大連醫(yī)科大學 臨床藥理學考點整理 2015-7-10(共22頁)

1、大連醫(yī)科大學七年制2011級11班LYF整理(zhngl) 緒論(xln)1.臨床(ln chun)藥理學(clinical pharmacology)藥理學科的分支，研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的交叉學科。以藥理學與臨床醫(yī)學為基礎, 闡述藥物代謝動力學（藥動學）、藥物效應動力學（藥效學）、毒副反應及藥物相互作用的性質(zhì)、機制及規(guī)律。2.生物等效性試驗 Bioequivalence 藥品的不同劑型在相同條件下等劑量給藥時，其生物利用度相同3.GCP Good Clinical Practice優(yōu)良臨床試驗規(guī)范的目的保護受試者的權益和保障其安全試驗資料完整，準確，公正，結果科

2、學可靠藥物速率過程藥動學重要(zhngyo)參數(shù)及其臨床意義1.速率(sl)常數(shù)（rate content）是描述速率過程的重要動力學參數(shù)。速率常數(shù)大小可以定量地比較藥物轉運速度(sd)的快慢，速率常數(shù)越大，藥物轉運越快。2.半衰期(half-life，t1/2）概念:藥物在體內(nèi)分布達到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時間意義:代表藥物在體內(nèi)消除快慢的速度臨床意義:1.反映藥物消除的快慢，作為臨床制訂給藥方案的主要依據(jù)2.有助于設計最佳給藥間隔3.預計停藥后藥物從體內(nèi)消除的時間，預計連續(xù)給藥后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間3.表觀分布容積(apparent volume of distributi

3、on,Vd)概念：分布到組織，臟器中的藥物與血中濃度相同時所占有的容積。意義：反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結合程度4.血藥濃度-時間曲線下的面積area under the concentration-time curve， AUC意義：與吸收后體循環(huán)的藥物量成正比，反映進入體循環(huán)藥物的相對量5.生物利用度(Bioavailability,BA）*概念:藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的速度和程度意義:評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標。吸收相對數(shù)量用來計算吸收速度用達峰時間來計算6.總體清除率(Total body clearance, TBCL)概念：單位時間內(nèi)有多少毫升血中所含

4、的藥物被機體清除。意義：表示機體清除藥物的速率。一級動力學過程的特點*(1) 藥物轉運呈指數(shù)(zhsh)衰減，單位時間內(nèi)轉運的百分比不變，即等比轉運，但單位時間內(nèi)藥物的轉運量隨時間而下降。(2) 半衰期、總體清除率恒定，與劑量或藥物(yow)濃度無關。(3) 血藥濃度對時間(shjin)曲線下的面積(AUC)與所給與的單一劑量成正比。(4) 按相同劑量相同間隔時間給藥，約經(jīng)5個半衰期達到穩(wěn)態(tài)濃度；單次給藥后，經(jīng)約5個半衰期，藥物在體內(nèi)消除近于完畢。2零級動力學（Zeroorder kinetics）過程（定量轉運過程）零級動力學過程的特點*(1) 轉運速度與劑量或濃度無關，按恒量轉運，即等量轉

5、運。但單位時間內(nèi)轉運的百分比是可變的。(2) 半衰期、總體清除率不恒定。劑量加大，半衰期可超比例延長，總體清除率可超比例減少。(3) AUC與劑量不成正比，劑量增加，其面積可超比例增加。零級動力學過程的代表藥物酒精、阿斯匹林、苯妥英鈉等轉運體藥動學（pharmacokinetics）：機體對藥物的作用。藥物在機體的影響下發(fā)生的變化及其規(guī)律。應用數(shù)學原理和動力學模型闡明藥物的體內(nèi)過程（處置）及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律體內(nèi)(t ni)過程吸收(xshu)（absorption）的概念(ginin)*：藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。靜脈(jngmi)內(nèi)給藥無吸收過程*吸收的特點：1. 多數(shù)藥

