老年糖尿病藥物治療要點(diǎn)

1、老年糖尿病藥物治療要點(diǎn) 老年糖尿病發(fā)病率高IDF20132型糖尿病管理全球指南中估計(jì)，60歲79歲人群中超過(guò)19%患有糖尿病，此外超過(guò)一半的2型糖尿病患者未被確診，導(dǎo)致糖尿病診斷之前就有致殘并發(fā)癥的發(fā)生1ADA2012糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)中表明65歲的老年人的糖尿病發(fā)病率至少為20%，未來(lái)十幾年中，這一數(shù)字還將快速增長(zhǎng)2中國(guó)楊文英教授所做的流行病學(xué)研究顯示，老年人(60歲)中糖尿病檢出率已高達(dá)20.4，遠(yuǎn)高于4059歲(11.5)和2039歲(3.2)人群的檢出率31.老年2型糖尿病管理全球指南2.2012年ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)3.Yang W Lu J，Weng J，et a1Prevalence

2、 of diabetes among men and women in ChinaJN Engl J Med2010，362(12：1090-1101. 老年糖尿病患者更容易發(fā)生低血糖中國(guó)老年學(xué)雜志.2009.(15):1872-1873.P0.05P0.05選取近3個(gè)月有低血糖癥史的接受胰島素治療的2型糖尿病患者, 分為老年組( 60歲,n=240)和非老年組(60 歲,n=238), 用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)監(jiān)測(cè)血糖頻率，探討老年T2DM患者低血糖的發(fā)生頻率及特點(diǎn)老年糖尿病患者低血糖發(fā)生率隨年齡增加而增加Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, et al. A

3、rch Intern Med. 1997;157:1681-6.一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入19932例糖尿病患者，年齡65歲，應(yīng)用口服藥或胰島素治療，評(píng)估嚴(yán)重低血糖發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。應(yīng)用多元回歸方法校正其他混雜因素后，年齡增加與低血糖發(fā)生顯著正相關(guān)p0.05老年患者更易發(fā)生嚴(yán)重低血糖3.03.54.02.5動(dòng)脈血糖（mmol/L）年輕患者感知低血糖癥狀嚴(yán)重低血糖老年人不僅對(duì)低血糖癥狀感知的閾值下降而且嚴(yán)重低血糖的閾值高于年輕人Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41. 老年患者0.00.20.80.1P0.007老年患者發(fā)生低血糖可導(dǎo)致嚴(yán)重后果中國(guó)成人2型糖尿病H

4、bA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)“老年人的神經(jīng)反應(yīng)比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無(wú)感知低血糖，患者常常在沒(méi)有任何征兆的情況下發(fā)生低血糖昏迷，這種情況如果發(fā)生在夜間非常危險(xiǎn)，往往因錯(cuò)過(guò)搶救時(shí)機(jī)導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷甚至死亡”“老年人多伴有心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化，一旦發(fā)生低血糖可誘發(fā)心肌梗死及腦卒中”死亡誘發(fā)心腦血管事件老年糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)高Brunkhorst FM,et al. Infection. 2005;33:Suppl 1:19-203530252015105010-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-

5、89 90-99年齡組（歲） 頻率（%）無(wú)低血糖（n=453）低血糖（n=35）老年患者發(fā)生低血糖的重要危險(xiǎn)因素IDF, MANAGING OLDER PEOPLE WITH TYPE 2 DIABETES GLOBAL GUIDELINE 2013老年患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)因素：肝腎功能不全 老年糖尿病腎心肝功能減退老年人常伴多器官功能減退（如：腎、心、肝功能不良者）07年中國(guó)2型糖尿病治療指南Chin J Intern Med, November 2008,Vol.47,No.11301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科236例住院病人資料2老年糖尿病患者腎功能不全發(fā)病率高Diabetes & Metabolis

6、m.2011,37(2) : 131138134例年齡65歲的糖尿病患者參與評(píng)估老年糖尿病患者腎功能不全的發(fā)生率、特點(diǎn)和對(duì)代謝的影響。老年糖尿病患者合并用藥多Caughey GE, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010;87(3):385-393抗凝治療抗血小板治療焦慮心律失常慢性心衰抑郁胃食管反流病青光眼痛風(fēng)癲癇高脂血癥高血壓甲亢缺血性心臟病-心絞痛缺血性心臟病-高血壓骨質(zhì)疏松疼痛炎癥/疼痛精神病反應(yīng)性氣道疾病類固醇反應(yīng)疾病過(guò)敏18,968名老年DM患者(65歲)71.3%的患者同時(shí)服用多種藥物（5種藥物）中國(guó)2型糖尿病防治指南2013版指南對(duì)于老年糖尿病

