獸藥研制和注冊講座 課件

1、獸藥研制與注冊講座7/20/20221內容提綱一、獸藥產(chǎn)品分類二、獸藥產(chǎn)品管理三、新獸藥研制要求四、新獸藥臨床試驗申請五、新獸藥研制階段劃分及內容六、獸藥產(chǎn)品注冊七、注冊申請程序八、注冊評審程序九、注冊資料要求7/20/20222 預防性生物制品疫苗生物制品 治療性生物制品 血清制品 微生態(tài)制品 診斷制品一、獸藥產(chǎn)品分類7/20/20223 化學藥品化學合成生產(chǎn)的 化學藥品 抗生素微生物發(fā)酵生產(chǎn)的其 外用殺蟲劑他 消毒劑獸 生化藥品藥 放射性藥品7/20/20224二、獸藥產(chǎn)品管理研制管理省級獸醫(yī)行政管理部門農(nóng)業(yè)部注冊管理農(nóng)業(yè)部文號管理農(nóng)業(yè)部7/20/20225三、新獸藥研制要求 獸藥管理條例

2、第二章第六、七、八條新獸藥研制管理辦法-農(nóng)業(yè)部令第55號 二五年八月三十一日農(nóng)業(yè)部第17次常務會議審議通過2019年11月1日起施行7/20/20226三、新獸藥研制要求（一）研制管理臨床試驗審批60個工作日生物制品農(nóng)業(yè)部審批生物制品以外獸藥省級審批臨床前研究結果審查藥學質量標準穩(wěn)定性數(shù)據(jù)藥理毒理7/20/20227三、新獸藥研制要求（一）研制管理監(jiān)督管理在規(guī)定的試驗區(qū)域、試驗期限內進行不得銷售不得在未批準區(qū)域使用不得超過批準期限使用7/20/20228三、新獸藥研制要求1、基本條件的要求：獸藥管理條例第七條規(guī)定，研制新獸藥，應當具有與研制相適應的場所、儀器設備、專業(yè)技術人員、安全管理規(guī)范和措

3、施。 這些只是研制新獸藥所必需的基本條件，它們包括物質條件如研制場所、儀器設備、人員條件，要有相應的專業(yè)技術人員；研究、生產(chǎn)安全管理規(guī)范和措施，如劇毒物品管理措施、防火、防爆措施等。 7/20/20229三、新獸藥研制要求2、新獸藥安全評價的要求：獸藥管理條例第七條還規(guī)定，研制新獸藥，應當進行安全性評價。 研制新獸藥不僅僅是指能夠合成或提取某種新化合物，而應該是能夠對獲得的新化合物進行安全性和有效性的評價，證明所發(fā)現(xiàn)的化合物對動物、生產(chǎn)者、使用者安全，對環(huán)境安全，對食品安全，對所聲明的動物疾病防治有效。一個新的化合物能夠作為新獸藥用于動物之前，必須保證該化合物對動物是安全的，對使用者是安全的，

4、對生產(chǎn)者是安全的，對環(huán)境沒有污染，用于食品動物的，還必須保證對動物性食品不構成危害，所以要進行安全性評價。 7/20/202210三、新獸藥研制要求3、對從事新獸藥安全性評價單位的要求：獸藥管理條例第七條還規(guī)定，從事獸藥安全性評價的單位，應當經(jīng)國務院獸醫(yī)行政管理部門認定。 要求從事獸藥安全性評價的單位獲得GLP資質認可，未經(jīng)國務院獸醫(yī)行政管理部門認定的任何單位和個人都不得進行獸藥安全性評價。 在研制新獸藥時，如果有能力，可以由研制單位自己來完成對新獸藥的安全性評價，但必須取得安全性評價的資格認可。沒有安全性評價條件和能力的，可以委托具有GLP、GCP資質的單位完成。7/20/202211三、新

5、獸藥研制要求4、對新獸藥安全性評價工作的要求：獸藥管理條例第七條還規(guī)定，從事獸藥安全性評價的單位，應遵守獸藥非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）和獸藥臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）。 也就是說，新獸藥安全性評價單位在進行獸藥安全性評價研究時，遵守GLP、GCP的規(guī)定。 7/20/202212三、新獸藥研制要求5、對新獸藥臨床試驗的要求：獸藥管理條例第八條規(guī)定，研制新獸藥，應當在臨床試驗前向有關管理部門提出申請。進行新獸藥的臨床研究必須按規(guī)定得到國務院獸醫(yī)行政管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府獸醫(yī)行政管理部門的批準后方可進行。 7/20/202213三、新獸藥研制要求 研制新獸藥需要使用一類病原

