群體藥動學(xué)的臨床應(yīng)用知識

1、群體藥動學(xué)的臨床應(yīng)用知識21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)PredictivePreventivePersonalized3P醫(yī)學(xué)模式，對解決長期困擾人類的癌癥、糖尿病、神經(jīng)和精神疾病等慢性、復(fù)雜性重大疾病的預(yù)防、診斷和治療問題具有突破性意義未來模式：醫(yī)學(xué)從治療轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防提前干預(yù)個人化預(yù)測NIH研究項目致力于轉(zhuǎn)變現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)實踐模式醫(yī)學(xué)發(fā)展史形成的兩大途徑: 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)（Contemporary medicine）:還原論路徑: 主要基于西方近代分析科學(xué) 技術(shù)和社會倫理價值建立的學(xué)科 然而, 專業(yè)肢解傾向愈發(fā)嚴(yán)重, 重視局部而常忽略整體傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（Traditional medicine）: 整體論路徑: 基于千百年的

2、實踐經(jīng)驗和傳統(tǒng)價值觀, 注重機體的整體平衡和預(yù)防 然而, 缺乏對微觀機理的深入分析和精確理解整體論和還原論導(dǎo)致藥物療效個體差異的影響因素年齡體重 性別身高遺傳（基因型）環(huán)境因素 妊娠并發(fā)癥社會心理病程藥物相互作用隨著藥代動力學(xué)及計算機技術(shù)的迅速發(fā)展，群體藥代動力學(xué)（population pharmacokinetics, PPK）已廣泛地用于臨床治療，成為優(yōu)化個體化給藥方案、治療藥物監(jiān)測以及新藥臨床評價中一個非常有用的方法經(jīng)典藥動學(xué)研究存在的問題健康志愿者藥動學(xué)參數(shù)無法正確反映病人藥動學(xué)參數(shù)患者、特殊人群藥動學(xué)研究中，按照傳統(tǒng)藥動學(xué)方法采集樣品，不符合倫理要求生理、病理學(xué)特征與藥動學(xué)參數(shù)的關(guān)系

3、無法體現(xiàn)健康志愿者藥時曲線人群藥時曲線大量病人的群體數(shù)據(jù)PPK參數(shù)NONMEM分析Bayesian反饋法 患者個體1-2個濃度點患者個體生物學(xué)資料患者個體PK參數(shù)個體給藥方案PPK的基本設(shè)想群體藥代動力學(xué)研究步驟明確研究群體與影響該群體血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù) 納入固定效應(yīng)模型影響因素（影響藥動學(xué)參數(shù) ）獲得該群體的藥動學(xué)參數(shù)均值或文獻報道的參考值數(shù)據(jù)收集（血藥濃度-時間，人口學(xué)特征及生理、病理因素等），建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫同時確定模型組和驗證組建立群體藥動學(xué)模型對模型的有效性檢驗建立最終模型，臨床應(yīng)用群體參數(shù)估算方法1 單純聚集法(naive pooled data approach，NPD)2 二

4、步法(two stage method，TS)3 迭代二步法（Iterative two stage，ITS）4 非參數(shù)法（Nonparametric methods，NPM）5 吉布斯取樣法 （Gibbs sler, GS）6 非線形混合效應(yīng)模型法（Nonlinear mixed effects modeling, NOMEM）7 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Artificial neural network, ANN）群體藥動學(xué)研究藥動學(xué)變異性 確定性變異隨機性變異（隨機效應(yīng)）指年齡、體重、身高、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對藥物處置的影響，這

5、些因素又稱固定效應(yīng)（fixed effects）。不同實驗者、實驗方法和患者自身隨時間及模型設(shè)定等造成的誤差。個體間變異個體自身變異除確定性變異外，不同患者間的隨機誤差變異性隨機性變異包括個體間和個體自身變異，指不同病人間、不同實驗者、實驗方法和病人自身隨時間的變異，這些變異又稱隨機效應(yīng)（random effects）。非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effect model）確定性變異-固定效應(yīng)模型估算隨機性變異-統(tǒng)計學(xué)模型確定固定效應(yīng)+隨機效應(yīng)-即為混合效應(yīng)模型。Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NOMEM）軟件，已成為藥代動力學(xué)群體分析中重要工具。通過回歸模型

