記憶的神經(jīng)機(jī)制 - 浙江大學(xué)生物實驗教學(xué)中心(共9頁)

1、 題目(tm)(中) 記憶的神經(jīng)(shnjng)機(jī)制的研究進(jìn)展 (英) Research progress of memorys neurophysiological mechanism 班級(bnj): 混合班1106 姓名: 董未來 學(xué)號: 3110000048 記憶的神經(jīng)(shnjng)機(jī)制研究進(jìn)展 董未來(wili) 混合1106班 3110000048摘要(zhiyo)：近年來，對記憶機(jī)制的研究一直是腦科學(xué)研究中的熱點，無論是從大腦的區(qū)劃，從神經(jīng)細(xì)胞層面，還是從分子生物學(xué)層面都對記憶機(jī)制進(jìn)行了較為深入的闡釋。其中，從神經(jīng)生物學(xué)角度建立的突觸可塑性學(xué)說被視為記憶機(jī)制的細(xì)胞基礎(chǔ)，而突觸可

2、塑性的長時程增強(qiáng)（LTP，long-term potentiation）被稱作記憶的理想模型。本文將就幾十年來對于記憶機(jī)制的研究，從神經(jīng)細(xì)胞層面對記憶形成和存儲的研究成果進(jìn)行總結(jié)和探討。關(guān)鍵詞：記憶機(jī)制 神經(jīng) 突觸可塑性 LTP記憶是人類心智活動的一種，代表著一個人對過去活動、感受、經(jīng)驗的印象累積，是行為習(xí)慣的存儲和再現(xiàn)的過程。當(dāng)前，對記憶機(jī)制的研究較為深入，研究者從大腦層面、神經(jīng)層面以及分子生物學(xué)層面對記憶的生理機(jī)制展開了大量研究，并獲得了許多可喜的成果。本文將著重從神經(jīng)生物學(xué)的角度對記憶的形成和存儲機(jī)制的研究成果進(jìn)行總結(jié)和探討。1 記憶與神經(jīng)元通訊人類的大腦是由上千億個神經(jīng)元相互連接而組成

3、的一個高度復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但是，在絕大多數(shù)腦區(qū)中神經(jīng)元的數(shù)目相對穩(wěn)定，并不會隨著年齡的增長而顯著增加。因此，科學(xué)家認(rèn)為，大腦記憶功能的實現(xiàn)是通過增強(qiáng)神經(jīng)元之間的聯(lián)系而產(chǎn)生的1。 神經(jīng)元之間通過突觸相互連接通訊。從結(jié)構(gòu)上看，突觸由突觸前膜，突觸間隙和突觸后膜構(gòu)成。從傳遞方式來看，突觸分為兩類：以縫隙連接(gap junctions)為基礎(chǔ)的電突觸；以及傳遞遞質(zhì)分子的化學(xué)突觸。而在哺乳動物中進(jìn)行突觸傳遞的幾乎都是化學(xué)突觸。化學(xué)突觸傳遞是有方向的，其傳遞信息的基本原理是：突觸前膜在接受信號之后，以囊泡形式釋放神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜的受體結(jié)合，誘發(fā)突觸后神經(jīng)元的興奮，產(chǎn)生興奮性突觸后電位，觸發(fā)一系列的生化

4、反應(yīng)，改變后膜的性質(zhì)，從而使信號得到傳遞。 2 突觸傳遞(chund)效能與突觸可塑性 而經(jīng)實驗(shyn)發(fā)現(xiàn)，突觸的傳遞效能是可以通過神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)而改變。在20世紀(jì)二三十年代，我國著名的神經(jīng)生理學(xué)家馮德培先生通過一系列的實驗研究發(fā)現(xiàn)(fxin)，運(yùn)動神經(jīng)元的高頻放電可以增強(qiáng)神經(jīng)一肌肉接頭的乙酰膽堿的突觸傳遞效能，并維持?jǐn)?shù)分鐘。1973年，挪威科學(xué)家Tim Bliss和Terje Lomo報道了在麻醉兔大腦的海馬區(qū)域高頻刺激(250 Hz，100個)引起的內(nèi)嗅皮層-齒狀回突觸反應(yīng)增強(qiáng)并可維持?jǐn)?shù)個小時至幾天2。 這些實驗證實了神經(jīng)元之間突觸信息傳遞的效率可以被神經(jīng)活動動態(tài)調(diào)節(jié)的，而這種突觸連