6、微生物的，還應當具備國務院獸醫(yī)行政管理部門規(guī)定的條件，遵守有關實驗室生物安全管理規(guī)定，并在實驗室階段前報國務院獸醫(yī)行政管理部門批準。新獸藥研制管理辦法第六條規(guī)定，研制新獸藥需要使用一類病原微生物的，應當按照病原微生物實驗室生物安全管理條例和高致病性動物病原微生物實驗室生物安全管理審批辦法等有關規(guī)定，在實驗室階段前取得實驗活動批準文件，并在取得高致病性動物病原微生物實驗室資格證書的實驗室進行試驗。 7/20/202214三、新獸藥研制要求申請使用一類病原微生物時，除提交高致病性動物病原微生物實驗室生物安全管理審批辦法要求的申請資料外，還應當提交研制單位基本情況、研究目的和方案、生物安全防范措施等

7、書面資料。必要時，農(nóng)業(yè)部指定參考試驗室對病原微生物菌（毒）種進行風險評估和適用性評價。已經(jīng)列入農(nóng)業(yè)部行政許可之一，使用一類病原微生物申請。研制新獸藥需要使用一類病原微生物，包括直接用一類病原微生物制備生物制品，還包括用一類病原微生物進行藥物的臨床療效評價研究。7/20/202215四、新獸藥臨床試驗申請（1）新獸藥臨床試驗需要申請：研制單位完成了實驗室階段安全性評價及其他臨床前研究后，如果要進行臨床試驗，應當在試驗轉段前向獸藥管理部門提出申請，并附具有關資料。 需要增加新的靶動物或新的適應癥的獸藥，在進行臨床試驗前也需要獲得有關管理部門的批準。7/20/202216四、新獸藥臨床試驗申請（2）

8、向誰申請：獸藥管理條例第八條規(guī)定，研制的新獸藥屬于生物制品的，應當在臨床試驗前向國務院獸醫(yī)行政管理部門提出申請，其他新獸藥（化學藥品、抗生素、中藥等）應當在臨床試驗前向省、自治區(qū)、直轄市人民政府獸醫(yī)行政管理部門提出申請。（3）管理部門批準需要的時間：自收到申請之日起60個工作日。國務院獸醫(yī)行政管理部門和省、自治區(qū)、直轄市人民政府獸醫(yī)行政管理部門必須在60個工作日內完成賦予其職責的有關審查，并做出有關決定，同意和不同意都應當以書面形式通知申請人。 7/20/202217四、新獸藥臨床試驗申請（4）申請材料要求：新獸藥研制管理辦法第八條規(guī)定了申請人申請進行臨床試驗需要提交的材料,共有九項。 屬于生

9、物制品的新獸藥臨床試驗，還應當提供生物安全防范基本條件、菌（毒、蟲）種名稱、來源和特性方面的資料。 屬于其他新獸藥臨床試驗，還應當提供農(nóng)業(yè)部認定的獸藥安全評價實驗室出具的安全性評價試驗報告原件一份，或者提供國內外相關藥理學和毒理學文獻資料。 7/20/202218五、新獸藥研制階段劃分及內容 1、生物制品 實驗室階段 臨床階段 審批階段 生物制品的實驗室階段研究，包括免疫力、免疫期、安全、穩(wěn)定性研究等，以及質量標準、制造和檢驗規(guī)程、菌（毒、蟲）種子批的建立等。具體包括：菌毒種、細胞株、生物組織等起始材料的系統(tǒng)鑒定、保存條件、遺傳穩(wěn)定性、實驗室安全和效力試驗及免疫學研究等。 7/20/20221

10、9五、新獸藥研制階段劃分及內容2、化學藥品 臨床前階段 臨床階段 審批階段 藥學研究 I期臨床 藥理學研究 II期臨床 毒理學研究 III期臨床 具體包括：生產(chǎn)工藝、結構確證、理化性質及純度，劑型選擇、處方篩選，檢驗方法、質量指標，穩(wěn)定性，藥理學、毒理學等。 7/20/202220五、新獸藥研制階段劃分及內容新獸藥的安全性評價系指在臨床前研究階段，通過毒理學研究等對一類新化學藥品和抗生素對靶動物和人的健康影響進行風險評估的過程，包括急性毒性、亞慢性毒性、致突變、生殖毒性（含致畸）、慢性毒性（含致癌）試驗以及用于食用動物時日允許攝入量（ADI）和最高殘留限量（MRL）的確定。7/20/20222

