藥物化學(xué)鎮(zhèn)痛藥物課件(PPT 60頁)

1、疼痛 作用于身體的傷害性刺激，在腦內(nèi)的反映 保護(hù)性警覺機(jī)能 許多疾病的常見癥狀 劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，引起血壓降低，呼吸衰竭、甚至導(dǎo)致休克而危及生命。第1頁，共60頁。鎮(zhèn)痛藥：對痛覺中樞選擇性的抑制，使疼痛減輕或消除的一類藥物。不影響意識、觸覺、聽覺不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。第2頁，共60頁。鎮(zhèn)痛藥嗎啡類（麻醉性）鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物藥品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺（易被濫用）用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮”（成癮性）大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）第3頁，共60頁。按作用機(jī)制分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用

2、 * 阿片受體激動劑 嗎啡 美沙酮 * 阿片受體拮抗劑 納洛酮 * 阿片受體部分激動劑 納洛啡 * 阿片受體部分拮抗劑 第4頁，共60頁。激動劑、拮抗劑、部分激動劑的概念實驗：將一片平滑肌放入能暫時存活的溶液中加入藥物1(乙酰膽堿)，平滑肌收縮。藥物1激動劑加入藥物，平滑肌不收縮，再加入藥物1，平滑肌仍完全收縮。藥物無活性物加入藥物，平滑肌不收縮，再加入藥物1，平滑肌仍不收縮。藥物拮抗劑加入藥物，平滑肌不完全收縮，再加入藥物1，平滑肌收縮不增強(qiáng)。藥物部分激動劑第5頁，共60頁。鎮(zhèn)痛藥按來源分類嗎啡生物堿及其衍生物合成鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)第6頁，共60頁。一. 嗎啡生物堿及其衍生物阿片是罌

3、粟科植物罌粟未成熟果實的漿汁,具有鎮(zhèn)痛止咳作用，為最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。第7頁，共60頁。阿片中含生物堿至少25種，其中嗎啡的含量最高(20%)，為主要鎮(zhèn)痛成分。嗎啡在1804年提前得到純品，1847年確定分子式，1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完全全合成， 1968年完成絕對構(gòu)型的研究，1970年后，逐漸揭示出作用機(jī)制。第8頁，共60頁。鹽酸嗎啡(Morphine Hydrochloride)化學(xué)名：17-甲基-3-羥基-4,5-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃- 6-醇 鹽酸鹽三水合物第9頁，共60頁。第10頁，共60頁。Morphine的結(jié)構(gòu)特點:五環(huán)并合, 含部分氫化的菲環(huán)（A、B、C環(huán)）,

4、哌啶環(huán)（D），呋喃環(huán)（E），有固定的編號.有5個手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。天然Morphine為左旋體， Morphine右旋體無鎮(zhèn)痛作用。5, 6, 14位的H與9, 13 位的乙胺鏈呈順式, 4, 5位的氧橋與乙胺鏈呈反式第11頁，共60頁。理化性質(zhì)1、性狀:Morphine Hydrocloride為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭。 遇光易變質(zhì)。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。第12頁，共60頁。2、酸堿性Morphine為兩性化合物: 酚羥基(酸性) 叔胺基(堿性) 藥用鹽酸鹽第13頁，共60頁。3、還原性:Morphine Hyd

5、rochloride的水溶液在中性和堿性下易被氧化.含酚及氮雜環(huán)光照下在空氣中被氧化,應(yīng)避光密閉保存配制注射劑應(yīng)注意:最適pH 35, 充入N2 , 加抗氧劑嗎啡偽嗎啡N-氧化嗎啡第14頁，共60頁。4、脫水重排：Morphine 在酸性中加熱，脫水重排阿撲嗎啡(Apomorphine):阿撲嗎啡鄰醌化合物（紅色）第15頁，共60頁。阿撲嗎啡（Apomorphine)多巴胺受體激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐劑。第16頁，共60頁。5、顏色鑒別反應(yīng)Morphine Hydrochloride的顏色鑒別反應(yīng): 與中性FeCl3試液反應(yīng)藍(lán)色 與甲醛硫酸試液反應(yīng)藍(lán)紫色 (Marquis反

6、應(yīng)) 與鉬硫酸試液反應(yīng)紫色藍(lán)色綠色 (Frohde反應(yīng))第17頁，共60頁。6、限量檢查: 原料中產(chǎn)生: 可待因 蒂巴因 罌粟酸 儲存中產(chǎn)生: 偽嗎啡 N-氧化嗎啡可待因蒂巴因罌粟酸第18頁，共60頁。體內(nèi)代謝口服，胃腸道易吸收，但肝臟有首過效應(yīng)，生物利用度低，常皮下注射。肝臟代謝:葡萄糖醛酸結(jié)合排出游離體排出去甲基嗎啡，活性低，毒性大第19頁，共60頁。Morphine的作用機(jī)制阿片受體分為、和四種Morphine是、三種受體的激動劑作用強(qiáng)度 第20頁，共60頁。阿片受體的興奮效應(yīng)第21頁，共60頁。嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物3-OH， 6-OH，7,8， 17-N甲基第22頁，共60頁。可待因(Co

7、deine)鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥臨床上用其磷酸鹽，常含有一個半分子的水。適用于中度疼痛，臨床主要用于中樞性鎮(zhèn)咳藥。第23頁，共60頁。氫嗎啡酮(Hydromorphone)嗎啡結(jié)構(gòu)C環(huán)改造，往往可增強(qiáng)活性。7、8位雙鍵氫化，6位羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的35倍。更易成癮被定為禁用的毒品。第24頁，共60頁。埃托啡(Etorphine)6位甲基化，7,8 位雙鍵還原，6,14位引入雙鍵，7位引入烷基側(cè)鏈。高效鎮(zhèn)痛藥用于野生動物的捕捉。第25頁，共60頁。鹽酸納洛酮（Naloxone Hydrochloride)6位氧化成酮，14位羥基，7,8 還原，17位引入烯丙基。嗎啡受體的純的拮抗