6、物的吸收為被動轉運，少數(shù)為主動轉運。2. 藥物吸收的速度主要影響藥物產(chǎn)生作用的快慢； 藥物吸收的程度主要影響藥物作用的強弱3. 藥物的理化性質(zhì)決定藥物吸收的速度和程度首關效應（First-pass effect）指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進入肝臟時被其中的酶代謝，致使進入體循環(huán)的藥物量減少的現(xiàn)象影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素1）藥物方面藥物的崩解速度和溶解速度藥物的理化性質(zhì)、劑型2）機體方面消化道的pH值 弱酸性藥物在酸性環(huán)境下易吸收胃內(nèi)容排空速度和腸蠕動胃內(nèi)食物同服藥物的影響首關效應（First-pass effect）藥物轉運體不良反應藥品(yopn)不良反應（adverse dr

7、ug reaction, ADR） 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。該定義排除了治療失敗(shbi)、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況。藥物(yow)警戒（Pharmacovigilance）藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評價(pngji)、理解和預防不良反應或其他任何(rnh)可能與藥物有關問題的科學研究與活動。藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測的區(qū)別研究領域： 藥物警戒工作不僅涉及不良反應監(jiān)測，還涉及與藥物相關的其他問題。研究過程： 藥物警戒涵括了藥物從研發(fā)直到上市使用的整個過程，而藥品不良反應監(jiān)測僅僅是指藥品上市前提下的監(jiān)測。 （1）監(jiān)測對象不盡相同：藥品不良

8、反應監(jiān)測的對象是質(zhì)量合格的藥品，而藥物警戒涉及除質(zhì)量合格藥品之外的其他藥品，如低于法定標準的藥品，藥物與化合物、藥物及食物的相互作用等等。 （2）工作內(nèi)容不盡相同：藥物警戒工作包括藥品不良反應監(jiān)測工作以及其他工作，例如用藥失誤；缺乏療效的報告；藥品用于無充分科學依據(jù)并未經(jīng)核準的適應證；急性與慢性中毒病例報告；藥物相關死亡率的評價；藥物濫用與誤用。 藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測的工作本質(zhì)不同：藥品不良反應監(jiān)測是相對被動的手段；藥物警戒則是積極主動的開展藥物安全性相關的各項評價工作。TDM治療(zhlio)藥物監(jiān)測（TDM)的概念(ginin)*指患者在給藥后，采集一點或幾點生物樣本（血液、尿液或唾

9、液等），采用快速、靈敏的分析手段，測定生物樣本中的藥物濃度，根據(jù)藥物代謝動力學原理對其進行(jnxng)解釋，評價藥物濃度與療效及毒性之間的關系，最終制定或調(diào)整給藥方案。TDM的指征（臨床(ln chun)應用）1.治療指數(shù)(zhsh)低的藥物2.個體間血藥濃度差異大的藥物3.具有非線性動力學特征的藥物（零級動力學）4.治療作用與毒性反應難以區(qū)分的藥物5. 肝腎心功能不全時用藥6.合并用藥7.判斷患者用藥的依從性8.劑型和投藥方法改變的時候心血管藥物抗高血壓藥的分類（1）影響血管緊張素形成和作用藥 1）血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利、依那普利、雷米普利等。 2）血管緊張素受體阻斷藥：氯沙坦、

10、纈沙坦等（2）鈣通道阻滯藥 硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平等（3）交感神經(jīng)阻斷藥 1）中樞性抗高血壓藥：可樂定 2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美卡拉明、樟磺咪芬等 3）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥：利血平、胍乙啶 4）腎上腺素受體阻斷(z dun)藥 a)受體阻斷(z dun)藥：哌唑嗪、特拉唑嗪 b)受體阻斷(z dun)藥：普萘洛爾、美托洛爾 c)、受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛（4）利尿藥：氫氯噻嗪、吲噠帕胺（5）血管擴張藥 1）直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉 2）鉀通道開放藥：二氮嗪治療充血性心力衰竭的藥物 1 正性肌力藥 強心苷類：地高辛 1-R激動劑：多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制劑PDE：

11、氨力農(nóng)，米力農(nóng)2 減輕心臟負荷藥 血管擴張藥：硝酸酯類，肼屈嗪，硝普鈉 ，ACEI 利尿藥：氫氯噻嗪掌握強心苷的藥理作用、中毒表現(xiàn)及防治藥理作用(一) 對心臟作用1.正性肌力作用(positive inotropic action)2.負性頻率作用(negative chronotropic action)3. 對心肌電生理特性的影響4. 對心電圖的影響(二) 對神經(jīng)系統(tǒng)作用(三) 利尿作用毒性反應1. 胃腸道反應：最常見的早期中毒癥狀。表現(xiàn)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。鑒別(jinbi)：強心苷中毒還是用藥量不夠？2. CNS反應(fnyng)：表現(xiàn)：頭痛(tutng)，失眠，頭暈，疲倦，譫妄