11、1五、新獸藥研制階段劃分及內容臨床研究共分為三期。I期臨床試驗：其目的是觀察靶動物對于新藥的耐受程度和藥代動力學，測定可以耐受的劑量范圍，明確按照推薦的給藥途徑給藥時適宜的安全范圍和不能耐受的臨床癥狀，為制定給藥方案提供依據(jù)。主要研究有靶動物耐受性研究和靶動物藥代動力學研究。 7/20/202222五、新獸藥研制階段劃分及內容II期臨床試驗：其目的是初步評價獸藥對靶動物目標適應癥的防治作用和安全性，確定合理的給藥劑量方案。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用人工發(fā)病模型或自然病例，進行隨機對照臨床試驗。主要研究有靶動物人工發(fā)病模型或自然病例隨機對照臨床試驗。 7/20/202223五、

12、新獸藥研制階段劃分及內容III期臨床試驗：其目的是進一步驗證獸藥對靶動物目標適應癥的防治作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為獸藥注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。主要研究有靶動物田間試驗。 7/20/202224六、獸藥產(chǎn)品注冊注冊管理辦法農(nóng)業(yè)部令44號2019年11月24日發(fā)布2019年1月1日實施7/20/202225六、獸藥產(chǎn)品注冊新獸藥定義是否在中國境內上市銷售注冊分類首次注冊新獸藥注冊國內研制的新獸藥進口獸藥注冊變更注冊改變靶動物、增加適應癥、改變給藥途徑等再注冊進口獸藥7/20/202226六、獸藥產(chǎn)品注冊按動物分類寵物及動物園動物用藥不

13、需殘留數(shù)據(jù)食用動物用藥牛、羊、豬、雞及水產(chǎn)養(yǎng)殖動物殘留數(shù)據(jù)：殘留限量、檢測方法、休藥期。知識產(chǎn)權保護保證書：不侵犯專利，不盜用數(shù)據(jù)7/20/202227六、獸藥產(chǎn)品注冊提供臨床試驗審批證明不受理或不批準的情形未經(jīng)省里批臨床的；在監(jiān)測期、不能證明數(shù)據(jù)為自己取得的；經(jīng)基因工程技術獲得的，未通過生物安全評價的獸藥；資料不完整，規(guī)定期限內未不充完善的；7/20/202228六、獸藥產(chǎn)品注冊建立退審制度6個月內未補充完善資料予以退審明確送樣次數(shù)允許2次送樣，初次送樣不合格，可再送樣一次明確審批、審評和檢驗的時限審批60個工作日審評120個工作日7/20/202229六、獸藥產(chǎn)品注冊復核檢驗樣品檢驗質量標

14、準復核一般樣品檢驗90個工作日，特殊樣品檢驗120個工作日；進行樣品檢驗和質量標準復核120個工作日，特殊的150個工作日。7/20/202230六、獸藥產(chǎn)品注冊仿制國外批準的新獸藥只要不侵犯專利，國內企業(yè)都可申請?zhí)峁藴饰镔|為前提提供制備標準物質的原料試驗指南共近60個試驗指南7/20/202231七、注冊申請程序農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公大廳統(tǒng)一受理獸醫(yī)窗口形式審查農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心5個工作日內完成農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公大廳開具正式受理單，開始計時技術審查農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心7/20/202232八、注冊評審程序農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心負責技術審查一處負責所有化學藥品，兼協(xié)調二處負責天然藥物（中草藥及

15、制劑）三處負責生物制品（預防、治療）初審會重視初審，專家1015人，要求答疑復審會專家1015人，要求再答疑記名投票表決7/20/202233九、注冊資料要求注冊資料要求農(nóng)業(yè)部442號公告2019年12月22日發(fā)布生物制品：預防用、治療用診斷制品化藥/抗生素中草藥消毒劑變更注冊再注冊7/20/202234十、新獸藥研發(fā)應注意的管理政策問題7/20/202235（一）世界衛(wèi)生組織CIA制度CIA制度目的控制耐藥性傳遞動物與人用抗生素截然分開減少抗生素在動物的使用量預防性使用改為治療性使用WHO清單我國向OIE提交的CIA清單方向開發(fā)動物專用抗菌藥！7/20/202236（二）食品安全管理政策日本