8、劑（17位引入烯丙基或小環(huán)甲基）。研究阿片受體功能的重要工具藥，嗎啡類藥物中毒的解毒劑。第26頁，共60頁。嗎啡的構(gòu)效關(guān)系第27頁，共60頁。二. 合成鎮(zhèn)痛藥:結(jié)構(gòu)類型: * 開鏈氨基酮類: 美沙酮 * 苯基哌啶類: 哌替啶 芬太尼安那度爾 * 苯嗎喃類: 噴他佐辛 * 嗎啡喃類: 左啡諾 * 其他類: 奈福泮第28頁，共60頁。合成鎮(zhèn)痛藥的分類開鏈氨基酮類苯基哌啶類嗎啡烴類苯嗎喃類4,5-氧橋除去“保留”A,D環(huán)保留A,D環(huán)除去E,C環(huán)第29頁，共60頁。開鏈氨基酮類: 美沙酮 (Methadone Hydrochloride)化學(xué)名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽（6-d

9、imethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride)藥用外消旋體 (左旋體活性右旋體)第30頁，共60頁。理化性質(zhì)1. 無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末; 無臭,味苦.易溶于醇和氯仿,溶于水,不溶于醚和甘油. 2. 藥用外消旋體 (左旋體活性右旋體).3. Methadone Hydrochloride 水溶液光照易氧化: 溶液變成棕色, pH改變, 旋光率降低.第31頁，共60頁。4. 鑒別反應(yīng):羰基位阻大,但叔胺可與生物堿沉 淀反應(yīng):水溶液與苦味酸產(chǎn)生沉淀水溶液與甲基橙試液產(chǎn)生黃色沉淀第32頁，共60頁。體內(nèi)代謝主要代謝途徑: N-氧化、N-去

10、甲基、苯環(huán)羥化、 羰基氧化、 羰基還原。第33頁，共60頁。第34頁，共60頁。臨床用途Methadone為開鏈化合物，但羰基碳原子帶部分正電荷，與氮原子上未共用電子對有親核性，可形成與Morphine 的哌啶環(huán)相似的構(gòu)象。為阿片受體激動劑 鎮(zhèn)痛 嗎啡、哌替啶，可 用于各種疼痛， 鎮(zhèn)咳。成癮性小，但毒性較大，有效、中毒劑量接近，安全度小，很少用于疼痛。 臨床上主要用于海洛因戒除的替代療法。第35頁，共60頁。合成第36頁，共60頁。第37頁，共60頁。苯基哌啶類:鹽酸哌替啶(PethidinHydrochloride)又名：度冷丁相當(dāng)于Morphine A、D環(huán)類似物酯鍵，苯環(huán)空間位阻的影響，

11、水解傾向相對不易第38頁，共60頁。理化性質(zhì)常溫下在空氣中穩(wěn)定容易吸潮，應(yīng)密閉保存,制成的片劑吸潮后易變黃(1)酸性 水溶液的pH4.55.5 與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿 油狀物 干燥后成黃色或淡黃色固體，mp.3031第39頁，共60頁。理化性質(zhì)(2)水解性 水解性（酯）在酸催化下容易水解 在pH 4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞第40頁，共60頁。臨床用途阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/10。成癮性 嗎啡常用于分娩痛(起效快，作用時間短，對新生兒的呼吸抑制?。┑?1頁，共60頁。芬太尼(Fentanyl)本品為強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍，臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛，亦用

12、于麻醉給藥。第42頁，共60頁。苯嗎喃類: 噴他佐辛(Pentazocine)又名：鎮(zhèn)痛新() - 1,2,3,4,5,6 -六氫 - 6,11 - 二甲基 - 3 - (3 - 甲基 -2 - 丁烯基) - 2,6 - 甲撐 - 3 - 苯并吖辛因 - 8 - 醇 第43頁，共60頁。理化性質(zhì)1.硫酸溶液遇三氯化鐵顯色2.鹽酸溶液使高錳酸鉀褪色第44頁，共60頁。體內(nèi)代謝CH2OHCOOH第45頁，共60頁。臨床用途苯嗎喃類三環(huán)化合物第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥阿片受體部分激動劑，大劑量時輕度拮抗嗎啡作用主要用于鎮(zhèn)痛, 為嗎啡的1/3第46頁，共60頁。鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)

13、結(jié)構(gòu)有一個堿性中心能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方第47頁，共60頁。嗎啡及其類似物的結(jié)構(gòu)特征第48頁，共60頁。三點結(jié)合受體圖象平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu) 有一個堿性中心含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)陰離子結(jié)合部位相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴第49頁，共60頁。設(shè)想中的嗎啡受體的模式圖象:三點結(jié)合 陰離子結(jié)合部位 X與芳香環(huán)相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴電荷中心第50頁，共60頁。三點結(jié)合受體圖象四點結(jié)合、五點結(jié)合.激動劑拮抗劑:第51頁，共60頁。納洛啡納洛酮第52頁，共60頁。三、內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì):第53頁，共60頁。腦啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與嗎啡相似的肽類物質(zhì)有20多種，統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽。第54頁，共60頁。X-衍射法證實腦啡肽分子中2,3位甘氨酸之間有-折疊形成一