癌痛治療與阿片類藥物-

1、癌痛治療與阿片類藥物 內(nèi)容簡(jiǎn)介疼痛相關(guān)知識(shí)簡(jiǎn)述疼痛治療不完善呈普遍現(xiàn)象阿片類藥物用于癌痛治療指南和世界衛(wèi)生組織 (WHO) 倡導(dǎo)的三階梯治療阿片類藥物在疼痛治療中的應(yīng)用奧施康定 簡(jiǎn)介阿片類藥物相關(guān)副作用的處理2004年“疼痛在日本”調(diào)查顯示估計(jì)全日本13.4%的人口受到慢性疼痛的困擾（1700萬人）慢性疼痛患者中有58的人一直備受疼痛折磨。50的慢性疼痛患者對(duì)自己的疼痛并不了解。大多數(shù)患者都由全科醫(yī)生治療其疼痛，而非疼痛專家疼痛本身并未充分地得以控制（77）。在日本非甾體抗炎藥是治療疼痛最常用的藥物。在歐洲，弱阿片類藥物也用于慢性疼痛的治療，但在日本卻不是。 2004年“疼痛在日本”調(diào)查結(jié)論

2、結(jié)果顯示： 估計(jì)全日本有1700萬人有慢性痛， 只有23的人對(duì)疼痛的緩解滿意。 全國上下對(duì)疼痛都缺乏一個(gè)醫(yī)學(xué)上的一致意見:疼痛是可治的。醫(yī)生中也缺乏一致意見:疼痛必須得到治療得到足夠鎮(zhèn)痛治療的病人所有癌癥病人中以原發(fā)病分類Cleeland et al, 1994可以達(dá)到的目標(biāo)58%80-90%n=597n= 88 65 1021891365Cleeland et al NEJM 1994; Protenoy & Lesage, Lancet, 1999.AIDS和癌癥病人中疼痛治療足夠與否的調(diào)查研究16%84%58%42%AIDS病人(N=226)癌癥病人(N=597)得到足夠的疼痛治療(PM

3、I0)未得到足夠的疼痛治療(PMI100萬。疼痛問題的關(guān)鍵在于：無論對(duì)癥或?qū)σ?，急性或慢性疼痛均尚未得到足夠的重視和治?關(guān)于疼痛的評(píng)估，缺乏神經(jīng)學(xué)、生理學(xué)或化學(xué)方面的檢測(cè)方法除非有足夠的反對(duì)理由，臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)病人的疼痛主訴予以重視AAPM/APS. Clin J Pain. 1997;13:6-8.AAPM/APS 的倡儀:阿片類藥物治療持續(xù)性疼痛持續(xù)性疼痛常常未得到足夠的治療阿片類藥物用于持續(xù)性疼痛治療是一種合法的醫(yī)療行為出于對(duì)成癮、呼吸抑制和其他副作用、藥物耐受、不當(dāng)用藥以及規(guī)范化行為方面的顧慮，導(dǎo)致阿片類藥物未能得到充分利用合理用藥應(yīng)該受到良好的醫(yī)療行為規(guī)范所引導(dǎo)副作用通常是可以治療

4、的，停藥后通常會(huì)消失AAPM=American Academy of Pain Medicine; APS=American Pain SocietyAGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50:S205-S224.美國老年病協(xié)會(huì)：老年人的持續(xù)性疼痛治療NSAIDs非甾體類抗炎藥非選擇性NSAIDs應(yīng)慎用避免長期每天應(yīng)用伴有器官疾病的危重病人應(yīng)避免應(yīng)用有可能引起危及生命的胃腸道出血美國老年病協(xié)會(huì)：老年人的持續(xù)性疼痛治療阿片類鎮(zhèn)痛藥物適用于中重度疼痛，尤其是傷害性疼痛按需給予阿片類藥物以控制陣發(fā)性