16、肯定列表（Positive list）制度 5月29日起實施歐盟食品安全規(guī)定 -2019年1月1日起取消促生長抗生素農(nóng)產(chǎn)品質量安全法 11月1日起實施開發(fā)新獸藥，必須制訂MRL，休藥期！7/20/202237（三）獸藥管理政策的影響獸藥注冊辦法新獸藥監(jiān)測期專利保護新獸藥研制管理辦法試驗要事先批準試驗要符合GLP、GCP試驗單位要有資質試驗設計要科學試驗過程要監(jiān)督試驗記錄要保存7/20/202238十一、新獸藥開發(fā)應注意的技術問題7/20/202239（一）目前獸藥研發(fā)策略仍然以改變國標為主變更注冊質量方面藥學方面使用方面注意：過去的地標產(chǎn)品、抗病毒藥物不存在管理限制，按注冊辦法進行7/20/2

17、02240（二）發(fā)展寵物用藥有利因素條例禁止將人用藥品用于動物寵物飼養(yǎng)越來越多方向將現(xiàn)有國標品種改變包裝規(guī)格將人用藥品轉化為寵物用藥將現(xiàn)有新獸藥品種增加靶動物7/20/202241（三）新制劑研究永恒的課題畜禽用制劑緩釋制劑抗寄生蟲藥長效制劑需要血藥濃度維持時間長的抗菌藥腔道給藥制劑牛、馬產(chǎn)科用藥制劑工藝改進提高生物利用度顆粒細化配方改進7/20/202242（四）新配方研究抗生素復方化學抗菌藥復方抗寄生蟲藥復方解熱藥復方消毒劑復方7/20/202243（五）新藥開發(fā)抗生素動物專用食品動物專用治療性使用為主其他新獸藥開發(fā)順序寵物先使用食品動物使用大食品動物先使用小食品動物使用7/20/2022

18、44（六）具體應注意的技術問題主要藥效學研究用歷史菌、毒種掌握新藥的作用特性臨床分離菌、毒種評價臨床療效和耐藥性測定MIC測定MBC委托/自己完成GCP認證7/20/202245（六）具體應注意的技術問題藥代動力學研究用中試劑型用臨床給藥途經(jīng)用靶動物推薦使用劑量和療程指定單位進行GCP認證7/20/202246（六）具體應注意的技術問題毒理學研究三性（急性毒性、亞慢性、慢性）、三致（致突變、致畸胎、致癌）試驗用原料藥進行用實驗動物（大、小鼠、狗）指定單位進行GLP資質認證7/20/202247（六）具體應注意的技術問題靶動物安全研究用靶動物進行用確定的劑型用確定的劑量，3x，5x，10 x局部

19、刺激性研究用敏感動物（一般為實驗動物）用確定的劑型用確定的劑量7/20/202248（六）具體應注意的技術問題臨床試驗研究人工發(fā)病模型（抗微生物藥）用臨床分離菌、毒種最好作藥敏測定用中試劑型用臨床給藥途經(jīng)用靶動物試驗藥物設三個劑量組選同類藥物作對照藥物設健康對照證明人工感染模型成功設感染不給藥對照證明藥物作用7/20/202249（六）具體應注意的技術問題臨床試驗研究自然發(fā)病模型（抗微生物藥）分離菌、毒種最好作藥敏測定用中試劑型用臨床給藥途經(jīng)試驗藥物設三個劑量組選同類藥物作對照藥物設發(fā)病不給藥對照證明藥物作用省級獸醫(yī)機構GCP認證7/20/202250（六）具體應注意的技術問題殘留試驗研究殘留

20、限量（MRL）確定 經(jīng)過毒理學研究確定NOEL 計算ADI 計算MRL殘留分析方法研究 回收率要求：作1/2MRL，MRL，2MRL 檢測限要求：低于1/2MRL 定量限要求： 1/2MRL 變異系數(shù)：批內，批間7/20/202251（六）具體應注意的技術問題殘留消除試驗研究用中試劑型用臨床給藥途經(jīng)用確定的給藥劑量測定四種組織（肌肉、脂肪、肝、腎）推薦休藥期指定單位做GCP認證7/20/202252十二、我國新獸藥批準情況7/20/20225319872019年批準國內企業(yè)新獸藥年份數(shù)量 年份數(shù)量1987620191419887 20194 19894 2019 15 19905 2000 11 19912 2019 4 199213 2019 8 199334 2019 33 199410 2019 24 201920 2019 22 201928 總計266 7/20/2022547/20/20225519872019年批準外國企業(yè)注冊獸藥年份數(shù)量 年份數(shù)量198747201972198826 201917 198915 2019 87 19904 2000