獲益窗口-不容錯(cuò)過--PCI圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療決策思考課件

1、獲益窗口，不容錯(cuò)過PCI圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療決策思考李 浪廣西心血管病研究所廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年美國(guó)PCI指南進(jìn)行了更新J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58(24):e44-122術(shù)前術(shù)中術(shù)后Circulation 2011, 124:e574-e651使用高劑量他汀降低圍術(shù)期MI強(qiáng)化他汀治療進(jìn)行二級(jí)預(yù)防新指南更加注重PCI全程管理對(duì)術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后三階段管理提出明確推薦新指南與既往指南相比：PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療從無到有J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58(24):e44-122PCI術(shù)前使用高劑量他汀降低圍術(shù)期MI是合理的（IIa類推

2、薦，A/B級(jí)證據(jù)）2011指南無PCI術(shù)前他汀使用相關(guān)描述他汀僅用于PCI術(shù)后二級(jí)預(yù)防2007指南Circulation. 2008;117:261-2952011薈萃分析為PCI術(shù)前啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療再添新證Circulation. 2011;123:1622-1632.入選13項(xiàng)隨機(jī)研究共3341例患者，PCI術(shù)前接受高劑量他汀治療者1692例，他汀未治療或低劑量他汀治療者1649例，所有患者術(shù)后均給予他汀治療 其中9項(xiàng)研究為單獨(dú)或主要使用阿托伐他汀的研究評(píng)估終點(diǎn)：圍術(shù)期心梗（PMI）：定義為術(shù)后CK-MB升高3倍正常上限術(shù)后30天主要不良心臟事件（MACE）：定義為死亡、MI、目標(biāo)血管重建

3、對(duì)13項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：PCI術(shù)前啟動(dòng)他汀顯著降低圍術(shù)期MI44%P0.00001圍術(shù)期MICirculation. 2011;123:1622-1632.PCI術(shù)前啟動(dòng)他汀顯著降低30天主要不良心臟事件44%P0.00001術(shù)后30天MACECirculation. 2011;123:1622-1632.高劑量他汀對(duì)照P0.00001PCI術(shù)后天數(shù)主要不良心臟事件發(fā)生率（%）進(jìn)一步分析顯示：無論患者基線特征，PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療一致獲益Circulation. 2011;123:1622-1632.圍術(shù)期心梗風(fēng)險(xiǎn)（OR）年齡65歲年齡65歲男性女性糖尿病非糖尿病ACS穩(wěn)定性心絞痛多血管

4、PCI單血管PCIIIb/IIIa 抑制劑未使用IIb/IIIa 抑制劑PCI術(shù)前高劑量他汀更好 對(duì)照更好2011薈萃分析結(jié)論P(yáng)CI術(shù)前啟動(dòng)高劑量他汀預(yù)治療可顯著降低圍術(shù)期心梗和術(shù)后30天不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)這一策略應(yīng)在所有計(jì)劃接受PCI治療的患者中考慮使用Circulation. 2011;123:1622-1632.2011 ESC/EAS血脂異常管理指南：對(duì)ACS患者盡“早”他汀治療進(jìn)行了明確推薦 推薦ACS患者入院后1-4天 內(nèi)即啟動(dòng)大劑量他汀治療European Heart Journal 2011;32:17691818小 結(jié) 美國(guó)PCI指南更新： -入院盡早啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療：早治療、

5、早獲益 獲益窗口不容錯(cuò)過PCI圍手術(shù)期強(qiáng)化他汀治療決策思考:1到底要多早？獲益機(jī)制：是否獨(dú)立于降脂以外？是否他汀類效應(yīng)？11研究名稱ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入選患者穩(wěn)定性CHDACS穩(wěn)定CHD/NSTE-MI，術(shù)前長(zhǎng)期他汀治療穩(wěn)定/不穩(wěn)定性CHD立普妥干預(yù)術(shù)前7天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前24h，80mg評(píng)估終點(diǎn)圍術(shù)期心梗術(shù)后30天主要不良心臟事件術(shù)后30天主要不良心臟時(shí)間圍術(shù)期心梗OR:0.19, 95% CI 0.05-0.5

6、7OR:0.12, 95% CI 0.05-0.50OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80)OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009Carlo Briguori, et al. J. Am. Col

7、l. Cardiol. published online Aug 5, 2009PCI圍術(shù)期阿托伐他汀治療，早啟動(dòng)，早獲益P=0.039P0.001P=0.0042012最新匯總分析：ACS患者入院24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)他汀治療顯著降低死亡率入選10個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究：評(píng)估早期應(yīng)用他汀治療（入院后72小時(shí)內(nèi)）與1個(gè)月死亡率之間的關(guān)系（他汀治療者：N=4030；對(duì)照者：N=4022）Acute Card Care 2012;14(1):34-91天2天3天37%P=0.047韓國(guó)STATIN-STEMI 研究：PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀治療顯著改善冠脈微血管心肌灌注校正TIMI幀數(shù)(CTFC)P=0.0