5、疼痛應(yīng)用長效或緩釋的制劑治療持續(xù)疼痛從小劑量開始，逐漸增加劑量可選擇非阿片類鎮(zhèn)痛藥物，尤其對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50:S205-S224.美國醫(yī)療委員會(huì)提出的指南認(rèn)識(shí)到阿片類藥物在疼痛治療中的整體作用疼痛治療作為理想醫(yī)療服務(wù)的一部分作為義務(wù)，增加醫(yī)生對(duì)疼痛治療知識(shí)的了解在合理評(píng)估和記錄的基礎(chǔ)上給予阿片類藥物處方時(shí)，醫(yī)生無需害怕觸犯規(guī)律條文Joranson JPSM 2002按階梯給藥，即根據(jù)疼痛分級(jí)，選擇不同治療藥物口服給藥，強(qiáng)調(diào)病人長期用藥的方便性按時(shí)給藥，

6、而不是按需給藥個(gè)體化給藥，即藥量因人而異，以疼痛消失為劑量標(biāo)準(zhǔn)注意具體細(xì)節(jié)WHO三階梯止痛方案的基本原則是： (WHO 1986,1996)WHO 鎮(zhèn)痛治療三階梯疼痛持續(xù)或增強(qiáng)弱阿片類藥物 非阿片類藥物 輔助用藥2疼痛持續(xù)或增強(qiáng)非阿片類藥物輔助用藥1疼痛World Health Organization, Cancer Pain Relief. 1996.擺脫疼痛3強(qiáng)阿片類藥物 非阿片類藥物 輔助用藥使用阿片類止痛劑治療疼痛的最新趨勢(shì)可從WHO第2階梯開始使用強(qiáng)阿片類藥可用于慢性非癌痛的治療可用于神經(jīng)病理性疼痛的治療阿片輪替WHO鎮(zhèn)痛治療三階梯疼痛持續(xù)或增強(qiáng)弱阿片類藥物 奧施康定 非阿片類藥物

7、 輔助用藥2(中)疼痛持續(xù)或增強(qiáng)非阿片類藥物輔助用藥1(輕)疼痛World Health Organization, Cancer Pain Relief. 1996.擺脫疼痛3(重)強(qiáng)阿片類藥物 奧施康定 非阿片類藥物 輔助用藥輔助藥物和協(xié)同鎮(zhèn)痛藥物抗抑郁藥抗驚厥藥皮質(zhì)激素神經(jīng)安定藥物抗組胺藥興奮劑苯二氮卓類解痙劑肌松劑全身應(yīng)用的局麻藥二磷酸鹽放射性核素阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效能 概述 并非所有類型的疼痛對(duì)阿片類藥物都同樣有效比較有效軀體痛和內(nèi)臟痛 不太有效神經(jīng)病理性疼痛長期應(yīng)用阿片類治療的病人可能需要額外增加鎮(zhèn)痛藥物用量來控制急病/創(chuàng)傷引起的突發(fā)疼痛有些病人對(duì)其他疼痛治療藥物或方案反應(yīng)更好有些病

8、人根本沒有反應(yīng)Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. 2001. Scimeca MM, et al. Mt Sinai J Med. 2000;67:412-22.Clinical Practice Guideline No. 1. AHCPR Publication No. 92-0032: 1992.更換阿片類藥物疼痛沒有得到控制，副作用已經(jīng)不能耐受和治療所有阿片類藥物的毒性均相似，但不同藥物和不同病人之間存在差別個(gè)體對(duì)任何一種藥物的反應(yīng)都是無法預(yù)測(cè)的基于費(fèi)用、依從性、方便應(yīng)用、吞服能力

9、、療效與劑量調(diào)整之間快速反應(yīng)等方面的考慮阿片類治療方案的調(diào)整100例接受疼痛治療的病人中所有病人以往均在服用阿片類藥物初次就診時(shí)即更換藥物或用藥途徑 58 例人 后來更換藥物或給藥途徑 22 例病人 總體需要變更治療的例數(shù) 80 例病人總的變更次數(shù) 182Cherny 1995長效阿片類藥物不適用于急性疼痛的即時(shí)治療需要短效阿片類藥物以控制突破性疼痛一種以上的長效阿片類藥物不能同時(shí)應(yīng)用口服用藥的優(yōu)點(diǎn)，不對(duì)稱用藥成為可能口服用藥的優(yōu)點(diǎn)對(duì)于病人/醫(yī)務(wù)人員來說，應(yīng)用便利用藥方案的依從性好從病人的心理方面具有優(yōu)勢(shì)羥考酮的特點(diǎn)更高的口服生物利用度vs例如嗎啡較短的清除半衰期vs例如美沙酮2436小時(shí)達(dá)到