7、同樣強(qiáng)調(diào)在不出現(xiàn)低血糖的前提下根據(jù)患者情況制定個(gè)體化控制目標(biāo)，達(dá)到適度血糖控制中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c目標(biāo)值建議中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2011年第3卷第4期HbA1c水平適用人群6.0%新診斷、年輕、無(wú)并發(fā)癥及伴發(fā)疾病，降糖治療無(wú)低血糖和體重增加等不良反應(yīng)；勿需降糖藥物干預(yù)者；合并妊娠；妊娠期發(fā)現(xiàn)的糖尿病6.5%65歲無(wú)糖尿病并發(fā)癥和嚴(yán)重伴發(fā)疾??；糖尿病計(jì)劃妊娠7.0%65歲口服降糖藥物不能達(dá)標(biāo)合用或改用胰島素治療；65歲，無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，臟器功能良好，預(yù)期生存期15年；胰島素治療的糖尿病計(jì)劃妊娠7.5%已有心血管疾?。–VD）或CVD極高危8.0%65歲，預(yù)計(jì)生存期515年9.0%65

8、歲或惡性腫瘤預(yù)期生存期5年；低血糖高危人群；執(zhí)行治療方案困難者如精神或智力或視力障礙等；醫(yī)療等條件太差注：達(dá)標(biāo)的前提是安全可行的；HbA1c：糖化血紅蛋白；HbA1c較高者應(yīng)防止高血糖癥狀、急性代謝紊亂和感染老年糖尿病患者控制目標(biāo)需個(gè)體化，但總體來(lái)看較正常人群目標(biāo)要求相對(duì)寬松Ominous Octect: Pathophysiological Contributions to Hyperglycemia in Type 2 Diabetes5.GutcarbohydrateabsorptionPeripheralglucose uptake Hepatic glucose production

9、-1.Pancreatic insulinsecretion2.Pancreatic glucagonsecretionHYPERGLYCEMIA6.Fat- increased lipolysis, inc FFA7.Brain-Inc. AppetiteInsulin Resistance,Decrease ,GLP-18.Kidney-3.Muscle4.Liver傳統(tǒng)口服降糖藥物胰島素治療基于腸促胰素的治療SGLT2抑制劑(鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑)藥物治療IDF2013老年糖尿病管理指南治療路徑藥物選擇時(shí)應(yīng)首先考慮腎功能，低血糖，藥物副作用等多種因素雙胍在老年人中依然為一線首要選

10、擇，除非有嚴(yán)重肝腎功能損傷整體評(píng)估功能狀態(tài)Frailty虛弱認(rèn)知功能預(yù)期壽命磺脲類降糖藥，二肽基肽酶-4抑制劑 機(jī)制: 減少肝糖輸出；促進(jìn)無(wú)氧酵解 不影響胰島素分泌/不增加或減輕體重/改善脂代謝 鹽酸二甲雙胍為主；苯乙雙胍（降糖靈）少用 適用人群：2型糖尿病患者一線用藥 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c 減低1-2% 不良反應(yīng)：胃腸道，乳酸酸中毒（罕見(jiàn)，死亡率50%） 禁忌癥：嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重感染，缺氧雙胍類磺脲類 機(jī)制: 刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 適用人群：有一定胰島功能的2型糖尿病患者 HbA1c 減低1-2% 不良反應(yīng)：低血糖/體重增加/過(guò)敏 禁忌癥：1型糖尿病及胰島功能衰竭；嚴(yán)重肝腎功能不

11、全第一代：甲磺丁脲（D860） 氯磺丙脲第二代: 格列苯脲（優(yōu)降糖，消渴丸）2.5mg/片 格列吡嗪（美吡達(dá)，瑞易寧）5mg/片 格列齊特（達(dá)美康）80mg/片 格列喹酮（糖適平）30mg/片 格列美脲（亞莫利） 1mg/片磺脲類種類格列奈類 機(jī)制: 促泌劑，與磺脲類類似，但結(jié)合特性不同 - 結(jié)合時(shí)間短，解離速度快 瑞格列奈/那格列奈 - 吸收快，起效快，作用時(shí)間短 適宜患者：2型糖尿病早期分泌相缺失，餐后血糖升高為主的患者 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c 減低0.3-1.5% 不良反應(yīng)：低血糖-葡萄糖苷酶抑制劑 機(jī)制: 抑制小腸-糖苷酶，碳水化合物不能水解為單糖吸收 阿卡波糖/伏格列波糖 適宜人群

12、：碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高患者 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c 減低0.5-0.8% 不良反應(yīng)：胃腸道不適（脹氣、腸鳴、腹痛、腹瀉等） 禁忌癥：過(guò)敏，糖尿病昏迷/酮癥，慢性胃腸疾患/梗阻/潰瘍噻唑烷二酮類 機(jī)制: 過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）的合成配體 促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)，改善胰島素敏感性 羅格列酮/吡格列酮 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c 減低1.0-1.5% 不良反應(yīng)：水腫和體重增加 禁忌癥：心功能II級(jí)以上/肝功能不全/嚴(yán)重骨質(zhì)疏松/骨折史 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010版）常用胰島素制劑和作用特點(diǎn)胰島素制劑起效時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間短效人胰島素15-60min2-4