8、190分鐘心肌呈色分級(jí)P=0.02阿托伐他汀10mgKim. et al. J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:332-339179名12小時(shí)內(nèi)就診的STEMI患者，既往3個(gè)月內(nèi)未接受他汀治療。急診給予阿托伐他汀80mg或10mg治療，PCI術(shù)后兩組均給予阿托伐他汀10mg。于術(shù)前術(shù)后進(jìn)行冠脈造影測(cè)定CTFC和90分鐘心肌呈色分級(jí)。阿托伐他汀80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg00.0403020101.01.52.02.53.00.5PCI圍手術(shù)期強(qiáng)化他汀治療決策思考:獲益機(jī)制：是否獨(dú)立于降脂以外？1到底要多早？1是否他汀類效應(yīng)？1圍術(shù)期他汀早期/快速獲益機(jī)制

9、思考：降脂 還是 多效性？Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.降脂以外作用機(jī)制 (在血管內(nèi)發(fā)揮 早期/快速作用)血脂相關(guān) (在肝臟發(fā)揮 較慢/長(zhǎng)期作用)內(nèi)皮功能不全 / 激活抑制高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎癥/免疫激活他汀肝臟膽固醇合成斑塊破裂/血栓栓塞富含脂質(zhì)的斑塊血栓脂核他汀降血脂不應(yīng)是他汀早期/快速獲益主要機(jī)制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：術(shù)前阿托伐他汀治療顯著減少冠脈微栓塞造成的細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞凋亡率（%）假手術(shù)組caspase-8 抑制劑冠脈微栓塞鹽水對(duì)照阿托伐他汀Lang Li, et al. Cell Biochem Bio

10、phys (2011) 61:39940650只實(shí)驗(yàn)鼠，分為5組：冠脈微栓塞組、假手術(shù)組、術(shù)前阿托伐他汀洗胃1周組、術(shù)前鹽水洗胃1周組、術(shù)前30分鐘注射caspase-8 抑制劑組# 與假手術(shù)組相比P0.005* 與冠脈微栓塞組和鹽水對(duì)照組相比P0.005動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：術(shù)前阿托伐他汀治療顯著減少冠脈微栓塞造成的細(xì)胞凋亡Lang Li, et al. Cell Biochem Biophys (2011) 61:399406假手術(shù)組冠脈微栓塞組鹽水對(duì)照組caspase-8抑制劑組阿托伐他汀組阿托伐他汀顯著抑制caspase-8活性假手術(shù)組caspase-8 抑制劑冠脈微栓塞鹽水對(duì)照阿托伐他汀La

11、ng Li, et al. Cell Biochem Biophys (2011) 61:399406caspase-8 蛋白表達(dá)水平# 與假手術(shù)組相比P0.005* 與冠脈微栓塞組和鹽水對(duì)照組相比P0.005研究結(jié)論caspase-8 是心肌死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑中的一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞凋亡蛋白阿托伐他汀可能通過抑制caspase-8的活化抑制冠脈微栓塞后的心肌細(xì)胞凋亡。這可能是阿托伐他汀改善PCI預(yù)后的一個(gè)重要的機(jī)制Lang Li, et al. Cell Biochem Biophys (2011) 61:399406他汀早期獲益的其他可能機(jī)制改善內(nèi)皮功能抗炎作用ACS時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)Ray

12、 and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433形成斑塊纖維蛋白降解纖維蛋白生成生成凝血酶血管收縮管腔內(nèi)皮細(xì)胞血管壁TFTMPAI-1t-PAET-1NOE-選擇素P-選擇素ICAM-1VCAM血小板、炎癥細(xì)胞粘附炎癥細(xì)胞遷移ICAM-1：細(xì)胞內(nèi)粘附分子；VCAM：血管細(xì)胞粘附分子；TF：組織因子；TM：凝血調(diào)節(jié)蛋白；t-PA：組織纖維蛋白溶酶原激活劑；PAI-1：纖維蛋白溶酶原激活因子抑制劑；ET-1：內(nèi)皮素-1ARMYDA-EPCs：大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs數(shù)量Poster in ESC 2009 P3175 EPCs計(jì)數(shù)（%）P=NSP=0.004P=0