6、建立起這些因素與藥動學(xué)參數(shù)的函數(shù)關(guān)系，建立的全量回歸模型，+數(shù)學(xué)模型的建立個體間變異模型和殘差模型分別用加法模型、乘法模型和指數(shù)模型進行擬合，取函數(shù)目標(biāo)值和變異值最小的模型為最終統(tǒng)計學(xué)模型固定效應(yīng)模型非線形混合效應(yīng)模型法（NOMEM）稀疏血藥濃度數(shù)據(jù)人群常規(guī)檢測數(shù)據(jù)各種相關(guān)信息各種可能引入誤差藥動學(xué) -統(tǒng)計學(xué)模型群體藥動學(xué)參數(shù)優(yōu)點 首先推算個體化給藥方案，并預(yù)測可能達到的血藥濃度實測血藥濃度修正個體藥動學(xué)參數(shù)繼續(xù)修正達到需要的血藥濃度能表明動力學(xué)參數(shù)與病理生理特征之間的定量關(guān)系，這些關(guān)系可以解釋在群體內(nèi)存在的大量的個體差異性與目前其他大多數(shù)藥代動力學(xué)計算機程序不同，NOMEM可以直接估算藥動學(xué)

7、群體參數(shù)。藥理反應(yīng)與血藥濃度關(guān)系不佳時不宜使用雖然減少了每例收集血樣1-2次，但如果要分析每個亞群就需積累50-100例數(shù)據(jù)模型較復(fù)雜，需要特殊的軟件處理數(shù)據(jù)NOMEM方法的局限性群體藥代動力學(xué)在臨床的應(yīng)用優(yōu)化個體化給藥方案治療藥物監(jiān)測特殊病人群體分析生物利用度研究藥物相互作用研究新藥的臨床評價大量病人的群體數(shù)據(jù)PPK參數(shù)NONMEM分析反饋法 患者個體1-2個濃度點患者個體臨床相關(guān)資料預(yù)測患者個體PK參數(shù)個體給藥方案優(yōu)化個體化給藥方案反饋修正實測值治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測（TDM）主要關(guān)注血藥濃度與臨床療效和安全性的關(guān)系用于治療藥物監(jiān)測并估算其群體參數(shù)值如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華

8、法林、環(huán)孢素、氨基苷類抗生素等治療藥物監(jiān)測的原則 實現(xiàn)TDM的藥物必須符合以下條件：1、血藥濃度變化可以反映藥物作用部位的濃度變化2、藥效與藥物濃度的相關(guān)性超過與劑量的相關(guān)性3、藥理效應(yīng)不能用臨床間接指標(biāo)評價的藥物4、有效血藥濃度范圍已知5、血藥濃度監(jiān)測方法的特異性、敏感性、精確性高、簡便快速 在血藥濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，下列情況通常需要進行TDM1）藥物有效血藥濃度范圍狹窄代表藥物地高辛、奎尼丁等2）藥物劑量小、毒性大代表性藥物有利多卡因、地高辛等3）藥物體內(nèi)過程個體差異大，具有非線性藥代動力學(xué)特性代表性藥物有苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等監(jiān)測的藥物種類 明確需要進行TDM的藥物，按

9、其作用類別分類：1）有強心苷類2）抗心律失常藥3）抗癲癇藥4）三環(huán)類抗抑郁藥、抗狂躁藥5）抗哮喘藥6）氨基糖苷類及其他抗生素、抗腫瘤藥7）免疫抑制劑及抗風(fēng)濕藥等需要指出的是，濫用TDM無疑將造成不必要的浪費，要根據(jù)監(jiān)測的原則和臨床指征，確定有無必要進行常規(guī)化監(jiān)測特殊病人群體分析 特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者，這些群體的藥代動力學(xué)特征，對某些藥物最適給藥方案的設(shè)計與修訂至關(guān)重由于NOMEM法僅需采血1-2次，很適用于開展這類群體的藥代動力學(xué)研究生物利用度研究 生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動力學(xué)方法，但用NOMEM法可突出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點，并可提取較多信息NOMEM

10、法具有經(jīng)典法不具有的一些特點： 比較單次及多次給藥試驗中的個體自身變異 比較速釋及控釋制劑間的變異 分析中的假設(shè)檢驗可直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進行 藥物相互作用研究在兩種或兩種以上藥物時，一種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過程，定量地研究這種藥物相互作用的影響，NOMEM法可對藥物相互作用進行定量性研究Antal分析了阿普唑侖與丙米嗪的相互作用，在隨機的時間點上每一病人取血樣一次。顯示：阿普唑侖的濃度增加將使丙米嗪的清除率下降，當(dāng)阿普唑侖濃度為26.7ng/ml和44ng/ml時、丙米嗪的CL分別下降8.3%和20%。Williams等觀察合用奎尼丁對地高辛藥代動力學(xué)參數(shù)的影響。結(jié)果表明，當(dāng)合用奎尼丁時地高辛的清除率明顯降低 新藥的臨床評價新藥臨床試驗?zāi)壳八捎玫乃幋鷦恿W(xué)經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性： 受試對象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人 受試人數(shù)較少 受試對象一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥I期與III、IV期的藥代動力學(xué)存在比較大的差別采用NONMEM法的群體藥代動力學(xué)研究，對設(shè)計與修正給藥方案是很有意義的。美國FDA已同意對嬰兒及腫瘤病人等群體可采用NOMEM法進行新藥臨床藥代動力學(xué)評價