5、接變化的特性被稱為突觸可塑性。記憶作為一種神經(jīng)活動，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞間的連接，使突觸可塑性發(fā)生改變，從而使得記憶的信息得到傳遞與存儲。因此，在當(dāng)前，突觸可塑性被認(rèn)為是記憶的神經(jīng)細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)3。3 突觸的長時程增強(qiáng)而突觸可塑性又分為兩類。在實驗研究中，將持續(xù)時間數(shù)秒或數(shù)分鐘的突觸連續(xù)變化稱為短時程可塑性；將持續(xù)時間達(dá)數(shù)個小時乃至幾天的突觸連接變化稱為長時程突觸可塑性。其中，長時程突觸可塑性又包括LTP（long-term potentiation, 突觸傳遞的長時程增強(qiáng)）和LTD（long-term depression，突觸長時程抑制）4。經(jīng)大量生物學(xué)實驗和理論推導(dǎo)，科學(xué)家普遍認(rèn)為，記憶存儲是的

6、機(jī)制神經(jīng)細(xì)胞間的聯(lián)系增強(qiáng)。因此，LTP促使神經(jīng)環(huán)路中突觸傳遞效能發(fā)生持續(xù)性增強(qiáng)的特點，與記憶的特點十分相符，因而成為人們感興趣的記憶存儲的突觸機(jī)制。因此(ync)，國內(nèi)外研究者對LTP的運(yùn)作機(jī)理展開了大量的研究。其中(qzhng)，LTP的誘導(dǎo)(yudo)與產(chǎn)生機(jī)制，LTP的作用機(jī)制，以及LTP的維持機(jī)制都受到了廣泛地關(guān)注與研究。31 LTP的誘導(dǎo)與產(chǎn)生5經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，LTP誘導(dǎo)與產(chǎn)生依賴于下述的幾種神經(jīng)活動因素：311 動作電位的頻率動作電位能出發(fā)神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)，被認(rèn)為是大腦信息傳遞的基本單元，而一串連續(xù)的動作電位所包含的放電頻率信息則被認(rèn)為是神經(jīng)元之間傳遞信息的編碼方式。經(jīng)實驗研究表明

7、，LTP誘導(dǎo)幅度的大小與放電頻率有著很強(qiáng)的相關(guān)性。只有超過一定頻率的放電，才足以誘發(fā)出LTP。312 神經(jīng)元的放電時序突觸前神經(jīng)元放電先于突觸后神經(jīng)元，并在幾十毫秒時間間隔窗口內(nèi)，這種短暫的時序活動即可引發(fā)LTP。如果時序相反，則會引發(fā)LTD。313 神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用神經(jīng)調(diào)質(zhì)指的是神經(jīng)元所釋放的，能擴(kuò)散到較遠(yuǎn)的范圍，從而影響到一群神經(jīng)元或者大范圍的區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)。它們能夠改變神經(jīng)元環(huán)路的整體活動水平，從而誘導(dǎo)LTP的產(chǎn)生。32 LTP的作用(zuyng)機(jī)制LTP的作用機(jī)制包括(boku)了突觸前的變化、突觸后的變化和細(xì)胞興奮性的變化。突觸前末梢處化學(xué)遞質(zhì)是以含有(hn yu)一定數(shù)量的遞質(zhì)分子

8、以囊泡的形式釋放。其中，囊泡的釋放幾率、單個囊泡中包含的遞質(zhì)的量、釋放位點的數(shù)目是由受神經(jīng)活動（如動作電位，前膜釋放的信號分子）的改變而改變。神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后受體結(jié)合而使受體通道開放，進(jìn)而改變突觸后的細(xì)胞膜電位。其中，LTP會改變突觸后受體數(shù)目和功能，并導(dǎo)致突觸電流電位的變化。同時，LTP誘導(dǎo)后會導(dǎo)致細(xì)胞興奮性的變化，這種變化是整體性的，可以使神經(jīng)活動從單個突觸擴(kuò)展到其它的神經(jīng)元。33 LTP作用過程中生化分子的作用在神經(jīng)突觸傳遞信息的過程中，許多生化分子的參與6對于信息傳遞的調(diào)節(jié)產(chǎn)生了至關(guān)重要的作用，從而，也影響了記憶的形成與存儲。331 蛋白質(zhì)突觸前后膜上的受體蛋白，遞質(zhì)釋放過程中進(jìn)行調(diào)節(jié)

