小板水平 治 療 環(huán)磷酰胺 聯(lián)合化療 嗎替麥考吩酯（驍悉） Campath-1H、HSCT等ITP治療難治性ITPLancet. 2019;358(9299):2122-2125. Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186 ITP患者 非常規(guī)治療Cyclophosphamide（環(huán)磷酰胺）Campath-1HCombination chemotherapy（聯(lián)合化療）Dapsone（氨苯砜）Mycophenolate mofetil （霉酚酸酯）HSCT（干細(xì)胞移植）一和二線治療失敗的ITP患者 定 義 妊娠前無血小板減少的病史, 妊娠期首次發(fā)現(xiàn)血小板 計(jì)數(shù)低于正常值( 30109/L無出血Plt30109