13、.005P=0.002用藥后、術(shù)前就出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異大劑量治療和撤除后即時(shí)改變內(nèi)皮功能LAUFS U et al. Am J Cardiol 2001,88:1306 前臂血流量 (mL/100 mL/min)hsCRP(mg/L)膽固醇(mg/dL)(天）*p0.05 vs. 第0天， #p0.05 vs. 第1天hsCRP(mg/L)膽固醇(mg/dL)*前臂血流量 (mL/100 mL/min)(天）0 1 2 3 40 1 2 3 4*使用阿托伐他汀的時(shí)間（天）停用阿托伐他汀的時(shí)間（天）健康男性受試者（n=8），阿托伐他汀80 mg/日，服用30天后中斷治療202428320.30.40

14、.50.5550901301701905090130190170*0.30.50.70.9*2224262830阿托伐他汀的內(nèi)皮保護(hù)作用可能與其強(qiáng)效的抗氧化作用有關(guān)*Mason RP et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11FTrolox05101520253035 抑制TBARS形成%*p =0.0001, *p =0.0002 , p =0.029 vs. 對(duì)照阿托伐他汀代謝產(chǎn)物普羅布考他汀早期獲益的其他可能機(jī)制改善內(nèi)皮功能抗炎作用ACS時(shí)，內(nèi)皮炎癥反應(yīng)增強(qiáng)Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433CRP：C反應(yīng)蛋白；IF

15、N：干擾素；IL：白介素；MCP：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白； MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶；MPO：髓過氧化物酶；TNF：腫瘤壞死因子MPO釋放CRP管腔新蝶呤釋放內(nèi)皮激活的T淋巴細(xì)胞活化的噬中性粒細(xì)胞細(xì)胞因子池IFN-, IL-6IFN-,IL-1IL-10,IL-4活化的單核細(xì)胞趨化因子血管壁免疫活化T淋巴細(xì)胞數(shù)量活性巨噬細(xì)胞數(shù)量活性細(xì)胞因子產(chǎn)物TNF IL-1, IL-6 MMP產(chǎn)物細(xì)胞因子促炎平衡PCI所致的血管內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷血小板活化粘附局部炎癥IL-1IL-6 IL-8 MCP1 TNF 局部炎癥NO凝血因子粘附分子IL-1 IL-6 IL-8 MCP1 TNF 血栓形成

16、Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 8(9), 12831295 (2010)Gaspardone A, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:65L70L2011薈萃分析顯示，PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療獲益的可能機(jī)制降低炎癥反應(yīng)Circulation. 2011;123:1622-1632.基線CRP水平增高者PMI降低更多圍術(shù)期MI發(fā)生率（%）31% RRRP=0.02168% RRRP0.001N=946 N=915基線CRP水平正常N=369 N=365基線CRP水平升高基線CRP水平正常的患者，高劑量他汀預(yù)治療也使圍術(shù)期MI大幅降低，他

17、汀是否還有其他多效性發(fā)揮作用？術(shù)后24小時(shí)各參數(shù)自基線變化百分比%Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:15606ICAM-1E-選擇素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰劑ARMYDA-CAMs已證實(shí)：大劑量阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)他汀可影響ACS患者的多種炎癥標(biāo)記物ACS患者的炎癥變化及他汀的影響Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433ACS的影響他汀的作用斑塊內(nèi)炎癥變化炎性細(xì)胞浸潤(rùn)斑塊炎性細(xì)胞激活系統(tǒng)性炎癥T細(xì)胞活化單核細(xì)胞活化中性粒細(xì)胞活

18、化細(xì)胞因子產(chǎn)物炎性細(xì)胞因子產(chǎn)物抗炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)物非特異性炎癥標(biāo)志CRP缺血/再灌注損傷阿托伐他汀的抗炎癥作用呈劑量依賴阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增強(qiáng)型MRI信號(hào)強(qiáng)度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide )增強(qiáng)型MRI 信號(hào)強(qiáng)度越高，代表巨噬細(xì)胞活性越低巨噬細(xì)胞活性低高P=0.3039P0.000180mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細(xì)胞活性，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬細(xì)胞活性J Am Coll Cardiol 2009;53:00000-0.0380.203-0.100.10.20.3PCI圍

19、手術(shù)期強(qiáng)化他汀治療決策思考:是否他汀類效應(yīng)？1到底要多早？獲益機(jī)制：是否獨(dú)立于降脂以外？11獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)是立普妥在PCI圍術(shù)期強(qiáng)大即時(shí)獲益的重要基礎(chǔ)化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含吡咯環(huán)，與多芳香結(jié)構(gòu)鏈共價(jià)化學(xué)結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)使血管內(nèi)生成羥基化活性代謝產(chǎn)物是他汀中獨(dú)有的 立普妥的抗炎和抗氧化作用及其活性代謝產(chǎn)物的作用可以解釋其有別于其他他汀可在較短的時(shí)間內(nèi)減少臨床事件.Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.OOFOHOHCa+F阿托伐他汀OCH3H3CNNHC 吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團(tuán)血管內(nèi)：阿托伐他汀擁有更強(qiáng)的抗炎作用Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. Ame