10、穩(wěn)態(tài)血藥濃度純阿片受體激動(dòng)劑止痛無封頂效應(yīng)持續(xù)給藥時(shí)藥物無積累代謝物沒有臨床意義的活性相對(duì)藥理學(xué)強(qiáng)度阿片 給藥途徑 等效止痛劑量（mg）嗎啡 口服 60羥考酮 口服 30奧施康定的特點(diǎn)可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)特性起效快，易滴定兩天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的疼痛控制效果若疼痛繼續(xù)進(jìn)展，可增加劑量，因?yàn)閵W施康定無劑量封頂效應(yīng)有效性不因年齡，性別，種族或疾病狀態(tài)而有差異對(duì)于青年、老年患者，副作用無差異奧施康定vs即釋羥考酮 穩(wěn)定態(tài)血藥濃度血藥濃度時(shí)間作圖與美施康定不同的是：奧施康定的吸收是雙時(shí)相的 兩個(gè)獨(dú)立的吸收半衰期 T1/2a起始相（第一個(gè)） 0.6h持續(xù)相（第二個(gè)） 6.2h羥考酮/羥嗎啡酮 時(shí)間/血漿濃度和有效

11、性HoursMean Plasma Concentrations (ng/ml)05101520253035404505101520OxycodoneOxymorphoneDrug Effect“Not At All”“An Awful Lot”(100 mm Visual Analog Scale)Mean Drug Effect Score103020(100 mm)(0 mm)Clin Pharmacol Ther, 1996;59:52-61奧施康定的其它藥理學(xué)特性食物對(duì)其生物利用度無影響老年患者的血漿藥物水平要高15副作用無年齡差異與嗎啡相比，幻覺的發(fā)生率要低得多與嗎啡相比，在等作用

12、強(qiáng)度時(shí)，造成的搔癢要輕得多奧施康定的臨床實(shí)驗(yàn)有超過180個(gè)關(guān)于奧施康定的臨床實(shí)驗(yàn)在下列國家進(jìn)行或正在進(jìn)行：美國，加拿大英國，德國，奧地利，瑞典，瑞士，荷蘭日本，中國，韓國澳大利亞阿根廷，墨西哥，秘魯菲律賓奧施康定的臨床實(shí)驗(yàn)在不同病因造成的疼痛中進(jìn)行的研究都證明了奧施康定的有效性癌癥骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（OA/RA）背部疼痛泡疹后神經(jīng)痛（PHN）糖尿病神經(jīng)性疼痛（PDN）圍手術(shù)期及手術(shù)后疼痛其它（頭痛，多發(fā)性硬化癥）奧施康定的臨床實(shí)驗(yàn) 對(duì)特殊患者人群兒科老年患者肝腎功能受損者奧施康定治療疼痛 在拉丁美洲的情況癌癥患者 墨西哥N=80 秘魯N=40 方法：開放標(biāo)識(shí) 3周觀察 補(bǔ)救 嗎啡15mg和

13、30mg 需要時(shí)口服試驗(yàn)結(jié)果疼痛程度睡眠質(zhì)量夜間覺醒次數(shù) 治療的可接受度奧施康定治療慢性疼痛 Frank&Radbruch 2002研究設(shè)計(jì)上市后研究 慢性癌痛和非癌痛的成年患者 3667/4196名患者參與實(shí)驗(yàn)，評(píng)估其最大效能和安全性最初34周從基線開始進(jìn)行疼痛監(jiān)控，6個(gè)月以后進(jìn)行長期監(jiān)控疼痛的病因（n=3667）背部疼痛1269骨質(zhì)疏松523骨關(guān)節(jié)炎591神經(jīng)病理性疼痛897腫瘤疼痛748外傷/術(shù)后疼痛106其它387平均疼痛強(qiáng)度整體最大效能/患者耐受率 6個(gè)月隨訪（肌肉骨骼疼痛）生活質(zhì)量參數(shù) 副作用（N4196）Frank&Radbruth2002基線治療下副作用的發(fā)生率N%N%惡心20