12、等。停藥指征：視覺異常a 視覺障礙：視力模糊，復視，閱讀困難 b 色覺障礙：黃視，綠視3.心臟毒性反應：原有心衰癥狀加重各種心律失常（最危險）（1）快速型心律失常：室早(最常見早期表現(xiàn)) 占1/3室速（最嚴重） 占8%室顫（2）緩慢性心律失常：房室傳導阻滯（最常見） 占18%竇性心動過緩:HR60/min（停藥指征）中毒的防治（1）預防：首先明確中毒先兆和停藥指征 中毒先兆：頻發(fā)性室性早搏（停藥指征）二聯(lián)律 竇性心動過緩（HR60/min） 色覺異常及時停用強心苷和排鉀利尿藥 其次，明確并及時糾正誘發(fā)中毒因素：（1）病理狀態(tài)：彌漫性心肌和傳導系統(tǒng)疾病， 慢性阻塞性肺疾患，急性心梗。（2）水電解

13、質(zhì)紊亂：低血鉀，低血鎂，高血鈣。（3）血液pH值：酸血癥 異位性心律失常 堿血癥 延緩中毒恢復時間（4）缺氧：促進心肌細胞失鉀，降低中毒閾值（5）年齡：老年人腎功低下，易中毒（6）合用藥：奎尼丁-地高辛 (易中毒) 維拉帕米-地高辛 排鉀利尿藥 擬腎上腺素藥（2）治療：a 停藥：強心苷，排鉀利尿藥b 補鉀：氯化鉀 po./ivgtt （不可過量）-治療快速型心律失常的有效藥物c 抗心律失常：苯妥英鈉：頻發(fā)性室早、二聯(lián)律、室速（首選）利多卡因：嚴重的室速、室顫阿托品：竇緩、房室傳導阻滯d 地高辛抗體(kngt):地高辛白蛋白復合物注入(zh r)動物體內(nèi)制得抗體 硝酸酯類、受體阻斷(z dun)

14、藥，鈣通道阻滯藥的藥理作用、適應癥和不良反應（硝酸酯類【藥理作用】1.舒張外周血管，降低心肌耗氧量2.擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血流量3.降低左心室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血【作用機制】一氧化氮NO供體，NO激活GC增加細胞內(nèi)cGMP的含量，減少內(nèi)鈣釋放及外鈣內(nèi)流（鈣減少）；使MLCK去磷酸化而松弛血管平滑肌。【臨床應用】1.心絞痛 舌下含服用于各型心絞痛發(fā)作，穩(wěn)定型心絞痛（首選）。也可預防發(fā)作，與受體阻斷藥合用能提高療效。2.急性心肌梗塞及早小劑量、短時間靜脈注射給藥。3.心功能不全降低心臟前、后負荷。要配合強心苷和利尿藥。【不良反應及耐受性】?1.血管舒張反應 體位性低血壓2.高鐵血紅蛋白癥3.

15、快速耐受性連續(xù)用藥1-2周左右可產(chǎn)生，但停藥1-2周后耐受性可消失。 機制：可能與體內(nèi)-SH耗竭有關。4.其他:硝酸甘油須避光、密閉保存，一般保存時間3-6個月.如在含服時舌下無燒灼感，頭不發(fā)脹，可能藥物已失效，應予更換。受體阻斷藥【藥理作用】1.降低心肌耗氧量2.改善(gishn)缺血區(qū)供血3.改善心肌(xnj)代謝【臨床(ln chun)應用】適用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛患者，療效肯定,對伴有高血壓或心律失常患者尤為適用。變異型心絞痛不宜應用治療心梗（慎用）?！静涣挤磻澳褪苄浴科蛰谅鍫杺€體差異較大，宜從小劑量開始逐漸增加劑量；停藥時應逐漸減量,突然停藥可致心絞痛加劇和誘發(fā)