13、h5-8h速效胰島素類似物 (賴脯胰島素)10-15min1-1.5h4-5h (門(mén)冬胰島素)10-15min1-2h4-6h中效人胰島素2.5-3h5-7h13-16h長(zhǎng)效胰島素類似物 (甘精胰島素)2-3h-30h (地特胰島素)3-4h3-14h24h預(yù)混人胰島素 0.5h2-12h14-24h預(yù)混胰島素類似物 10-20min0.5-4h14-24h中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）低血糖體重增加胰島素性水腫過(guò)敏反應(yīng)：表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等 局部反應(yīng)：皮下脂肪萎縮胰島素治療的不良反應(yīng)傳統(tǒng)口服降糖藥物胰島素治療基于腸促胰素的治療SGLT2抑制劑藥物治療腸促胰素是在攝食后由小腸

14、內(nèi)分泌細(xì)胞反應(yīng)性分泌的一種激素人們發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖達(dá)到相同血糖濃度時(shí)，口服葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌, 由此發(fā)現(xiàn)了腸促胰素這一現(xiàn)象即所謂的“腸促胰素效應(yīng)(Incretin Effect)”該腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的60%什么是腸促胰素Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, e

15、t al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 已明確的兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽-1 (GLP-1)由回腸L細(xì)胞合成和釋放多作用位點(diǎn)：胰腺 和 細(xì)胞、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心肺系統(tǒng)通過(guò)受體發(fā)揮作用（受體介導(dǎo)）葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)由空腸K細(xì)胞合成和分泌作用位點(diǎn)：主要是胰腺 細(xì)胞，也對(duì)脂肪細(xì)胞起作用通過(guò)受體發(fā)揮作用（受體介導(dǎo)）2型糖尿病主要是GLP-1受損兩種主要的腸促胰素分別是GLP-1和GIPWei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26

16、:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感降低食欲 細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Phy

17、siol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高細(xì)胞反應(yīng)減輕細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌GLP-1類似物或激動(dòng)劑降低體重，葡萄糖依賴的降糖作用，很少低血糖反應(yīng)艾塞那肽利魯那肽DPP-4快速降解 GLP-1,限制其持續(xù)作用一次性皮下注射后時(shí)間 (hour)Log Mean (SE)血漿GLP-1 (pM)-10123451101001000100001

18、00000二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.6DPP-4 抑制劑的作用機(jī)制進(jìn)食葡萄糖依賴性胰島素分泌通過(guò)肌肉和脂肪組織增加葡萄糖利用減少肝臟

19、葡萄糖釋放，改善血糖控制整體水平葡萄糖依賴性胰高血糖素抑制細(xì)胞細(xì)胞DPP2-4 活性GLP1-1 (7-36) 無(wú)活性GLP1-1 (9-36)酰胺酶從氨基端切除2個(gè)氨基酸腸道胰腺1. Glucagon-like peptide. 2. Dipeptidyl-peptidase. Source: Adapted from Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12:87100;Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372.DPP-4 抑制劑已上市及即將上市的DPP-4抑制劑Roberta Baetta et al.Dr

20、ugs 2011; 71 (11): 1441-1467 化學(xué)名 商品名用法批準(zhǔn)上市時(shí)間藥廠Sitagliptin 西格列汀捷諾維Januvia100mg qdUS 2006MSDVildagliptin維格列汀佳維樂(lè)Galvus50mg bidEU 2007NovartisSaxagliptin沙格列汀安立澤Onglyza5mg qdUS 2009BMS/AZAlogliptin阿格列汀Nesina25mg qdJapan 2010TakedaLinagliptin利格列汀歐唐寧Trajenta5mg qdUS 2011BI/Lilly人體血液中的葡萄糖可以自由地經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)90%的葡萄糖在

21、腎小管S1段經(jīng)SGLT2重吸收10%的葡萄糖在腎小管S3段經(jīng)SGLT1重吸收SGLT2抑制劑通過(guò)特異地抑制SGLT2的活性，阻止腎臟中葡萄糖的重吸收，使葡萄糖無(wú)法從尿液進(jìn)入血液，而降低血糖。SGLT2抑制劑SGLT1SGLT2組織分布小腸、腎臟、心和氣管腎臟轉(zhuǎn)移物質(zhì)葡萄糖和半乳糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖能力低高與葡萄糖親和力高低作用膳食葡萄糖吸收腎葡萄糖重吸收腎葡萄糖重吸收SGLT1與SGLT2的比較：在SGLT家族中，SGLT1和SGLT2均在腎臟中表達(dá)， SGLT2在葡萄糖的重吸收中占90%，起主要作用。 SGLT 2抑制劑研究現(xiàn)狀CompoundcompanystatusEmpagliflozin (BI 10773)Boehringer IngelheimEMPADapagliflozin (Forxiga; 達(dá)格列凈)Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca歐洲上市Canagliflozin(JNJ-28431754, TA7284)Johnson & Johnson/Mitsubishi(三菱田邊制藥)美國(guó)上市BI44847Boegringer IngelheimPhase IIIpragliflozin (ASP1941)Astellas(安斯泰來(lái)制藥)/KotobukiPhase IIIYM543Astellas(安斯泰來(lái)制藥