抗生素合理應(yīng)用-課件(PPT 168頁(yè))

1、抗感染藥物的合理應(yīng)用 段 京 莉 北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科 第1頁(yè)，共168頁(yè)。第2頁(yè)，共168頁(yè)。抗生素時(shí)代感染仍是人類(lèi)健康的主要“殺手”第3頁(yè)，共168頁(yè)。機(jī) 體藥 物細(xì) 菌流行情況病原菌耐藥性產(chǎn)酶抗菌譜藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)副作用圖：合理用藥應(yīng)掌握的信息機(jī)體狀態(tài)（免疫器官功能）感染部位、病情程度第4頁(yè)，共168頁(yè)。抗生素選擇時(shí)需考慮的因素藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜耐藥性藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴(lài)型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時(shí)效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性時(shí)效價(jià)格第5頁(yè)，共168頁(yè)?？咕幬锓诸?lèi)方法 來(lái)源：微生物、化學(xué)合成 作用機(jī)制：

2、抗菌效果：抑菌劑、殺菌劑（少用） PK/PD分類(lèi)： 化學(xué)結(jié)構(gòu)： 管理分類(lèi)：第6頁(yè)，共168頁(yè)?？股?半合成抗生素&抗菌藥抗生素：由微生物產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其它微生物的化學(xué)物質(zhì)，如青霉素G、紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素等半合成抗生素：以微生物合成的抗生素為基礎(chǔ)，對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后所獲得的新的化合物，如氨芐西林、頭孢唑啉等抗菌藥：完全由人工化學(xué)合成的抗菌藥，如磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)。第7頁(yè)，共168頁(yè)?？咕幬锟咕饔脵C(jī)制第8頁(yè)，共168頁(yè)。抑菌劑 & 殺菌劑第9頁(yè)，共168頁(yè)。MIC/MBCMIC：體外培養(yǎng)基中孵育1824小時(shí)后，能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抗生素濃度。MBC：體外培養(yǎng)基中孵育1824小時(shí)后，能

3、殺滅99.9%細(xì)菌的最低抗生素濃度。第10頁(yè)，共168頁(yè)。優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥物對(duì)感染病原體抗菌活性 制訂給藥方案的主要依據(jù)； 判斷耐藥非常重要的參數(shù)。缺點(diǎn)：體外實(shí)驗(yàn)；影響因素多； 培養(yǎng)基種類(lèi)；pH； 接種菌量；菌種 并不能反映抗菌藥物的作用時(shí)程； 并不能反映抗菌藥物的持續(xù)效應(yīng)# MIC 不能代表抗生素在感染部位實(shí)際能發(fā)揮作用的情況. 第11頁(yè)，共168頁(yè)。PAE（抗生素后效應(yīng)）細(xì)菌短暫接觸抗生素后，去除抗生素細(xì)菌仍然受抑制的現(xiàn)象第12頁(yè)，共168頁(yè)。Time with concentrations below the MICTIMEMICAntibioticsBacterial count Bl

4、oodLevel109 108 107 106 105 104 103 102 101PAEPAETIMECUREDPAE第13頁(yè)，共168頁(yè)。PAE的可能機(jī)理包括有：細(xì)菌細(xì)胞壁從可逆性非致命損傷中復(fù)原抗菌藥物在結(jié)合位點(diǎn)或細(xì)胞質(zhì)周?chē)g隙的持續(xù)性結(jié)合開(kāi)始重新合成前必須的酶系的準(zhǔn)備和合成時(shí)間第14頁(yè)，共168頁(yè)。Shah在1976年 (Shah PM, Dtsch Med Wochenschr 1976;101:325-8)首次提出抗菌藥物可被分為2大類(lèi)，即濃度依賴(lài)型和時(shí)間依賴(lài)型第15頁(yè)，共168頁(yè)。殺菌曲線與抗菌藥物分類(lèi)Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTi

