大連醫(yī)科大學(xué) 臨床藥理學(xué)考點(diǎn)整理 2015-7-10(共22頁)

1、大連醫(yī)科大學(xué)七年制2011級(jí)11班LYF整理(zhngl) 緒論(xln)1.臨床(ln chun)藥理學(xué)(clinical pharmacology)藥理學(xué)科的分支，研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的交叉學(xué)科。以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ), 闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）、毒副反應(yīng)及藥物相互作用的性質(zhì)、機(jī)制及規(guī)律。2.生物等效性試驗(yàn) Bioequivalence 藥品的不同劑型在相同條件下等劑量給藥時(shí)，其生物利用度相同3.GCP Good Clinical Practice優(yōu)良臨床試驗(yàn)規(guī)范的目的保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全試驗(yàn)資料完整，準(zhǔn)確，公正，結(jié)果科

2、學(xué)可靠藥物速率過程藥動(dòng)學(xué)重要(zhngyo)參數(shù)及其臨床意義1.速率(sl)常數(shù)（rate content）是描述速率過程的重要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)。速率常數(shù)大小可以定量地比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度(sd)的快慢，速率常數(shù)越大，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)越快。2.半衰期(half-life，t1/2）概念:藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間意義:代表藥物在體內(nèi)消除快慢的速度臨床意義:1.反映藥物消除的快慢，作為臨床制訂給藥方案的主要依據(jù)2.有助于設(shè)計(jì)最佳給藥間隔3.預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間，預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間3.表觀分布容積(apparent volume of distributi

3、on,Vd)概念：分布到組織，臟器中的藥物與血中濃度相同時(shí)所占有的容積。意義：反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度4.血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積area under the concentration-time curve， AUC意義：與吸收后體循環(huán)的藥物量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量5.生物利用度(Bioavailability,BA）*概念:藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的速度和程度意義:評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。吸收相對(duì)數(shù)量用來計(jì)算吸收速度用達(dá)峰時(shí)間來計(jì)算6.總體清除率(Total body clearance, TBCL)概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)有多少毫升血中所含

4、的藥物被機(jī)體清除。意義：表示機(jī)體清除藥物的速率。一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程的特點(diǎn)*(1) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)呈指數(shù)(zhsh)衰減，單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比不變，即等比轉(zhuǎn)運(yùn)，但單位時(shí)間內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)量隨時(shí)間而下降。(2) 半衰期、總體清除率恒定，與劑量或藥物(yow)濃度無關(guān)。(3) 血藥濃度對(duì)時(shí)間(shjin)曲線下的面積(AUC)與所給與的單一劑量成正比。(4) 按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)5個(gè)半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度；單次給藥后，經(jīng)約5個(gè)半衰期，藥物在體內(nèi)消除近于完畢。2零級(jí)動(dòng)力學(xué)（Zeroorder kinetics）過程（定量轉(zhuǎn)運(yùn)過程）零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程的特點(diǎn)*(1) 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與劑量或濃度無關(guān)，按恒量轉(zhuǎn)運(yùn)，即等量轉(zhuǎn)

5、運(yùn)。但單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比是可變的。(2) 半衰期、總體清除率不恒定。劑量加大，半衰期可超比例延長，總體清除率可超比例減少。(3) AUC與劑量不成正比，劑量增加，其面積可超比例增加。零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程的代表藥物酒精、阿斯匹林、苯妥英鈉等轉(zhuǎn)運(yùn)體藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics）：機(jī)體對(duì)藥物的作用。藥物在機(jī)體的影響下發(fā)生的變化及其規(guī)律。應(yīng)用數(shù)學(xué)原理和動(dòng)力學(xué)模型闡明藥物的體內(nèi)過程（處置）及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律體內(nèi)(t ni)過程吸收(xshu)（absorption）的概念(ginin)*：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈(jngmi)內(nèi)給藥無吸收過程*吸收的特點(diǎn)：1. 多數(shù)藥

6、物的吸收為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。2. 藥物吸收的速度主要影響藥物產(chǎn)生作用的快慢； 藥物吸收的程度主要影響藥物作用的強(qiáng)弱3. 藥物的理化性質(zhì)決定藥物吸收的速度和程度首關(guān)效應(yīng)（First-pass effect）指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶代謝，致使進(jìn)入體循環(huán)的藥物量減少的現(xiàn)象影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素1）藥物方面藥物的崩解速度和溶解速度藥物的理化性質(zhì)、劑型2）機(jī)體方面消化道的pH值 弱酸性藥物在酸性環(huán)境下易吸收胃內(nèi)容排空速度和腸蠕動(dòng)胃內(nèi)食物同服藥物的影響首關(guān)效應(yīng)（First-pass effect）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體不良反應(yīng)藥品(yopn)不良反應(yīng)（adverse dr