9、的酶7以及其它的蛋白質(zhì)本質(zhì)的調(diào)節(jié)因子在LTP作用以及維持的過程中起了關(guān)鍵的作用。其中蛋白質(zhì)在LTP維持過程中的作用將在LTP維持機(jī)制中展開。332 mRNA由于mRNA通過對酶的控制作用決定著突觸部位神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和控制合成相應(yīng)的蛋白質(zhì)，從而影響記憶的過程。333 神經(jīng)遞質(zhì)不同種類的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放對于LTP的促進(jìn)與抑制有著不同的作用8。例如，應(yīng)用擬膽堿藥可顯著增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，相反，中樞膽堿受體阻斷劑東莨菪堿可阻抑習(xí)得性LTP的形成，促進(jìn)已形成的LTP的消退，從而引起記憶、識別能力明顯減弱9。 334 基因由于與長時記憶(jy)相對應(yīng)的LTP的過程(guchng)需要新的RNA和蛋白質(zhì)的合成。

10、因此，在LTP的誘導(dǎo)與維持的過程中，基因的表達(dá)是必不可少的。有關(guān)LTP基因表達(dá)的研究正逐漸成為LTP研究的熱點。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，LTP的形成過程涉及腦源性神經(jīng)細(xì)胞誘向因子基因（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、即可早期基因（immediate-early genes, IEGs）等多種基因(jyn)的表達(dá)10。34 LTP的維持機(jī)制基于突觸可塑性學(xué)說，LTP的長期維持與長期記憶的維持之間存在著密切的聯(lián)系。因此，對LTP維持機(jī)制的研究有助于我們理解長期記憶的機(jī)制?？茖W(xué)家認(rèn)為，要維持LTP的發(fā)生，需要蛋白質(zhì)的合成和運(yùn)送。而當(dāng)前，對于蛋白質(zhì)合成和運(yùn)送的機(jī)制

11、尚存爭議，目前，大致存在以下四種學(xué)說11： （1）郵件假說該學(xué)說認(rèn)為，突觸可塑性相關(guān)大分子在胞體合成時，就被貼上突觸地址的標(biāo)簽，以至它們合成后能象送郵件樣直接運(yùn)輸?shù)奖患せ畹耐挥|，不會運(yùn)輸?shù)狡渌课?，大多?shù)學(xué)者認(rèn)為這是一理想化假說，目前還沒有實驗支持它。（2）局部蛋白質(zhì)合成假說該學(xué)說的提出，是基于突觸脊(synaptie spine)附近的樹突內(nèi)有蛋白質(zhì)合成所需的細(xì)胞器(粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、多聚核糖體等)，當(dāng)這些細(xì)胞器附近的突觸被激活發(fā)生長時程變化時，能啟動它們合成蛋白質(zhì)。由于蛋白質(zhì)合成不是發(fā)生在單一的突觸脊內(nèi)而是鄰近樹突的一個局部區(qū)域，因此新合成的蛋白質(zhì)仍需要一個二級信號或標(biāo)記來識別和轉(zhuǎn)運(yùn)到需要它們的

12、被激活的突觸。（3）敏化假說該學(xué)說認(rèn)為，突觸可塑性相關(guān)蛋白質(zhì)在胞體合成后能彌散地分布到每個突觸附近，當(dāng)它們被突觸獲取后能改變突觸的某些閾值，如使Ca+通道的閾值降低等。誘導(dǎo)L-LTP的高強(qiáng)度刺激使突觸獲得較多的可塑性相關(guān)蛋白，突觸閾值降低，因而產(chǎn)生L-LTP，誘導(dǎo)ELTP的低強(qiáng)度刺激使突觸獲得的可塑性相關(guān)蛋白較少，突觸閾值較高，只產(chǎn)生E-LTP，但這一假說不能解釋海馬腦片實驗中的后期相關(guān)性和交叉性突觸標(biāo)識現(xiàn)象。（4）突觸標(biāo)識(biozh)假說該學(xué)說認(rèn)為誘導(dǎo)L-LTP的高強(qiáng)度刺激能使激活(j hu)的突觸建立突觸標(biāo)記(synaptic tag)，同時又能通過激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞核靶基因表

13、達(dá)，啟動mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。蛋白質(zhì)的合成既可發(fā)生在胞體也可在樹突，這些(zhxi)新合成的與突觸可塑性相關(guān)的蛋白質(zhì)以及轉(zhuǎn)錄的mRNA可彌散地分布在整個樹突樹內(nèi)。激活的突觸能通過建立的突觸標(biāo)記識別、捕捉和利用它所需要的可塑性相關(guān)蛋白，以維持突觸長時程的可塑性變化。4 突觸的結(jié)構(gòu)可塑性 樹突棘是樹突上興奮性突觸的突觸后部分。棘頭通過一個細(xì)小的頸部與樹突的軸連接，它不僅是含有受體的功能單位，也是一個整合輸入信息和進(jìn)行生化加工過程的獨立單元，人們相信它可能是記憶儲存的地方。在實驗中發(fā)現(xiàn)，用谷氨酸誘導(dǎo)LTP期間，刺激20秒后即可見到棘變大?？梢娪洃浀漠a(chǎn)生與樹突棘的變化可能具有對應(yīng)的關(guān)系，然而，僅憑