5、carcillin第16頁(yè)，共168頁(yè)。濃度依賴(lài)性抗菌作用 藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加 臨床用藥目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125這類(lèi)藥物包括：氨基苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽(yáng)霉素、萬(wàn)古霉素。第17頁(yè)，共168頁(yè)。第18頁(yè)，共168頁(yè)。濃度非依賴(lài)性抗菌作用抗生素的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗生素濃度維持在細(xì)菌MIC之上有關(guān)。臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時(shí)間，一般為40%給藥間歇以上。這類(lèi)藥物包括：-內(nèi)酰胺類(lèi)、紅霉素、克拉霉素、林可霉素第19頁(yè)，共168頁(yè)。020406080100020406080100Time abo

6、ve MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae第20頁(yè)，共168頁(yè)。依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類(lèi)濃度依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸

7、時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴(lài)且PAE或T1/2較長(zhǎng) 氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、兩性霉素B多數(shù)-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)阿奇霉素、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥 主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要參數(shù) TMIC主要參數(shù) AUC/MIC 第21頁(yè)，共168頁(yè)。-內(nèi)酰胺類(lèi)：青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯等；氨基糖苷類(lèi)：慶大霉素、阿米卡星等；大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：紅霉素、阿奇霉素等；糖肽類(lèi)：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素等；喹諾酮類(lèi)：環(huán)丙沙星、左氧沙星等；四環(huán)素類(lèi)：四環(huán)素、土霉素等；林可霉素和克林霉素磺胺類(lèi)：磺胺嘧啶等化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)第22頁(yè)，共168頁(yè)。管理分類(lèi)非限制使用：經(jīng)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用證明安全

8、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響小，價(jià)格較低的抗菌藥物。限制使用：在療效、安全性、對(duì)細(xì)菌耐藥性影響、藥品價(jià)格等某方面存在局限性。特殊使用：不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；藥品價(jià)格昂貴。第23頁(yè)，共168頁(yè)。臨床常見(jiàn)抗菌藥物-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素氨基糖甙類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)喹諾酮類(lèi)藥物其它抗菌藥物第24頁(yè)，共168頁(yè)。-內(nèi)酰胺抗生素 青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) -內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳青霉烯類(lèi) 頭孢烯類(lèi) 單環(huán)類(lèi) 頭霉素第25頁(yè)，共168頁(yè)。青霉素類(lèi)抗生素1. 青霉素G2. 苯氧青霉素（包括青霉素V等）3. 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等）4. 廣譜青霉

9、素（氨芐西林、阿莫西林等）5. 抗假單胞菌青霉素（羧芐西林、磺芐西林、呋芐西林、替卡西林、哌拉西林等）6. 主要作用革蘭氏陰性桿菌的青霉素（美西林、替莫西林等）第26頁(yè)，共168頁(yè)。青霉素類(lèi)特征與臨床應(yīng)用價(jià)值特征：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成；殺菌劑；時(shí)間依賴(lài)性；非限制使用；無(wú)論采取何種給藥方式，使用前必須詢(xún)問(wèn)過(guò) 敏史，并行青霉素皮膚試驗(yàn)。臨床應(yīng)用：根據(jù)各自的抗菌特點(diǎn)第27頁(yè)，共168頁(yè)。臨床常用青霉素類(lèi)藥物青霉素G（Penicillin G）抗菌譜： G球菌(鏈球菌、敏感葡萄球菌） G球菌(腦膜炎、淋病奈瑟菌) 其它：白喉?xiàng)U菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌等。適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性感染，如敗血癥、肺炎、腦

10、膜炎、咽炎、扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、丹毒等。 第28頁(yè)，共168頁(yè)。臨床常用青霉素類(lèi)藥物苯唑西林（Oxacillin）抗菌譜： 有效對(duì)抗產(chǎn)青霉素酶的金黃色 葡萄球菌。適應(yīng)癥： 應(yīng)用于產(chǎn)酶葡萄球菌所引起的感染； 臨床試驗(yàn)室篩查MRS（耐甲氧西林的葡萄球菌） 第29頁(yè)，共168頁(yè)。臨床常用青霉素類(lèi)藥物阿莫西林（Amoxicillin）抗菌譜： G球菌(鏈球菌、敏感葡萄球菌) G球菌(腦膜炎、淋病奈瑟菌) G桿菌(流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門(mén)氏 菌、志賀氏菌、變形桿菌等)適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性感染第30頁(yè)，共168頁(yè)。臨床常用青霉素類(lèi)藥物哌拉西林（Piperacillin）抗菌譜： G球菌(