7、ug reaction, ADR） 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。該定義排除了治療失敗(shbi)、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯(cuò)的情況。藥物(yow)警戒（Pharmacovigilance）藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)(pngji)、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其他任何(rnh)可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動(dòng)。藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的區(qū)別研究領(lǐng)域： 藥物警戒工作不僅涉及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，還涉及與藥物相關(guān)的其他問題。研究過程： 藥物警戒涵括了藥物從研發(fā)直到上市使用的整個(gè)過程，而藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)僅僅是指藥品上市前提下的監(jiān)測(cè)。 （1）監(jiān)測(cè)對(duì)象不盡相同：藥品不良

8、反應(yīng)監(jiān)測(cè)的對(duì)象是質(zhì)量合格的藥品，而藥物警戒涉及除質(zhì)量合格藥品之外的其他藥品，如低于法定標(biāo)準(zhǔn)的藥品，藥物與化合物、藥物及食物的相互作用等等。 （2）工作內(nèi)容不盡相同：藥物警戒工作包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作以及其他工作，例如用藥失誤；缺乏療效的報(bào)告；藥品用于無充分科學(xué)依據(jù)并未經(jīng)核準(zhǔn)的適應(yīng)證；急性與慢性中毒病例報(bào)告；藥物相關(guān)死亡率的評(píng)價(jià)；藥物濫用與誤用。 藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的工作本質(zhì)不同：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是相對(duì)被動(dòng)的手段；藥物警戒則是積極主動(dòng)的開展藥物安全性相關(guān)的各項(xiàng)評(píng)價(jià)工作。TDM治療(zhlio)藥物監(jiān)測(cè)（TDM)的概念(ginin)*指患者在給藥后，采集一點(diǎn)或幾點(diǎn)生物樣本（血液、尿液或唾

9、液等），采用快速、靈敏的分析手段，測(cè)定生物樣本中的藥物濃度，根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)原理對(duì)其進(jìn)行(jnxng)解釋，評(píng)價(jià)藥物濃度與療效及毒性之間的關(guān)系，最終制定或調(diào)整給藥方案。TDM的指征（臨床(ln chun)應(yīng)用）1.治療指數(shù)(zhsh)低的藥物2.個(gè)體間血藥濃度差異大的藥物3.具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物（零級(jí)動(dòng)力學(xué)）4.治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥物5. 肝腎心功能不全時(shí)用藥6.合并用藥7.判斷患者用藥的依從性8.劑型和投藥方法改變的時(shí)候心血管藥物抗高血壓藥的分類（1）影響血管緊張素形成和作用藥 1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利、雷米普利等。 2）血管緊張素受體阻斷藥：氯沙坦、

10、纈沙坦等（2）鈣通道阻滯藥 硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平等（3）交感神經(jīng)阻斷藥 1）中樞性抗高血壓藥：可樂定 2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美卡拉明、樟磺咪芬等 3）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥：利血平、胍乙啶 4）腎上腺素受體阻斷(z dun)藥 a)受體阻斷(z dun)藥：哌唑嗪、特拉唑嗪 b)受體阻斷(z dun)藥：普萘洛爾、美托洛爾 c)、受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛（4）利尿藥：氫氯噻嗪、吲噠帕胺（5）血管擴(kuò)張藥 1）直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉 2）鉀通道開放藥：二氮嗪治療充血性心力衰竭的藥物 1 正性肌力藥 強(qiáng)心苷類：地高辛 1-R激動(dòng)劑：多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制劑PDE：

11、氨力農(nóng)，米力農(nóng)2 減輕心臟負(fù)荷藥 血管擴(kuò)張藥：硝酸酯類，肼屈嗪，硝普鈉 ，ACEI 利尿藥：氫氯噻嗪掌握強(qiáng)心苷的藥理作用、中毒表現(xiàn)及防治藥理作用(一) 對(duì)心臟作用1.正性肌力作用(positive inotropic action)2.負(fù)性頻率作用(negative chronotropic action)3. 對(duì)心肌電生理特性的影響4. 對(duì)心電圖的影響(二) 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用(三) 利尿作用毒性反應(yīng)1. 胃腸道反應(yīng)：最常見的早期中毒癥狀。表現(xiàn)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。鑒別(jinbi)：強(qiáng)心苷中毒還是用藥量不夠？2. CNS反應(yīng)(fnyng)：表現(xiàn)：頭痛(tutng)，失眠，頭暈，疲倦，譫妄