14、74915136嘔吐62157317便秘962311928眩暈98237418鎮(zhèn)靜59146315奧施康定治療慢性疼痛 Frank&Radbruch 2002 結(jié)論：平均每日41/48mg用量即可很好地緩解疼痛，無論是作為短期還是長期治療。疼痛的緩解伴隨著生活質(zhì)量參數(shù)的顯著提高口服奧施康定對(duì)于慢性疼痛的治療不但有效，而且耐受良好奧施康定在癌痛治療中的平均日用量0501001502002503003503279293117491619121836151814OxyContinMS Contin 每項(xiàng)研究的患者數(shù)量平均日劑量 (mg)癌痛患者接受不同日劑量控釋羥考酮治療12周末患者分布百分?jǐn)?shù)（N=

15、86） 使用更安全-幻覺少見與其它阿片類藥物，尤其是嗎啡相比較，羥考酮引起幻覺的不良反應(yīng)少見幻覺發(fā)生更低 奧施康定 美施康定 (48 Patients) (52 Patients)幻覺 0 of 48 2 of 52European J Pain 1998;2:239-49使用更安全-搔癢少見0246810121416奧施康定美施康定奧施康定美施康定Visual Analog Scale (mm)N,37N,40N,37N,40(P,0.044)“Scratching”(P,0.011)“Itching”100Euro J Pain 1998; 2: 239-249奧施康定總結(jié)生物利用度高：口

16、服生物利用度高，胃腸液影響小雙吸收相：快速起效（1h），作用持久（12h）強(qiáng)效鎮(zhèn)痛：鎮(zhèn)痛作用2倍于嗎啡安全用藥：代謝物/年齡/腎功影響小，幻覺/瘙癢少阿片類藥物的副反應(yīng)便秘體位性低血壓眩暈鎮(zhèn)靜皮膚瘙癢 意識(shí)混亂 惡心 嘔吐 出汗 口干 任何mu受體激動(dòng)劑都可能發(fā)生這些副反應(yīng)病人的個(gè)體化反應(yīng)難以預(yù)測(cè)如果毒性難以控制則更換藥物成癮性 成癮成癮是一種原發(fā)的慢性神經(jīng)生物學(xué)疾病，其發(fā)生和表現(xiàn)受到遺傳因素、心理社會(huì)因素以及環(huán)境因素所影響。成癮包括下面一種或一種以上的特異行為：用藥方面的控制力失常，強(qiáng)迫用藥, 明知有害仍然持續(xù)應(yīng)用，對(duì)藥物的渴求 American Academy of Pain Medici

17、ne, American Pain Society, American Society of Addiction Medicine Consensus Document. 2001.現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，醫(yī)源性的成癮風(fēng)險(xiǎn)非常低Boston 聯(lián)合藥物調(diào)查計(jì)劃中: 11,882 病人中只有4例燒傷中心的調(diào)查: 10,000例中無一例頭痛中心的調(diào)查: 2,369 例病人中僅有3例癌癥人群中成癮的發(fā)生很少見以往有成癮性的人群中，再次成癮的風(fēng)險(xiǎn)很高Porter and Jick, 1980; Perry and Heldrich, 1982; Medine and Diamond, 1977) Dun

18、bar SA and Katz NP. J Pain Symptom Manage 1996;11(3):163-171American Academy of Pain Medicine, American Pain Society, American Society of Addiction Medicine Consensus Document. 2001.軀體依賴, 藥物耐受軀體依賴是一種適應(yīng)狀態(tài)，對(duì)于特異一類藥物的突然停藥、快速減少藥量、血藥濃度降低和/或給予拮抗劑時(shí)會(huì)表現(xiàn)出相應(yīng)的撤藥綜合征藥物耐受是一種適應(yīng)狀態(tài)，即一種藥物的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致藥物的療效隨時(shí)間而減退。阿片類藥物所致的便秘糞便形成的時(shí)間延長水和電解質(zhì)的吸收增加形成脫水的、體積大的糞便膽汁、胰腺和腸液分泌減少：消化能力降低與胃腸道平滑肌上的阿片類受體結(jié)合環(huán)形肌