11、鏈球菌、敏感葡萄球菌) G菌* (大腸埃希菌、變形桿菌、肺炎克雷白菌、 假單胞菌屬、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、淋 病奈瑟菌、嗜血桿菌屬等)適應(yīng)癥： 上述G菌和某些厭氧菌所致的急性感染第31頁(yè)，共168頁(yè)。頭孢菌素類(lèi)抗生素表1按“世代”歸類(lèi)的頭孢菌素舉例第一代 第二代 第三代 第四代頭孢氨芐頭孢呋辛頭孢噻肟 頭孢他啶 頭孢匹羅頭孢唑啉頭孢克羅頭孢唑肟 頭孢哌酮 頭孢匹姆頭孢拉定頭孢三嗪 頭孢磺啶 頭孢宙蘭頭孢羥氨芐頭孢地嗪 頭孢瑟利頭孢克肟 頭孢地尼頭孢布烯 頭孢帕肟酯 頭孢他美酯 頭孢托侖酯第32頁(yè)，共168頁(yè)。頭孢菌素類(lèi)抗生素的作用特點(diǎn)特征第一代第二代第三代第四代對(duì)G(+)菌活性+/+對(duì)G(-)

12、菌活性+/+對(duì)綠膿桿菌-/+酶穩(wěn)定性差中強(qiáng)更強(qiáng)腎毒性有小無(wú)無(wú)第33頁(yè)，共168頁(yè)。第一代頭孢菌素品種 頭孢噻吩，頭孢唑啉，頭孢匹林；頭孢氨芐, 頭孢羥氨芐，頭孢拉定，頭孢曲嗪特點(diǎn)對(duì)G菌作用優(yōu)于二、三代頭孢菌素；對(duì)金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定；對(duì)G桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，作用差；對(duì)銅綠假單胞菌與厭氧菌無(wú)效；腎毒性高于二、三代頭孢菌素。第34頁(yè)，共168頁(yè)。第一代頭孢菌素頭孢唑啉（Cefozolin）抗菌譜： G球菌(鏈球菌、葡萄球菌) G菌 (大腸埃希菌、變形桿菌、肺炎克雷白菌、嗜血桿菌屬等)適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性輕度或中度感染，如上感、皮膚軟組織感染、支氣管炎等。第35頁(yè)，共168

13、頁(yè)。第二代頭孢菌素品種： 頭孢呋辛，頭孢孟多，頭孢尼西，頭孢西丁， 頭孢美唑；頭孢呋辛酯，頭孢克洛，頭孢丙稀特點(diǎn) 1 對(duì)G 桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定； 2 對(duì)G菌保留較好的抗菌活性； 3 對(duì)腸道桿菌作用； 4 對(duì)厭氧菌有效； 5 對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效； 6 腎毒性低于第一代頭孢菌素。第36頁(yè)，共168頁(yè)。第二代頭孢菌素頭孢呋辛（Cefuroxime）抗菌譜： G球菌接近一代頭孢菌素； G菌 ( 大腸埃希菌、變形桿菌、克雷白菌屬、 假單胞菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、淋病奈瑟菌、嗜血桿菌屬等)適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性感染。第37頁(yè)，共168頁(yè)。第三代頭孢菌素品種： 頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢

14、哌酮，頭孢唑肟，頭孢匹胺，頭孢地嗪；頭孢克肟，頭孢泊肟酯，頭孢妥侖酯，頭孢他美酯特點(diǎn) 1 對(duì)G 桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定； 2 對(duì)G菌抗菌活性 ； 3 對(duì)腸道桿菌作用； 4 對(duì)厭氧菌作用； 5 對(duì)銅綠假單胞菌作用。第38頁(yè)，共168頁(yè)。第三代頭孢菌素頭孢噻肟（Cefotaxime）抗菌譜： G球菌（對(duì)鏈球菌作用較強(qiáng)） G菌 ( 對(duì)大腸埃希菌、奇異變形桿菌、克雷白 菌屬、奈瑟菌、嗜血桿菌屬等敏感) 對(duì)腸球菌、MRS菌株、銅綠假單胞菌、陰溝桿菌耐藥。適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性感染 臨床篩查產(chǎn)ESBL與AmpC的標(biāo)志藥物第39頁(yè)，共168頁(yè)。第三代頭孢菌素頭孢曲松（Ceftriaxone）抗菌譜：