12、等。停藥指征：視覺異常a 視覺障礙：視力模糊，復(fù)視，閱讀困難 b 色覺障礙：黃視，綠視3.心臟毒性反應(yīng)：原有心衰癥狀加重各種心律失常（最危險(xiǎn)）（1）快速型心律失常：室早(最常見早期表現(xiàn)) 占1/3室速（最嚴(yán)重） 占8%室顫（2）緩慢性心律失常：房室傳導(dǎo)阻滯（最常見） 占18%竇性心動(dòng)過緩:HR60/min（停藥指征）中毒的防治（1）預(yù)防：首先明確中毒先兆和停藥指征 中毒先兆：頻發(fā)性室性早搏（停藥指征）二聯(lián)律 竇性心動(dòng)過緩（HR60/min） 色覺異常及時(shí)停用強(qiáng)心苷和排鉀利尿藥 其次，明確并及時(shí)糾正誘發(fā)中毒因素：（1）病理狀態(tài)：彌漫性心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病， 慢性阻塞性肺疾患，急性心梗。（2）水電解

13、質(zhì)紊亂：低血鉀，低血鎂，高血鈣。（3）血液pH值：酸血癥 異位性心律失常 堿血癥 延緩中毒恢復(fù)時(shí)間（4）缺氧：促進(jìn)心肌細(xì)胞失鉀，降低中毒閾值（5）年齡：老年人腎功低下，易中毒（6）合用藥：奎尼丁-地高辛 (易中毒) 維拉帕米-地高辛 排鉀利尿藥 擬腎上腺素藥（2）治療：a 停藥：強(qiáng)心苷，排鉀利尿藥b 補(bǔ)鉀：氯化鉀 po./ivgtt （不可過量）-治療快速型心律失常的有效藥物c 抗心律失常：苯妥英鈉：頻發(fā)性室早、二聯(lián)律、室速（首選）利多卡因：嚴(yán)重的室速、室顫阿托品：竇緩、房室傳導(dǎo)阻滯d 地高辛抗體(kngt):地高辛白蛋白復(fù)合物注入(zh r)動(dòng)物體內(nèi)制得抗體 硝酸酯類、受體阻斷(z dun)

14、藥，鈣通道阻滯藥的藥理作用、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)（硝酸酯類【藥理作用】1.舒張外周血管，降低心肌耗氧量2.擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加缺血區(qū)血流量3.降低左心室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血【作用機(jī)制】一氧化氮NO供體，NO激活GC增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，減少內(nèi)鈣釋放及外鈣內(nèi)流（鈣減少）；使MLCK去磷酸化而松弛血管平滑肌。【臨床應(yīng)用】1.心絞痛 舌下含服用于各型心絞痛發(fā)作，穩(wěn)定型心絞痛（首選）。也可預(yù)防發(fā)作，與受體阻斷藥合用能提高療效。2.急性心肌梗塞及早小劑量、短時(shí)間靜脈注射給藥。3.心功能不全降低心臟前、后負(fù)荷。要配合強(qiáng)心苷和利尿藥。【不良反應(yīng)及耐受性】?1.血管舒張反應(yīng) 體位性低血壓2.高鐵血紅蛋白癥3.

15、快速耐受性連續(xù)用藥1-2周左右可產(chǎn)生，但停藥1-2周后耐受性可消失。 機(jī)制：可能與體內(nèi)-SH耗竭有關(guān)。4.其他:硝酸甘油須避光、密閉保存，一般保存時(shí)間3-6個(gè)月.如在含服時(shí)舌下無燒灼感，頭不發(fā)脹，可能藥物已失效，應(yīng)予更換。受體阻斷藥【藥理作用】1.降低心肌耗氧量2.改善(gishn)缺血區(qū)供血3.改善心肌(xnj)代謝【臨床(ln chun)應(yīng)用】適用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛患者，療效肯定,對(duì)伴有高血壓或心律失常患者尤為適用。變異型心絞痛不宜應(yīng)用治療心梗（慎用）?！静涣挤磻?yīng)及耐受性】普萘洛爾個(gè)體差異較大，宜從小劑量開始逐漸增加劑量；停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量,突然停藥可致心絞痛加劇和誘發(fā)