16、心肌梗死.對心功能不全、支氣管哮喘及心動過緩者不宜應用。長期使用可使血脂升高，血脂異?；颊呓谩ｂ}通道阻滯藥【作用機制】1.降低心肌耗氧量：2.舒張冠狀血管：3.保護缺血心肌細胞：4.抑制血小板聚集：【臨床應用】變異型心絞痛首選。鈣通道阻滯藥有松弛支氣管平滑肌作用，更適合心肌缺血伴支氣管哮喘患者。鈣通道阻滯藥抑制心肌作用較弱，特別是硝苯地平較少誘發(fā)心衰，較常用。心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病患者禁用受體阻斷藥，鈣通道阻滯藥適用。合用受體阻斷藥，增強療效，減少不良反應；合用受體阻斷藥與硝酸酯類合用?優(yōu)點：?協(xié)同降低耗氧量，提高療效協(xié)同作用。?受體阻斷藥對抗硝酸酯類的反射性心率加快、心肌收縮力增強?

17、硝酸酯類縮小受體阻斷藥引起的心室容積增大、射血時間延長。?缺點：?過度降壓，減少冠脈血流，對心絞痛不利。受體阻斷藥與硝苯地平合用優(yōu)點：協(xié)同降低耗氧量，提高療效協(xié)同作用受體阻斷藥可對抗鈣通道阻滯藥引起的反射性心動過速硝苯地平可抵消受體阻斷(z dun)藥的收縮血管作用二者合用對心絞痛伴高血壓及運動(yndng)時心率加快者最適宜.精神疾病藥物(yow)氯丙嗪抗精神分裂的藥理學機制及不良反應的防治抗精神病作用機制：阻斷腦內(nèi)中腦皮質(zhì)通路 中腦邊緣通路 D2受體 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，也稱神經(jīng)安定作用。不影響感覺功能，加大劑量不引起麻醉。不良反應 多。 1. 一般不良反應： 中樞抑制癥狀，如

18、嗜睡、淡漠、無力等； M受體阻斷癥狀，如鼻塞、血壓下降等。 2. 錐體外系反應：阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體 1）帕金森綜合征 2）急性肌張力障礙：強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難 3）靜坐不能：兒童，青少年多見，坐立不安。 -Da功能減弱所致。減量、停藥，抗膽堿藥治療。 4）遲發(fā)性運動障礙：持久，刻板運動。 - Da受體敏感性。早發(fā)現(xiàn)，及時停藥，抗DA藥減輕。 3.驚厥與癲癇 4.藥源性精神異常 興奮、躁動、意識障礙、萎靡、淡漠、抑郁等，一旦發(fā)生立即減量或停藥。 5.內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)反應 內(nèi)分泌系統(tǒng)：乳房增大、泌乳、停經(jīng)、抑制兒童生長 心血管系統(tǒng)：直立性低血壓，持續(xù)性低血壓

19、休克6.變態(tài)反應 皮疹、接觸性皮炎、少數(shù)可出現(xiàn)肝損害及粒細胞減少等。7.急性中毒 昏睡、血壓(xuy)降低甚至休克、心動過速8. 神經(jīng)松弛(sn ch)劑惡性綜合征 高熱、妄想(wngxing)、循環(huán)衰竭等，可致死。發(fā)生應立即停藥，用DA受體激動藥及對癥和支持治療 。神經(jīng)系統(tǒng)藥物抗帕金森藥一、多巴胺類藥（一）增加DA前體物質(zhì)左旋多巴（二）左旋多巴增效劑 卡比多巴（三） 激動DA受體 溴隱亭（四）多巴胺釋放藥 金剛烷胺 （五）COMT兒茶酚胺氧位甲基轉移酶抑制劑 托卡朋二、單胺氧化酶B抑制藥 司來吉蘭三、中樞抗膽堿藥 鹽酸苯海索(安坦) 抗癲癇藥苯妥英鈉(phenytoinsodium，又叫大侖丁，Dilantin) 大發(fā)作、單純局限性發(fā)作首選苯巴比妥(phenobarbital，魯米那Luminal) 強直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)療效最好撲米酮（撲癇酮） 抗癲癇譜亦較廣，適用于其它抗癲癇藥難以控制的病人。 卡馬西平(carbamazepine，又名酰胺咪嗪) 臨床應用以對復雜部分發(fā)作（精神運動型發(fā)作）療效最好，為目前的首選藥物乙琥胺(ethosuxide，又名柴朗丁，Zarontin) 為小發(fā)作的首選藥。 苯二氮卓類（benzodiazepines） 癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥丙戊酸鈉