14、現(xiàn)有的研究結(jié)果來確定棘的形態(tài)變化和記憶的保持和鞏固之間的相關(guān)性，理由還不充分，還需要大量深入的研究12。5 討論與展望21世紀(jì)是腦科學(xué)研究的世紀(jì)13，記憶機(jī)制一直是神經(jīng)科學(xué)以及腦科學(xué)中研究的熱點。而對闡釋記憶機(jī)制的長時程突觸可塑性的研究也一直是人們所廣為關(guān)注的。這些研究從神經(jīng)細(xì)胞的層面，通過對突觸可塑性的特點、性質(zhì)、表現(xiàn)形式和細(xì)胞學(xué)機(jī)制的研究，證實了長時程突觸可塑性在學(xué)習(xí)記憶中的重要作用。但在基于突觸可塑性闡述記憶(jy)機(jī)制的過程中，我認(rèn)為(rnwi)，還有許多(xdu)問題亟待解決：（1）突觸可塑性學(xué)說不能十分合理地解釋記憶的長期性。新記憶的獲得需要新的蛋白質(zhì)的合成，然而新合成蛋白質(zhì)的更新

15、至多需要幾個月14，如何維持新蛋白所“攜帶”的長期記憶仍是一個需要解決的問題。（2）雖然科學(xué)家對突觸可塑性進(jìn)行了大量研究，但多數(shù)研究是在離體的培養(yǎng)細(xì)胞中進(jìn)行的15，因此，突觸可塑性假說的結(jié)論還需要在活體中得到進(jìn)一步的證實。（3）記憶是動物非常復(fù)雜的神經(jīng)活動過程，大腦不可能存在單一的記憶機(jī)制，LTP與記憶之間也不可能只是簡單的因果關(guān)系，除了LTP以外勢必還存在著其他與記憶有關(guān)的機(jī)制，其中，基因由于其穩(wěn)定性與記憶的穩(wěn)定性之間存在著較強(qiáng)的對應(yīng)關(guān)系，很可能是一種更加合理的記憶機(jī)制。相信在不久將來，通過對記憶機(jī)制的進(jìn)一步研究，人們能夠深入了解記憶在腦內(nèi)是怎樣進(jìn)行認(rèn)知與加工，信息是如何進(jìn)行獲得、存儲與提取

16、16。這對人們理解神經(jīng)系統(tǒng)的奧妙，以及對一些神經(jīng)性疾病的治療將帶來新的視角。參考文獻(xiàn)：1徐春，章曉輝.學(xué)習(xí)和記憶的突觸模型：長時程突觸可塑性.Chinese Journal of Nature，Vol.31 No.32李雪玲.學(xué)習(xí)與記憶生理機(jī)制研究進(jìn)展綜述.楚雄師范學(xué)院學(xué)報，2003，63謝文駿.記憶研究方向的新探討.韶關(guān)大學(xué)學(xué)報.1994.104許琳,張均田.突觸長時程增強(qiáng)形成機(jī)制的研究進(jìn)展.生理科學(xué)進(jìn)展2001年第23卷第4期5徐春，章曉輝.學(xué)習(xí)和記憶的突觸模型：長時程突觸可塑性.Chinese Journal of Nature，Vol.31 No.36寧樹成,記憶的分子基礎(chǔ),中國煤炭工

17、業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2003,127湯洋，學(xué)習(xí)記憶的分子生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展，南昌大學(xué)學(xué)報，2010年第50卷第3期8徐淑慶，學(xué)習(xí)與記憶生理機(jī)制的研究進(jìn)展，欽州學(xué)院學(xué)報，2008，69葉智文，婁艾琳，鄭華，等老年(lonin)大鼠的海馬神經(jīng)元對微量注射Ach的敏感性J生理科學(xué)(kxu)進(jìn)展，1988，8(4)：25710徐虹,與長時程增強(qiáng)相關(guān)(xinggun)的基因表達(dá)的研究進(jìn)展,生理科學(xué)進(jìn)展2001年第32卷第2期11毛慕華.長時程突觸可塑性中的突觸標(biāo)識.生理科學(xué)進(jìn)展2008年第39卷第1期12陳燕,神經(jīng)元的突觸可塑性與學(xué)習(xí)和記憶,生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2009,35(6) 13許琳,張均田.突觸長時程增強(qiáng)形成機(jī)制的研究進(jìn)展.生理科學(xué)