16、心肌梗死.對(duì)心功能不全、支氣管哮喘及心動(dòng)過緩者不宜應(yīng)用。長期使用可使血脂升高，血脂異?；颊呓谩ｂ}通道阻滯藥【作用機(jī)制】1.降低心肌耗氧量：2.舒張冠狀血管：3.保護(hù)缺血心肌細(xì)胞：4.抑制血小板聚集：【臨床應(yīng)用】變異型心絞痛首選。鈣通道阻滯藥有松弛支氣管平滑肌作用，更適合心肌缺血伴支氣管哮喘患者。鈣通道阻滯藥抑制心肌作用較弱，特別是硝苯地平較少誘發(fā)心衰，較常用。心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病患者禁用受體阻斷藥，鈣通道阻滯藥適用。合用受體阻斷藥，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)；合用受體阻斷藥與硝酸酯類合用?優(yōu)點(diǎn)：?協(xié)同降低耗氧量，提高療效協(xié)同作用。?受體阻斷藥對(duì)抗硝酸酯類的反射性心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)?

17、硝酸酯類縮小受體阻斷藥引起的心室容積增大、射血時(shí)間延長。?缺點(diǎn)：?過度降壓，減少冠脈血流，對(duì)心絞痛不利。受體阻斷藥與硝苯地平合用優(yōu)點(diǎn)：協(xié)同降低耗氧量，提高療效協(xié)同作用受體阻斷藥可對(duì)抗鈣通道阻滯藥引起的反射性心動(dòng)過速硝苯地平可抵消受體阻斷(z dun)藥的收縮血管作用二者合用對(duì)心絞痛伴高血壓及運(yùn)動(dòng)(yndng)時(shí)心率加快者最適宜.精神疾病藥物(yow)氯丙嗪抗精神分裂的藥理學(xué)機(jī)制及不良反應(yīng)的防治抗精神病作用機(jī)制：阻斷腦內(nèi)中腦皮質(zhì)通路 中腦邊緣通路 D2受體 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用，也稱神經(jīng)安定作用。不影響感覺功能，加大劑量不引起麻醉。不良反應(yīng) 多。 1. 一般不良反應(yīng)： 中樞抑制癥狀，如

18、嗜睡、淡漠、無力等； M受體阻斷癥狀，如鼻塞、血壓下降等。 2. 錐體外系反應(yīng)：阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體 1）帕金森綜合征 2）急性肌張力障礙：強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難 3）靜坐不能：兒童，青少年多見，坐立不安。 -Da功能減弱所致。減量、停藥，抗膽堿藥治療。 4）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：持久，刻板運(yùn)動(dòng)。 - Da受體敏感性。早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，抗DA藥減輕。 3.驚厥與癲癇 4.藥源性精神異常 興奮、躁動(dòng)、意識(shí)障礙、萎靡、淡漠、抑郁等，一旦發(fā)生立即減量或停藥。 5.內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)反應(yīng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)：乳房增大、泌乳、停經(jīng)、抑制兒童生長 心血管系統(tǒng)：直立性低血壓，持續(xù)性低血壓

19、休克6.變態(tài)反應(yīng) 皮疹、接觸性皮炎、少數(shù)可出現(xiàn)肝損害及粒細(xì)胞減少等。7.急性中毒 昏睡、血壓(xuy)降低甚至休克、心動(dòng)過速8. 神經(jīng)松弛(sn ch)劑惡性綜合征 高熱、妄想(wngxing)、循環(huán)衰竭等，可致死。發(fā)生應(yīng)立即停藥，用DA受體激動(dòng)藥及對(duì)癥和支持治療 。神經(jīng)系統(tǒng)藥物抗帕金森藥一、多巴胺類藥（一）增加DA前體物質(zhì)左旋多巴（二）左旋多巴增效劑 卡比多巴（三） 激動(dòng)DA受體 溴隱亭（四）多巴胺釋放藥 金剛烷胺 （五）COMT兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 托卡朋二、單胺氧化酶B抑制藥 司來吉蘭三、中樞抗膽堿藥 鹽酸苯海索(安坦) 抗癲癇藥苯妥英鈉(phenytoinsodium，又叫大侖丁，Dilantin) 大發(fā)作、單純局限性發(fā)作首選苯巴比妥(phenobarbital，魯米那Luminal) 強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)療效最好撲米酮（撲癇酮） 抗癲癇譜亦較廣，適用于其它抗癲癇藥難以控制的病人。 卡馬西平(carbamazepine，又名酰胺咪嗪) 臨床應(yīng)用以對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作）療效最好，為目前的首選藥物乙琥胺(ethosuxide，又名柴朗丁，Zarontin) 為小發(fā)作的首選藥。 苯二氮卓類（benzodiazepines） 癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥丙戊酸鈉