15、 同頭孢噻肟近似適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性感染； 由于半衰期為6-8小時(shí)，可以一天一次給藥 第40頁(yè)，共168頁(yè)。第三代頭孢菌素頭孢他啶（Ceftazidime）抗菌譜： 對(duì)銅綠假單胞菌作用顯著。 對(duì)腸球菌、MRS菌株、產(chǎn)ESBL與AmpC的菌株耐 藥適應(yīng)癥： 敏感菌，尤其是銅綠假單胞菌所致的急性感染； 臨床篩查產(chǎn)ESBL與AmpC的標(biāo)志藥物。 第41頁(yè)，共168頁(yè)。第四代頭孢菌素頭孢吡肟（Cefepime） 特點(diǎn) 1 對(duì)G菌抗菌活性強(qiáng)于第二、三代頭孢菌素； 2 對(duì)G 桿菌產(chǎn)生的類(lèi)酶高度穩(wěn)定； 3 對(duì)腸桿菌作用； 4 對(duì)厭氧菌作用； 5 對(duì)銅綠假單胞菌作用同頭孢他啶。 適應(yīng)癥 敏感菌所致的急性

16、中、重度感染。第42頁(yè)，共168頁(yè)。三種-內(nèi)酰胺酶抑制劑的特征比較酶抑制劑種類(lèi)克拉維酸舒巴坦他唑巴坦來(lái)源棒狀鏈球菌合成舒巴坦衍生物質(zhì)粒介導(dǎo)內(nèi)酰胺酶染色體介導(dǎo)內(nèi)酰胺酶金屬酶臨床應(yīng)用AugmentinTimentinUnasynSulperazoneTazocin第43頁(yè)，共168頁(yè)。-內(nèi)酰胺抗生素/ 抑制劑品種阿莫西林/克拉維酸 Augmentin，安滅菌替卡西林/克拉維酸 Timentin，特美汀氨芐西林/舒巴坦 Unasyn，優(yōu)立新頭孢哌酮/舒巴坦 Sulperazone，舒普深哌拉西林/他唑巴坦 Tazocin，特治星第44頁(yè)，共168頁(yè)。特點(diǎn)： 1 抗菌譜廣，對(duì) G 、G 菌、厭氧菌作用

17、顯著； 2 對(duì) 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定； 3 對(duì)金屬酶不穩(wěn)定。適應(yīng)癥 1 用于重度細(xì)菌感染； 2 多重耐藥株感染； 3 醫(yī)院獲得性腸桿菌屬細(xì)菌感染； 4 免疫低下者感染。 碳青霉烯類(lèi)第45頁(yè)，共168頁(yè)。亞胺培南（Imipenem）體內(nèi)易被腎去氫酞酶水解滅活，故需與抑制劑-西司他汀合用（泰能）；抗菌譜廣；屎腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌屬等由于產(chǎn)生金屬酶、MRS因靶位改變對(duì)本藥耐藥；臨床適用于各種敏感菌所致的危重感染。尤其適用于產(chǎn)ESBL或AmpC酶耐藥細(xì)菌感染。碳青霉烯類(lèi)第46頁(yè)，共168頁(yè)。碳青霉烯類(lèi)帕尼培南（Panipenem）抗菌譜、抗菌作用與亞胺培南相似金黃色葡萄球菌與MRSA亞胺培南銅

18、綠假單胞菌 MIC對(duì)治療效果有較好預(yù)見(jiàn)作用。當(dāng)藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快恢復(fù)生長(zhǎng)。5. 半衰期普遍較短，需多次給藥。不良反應(yīng)不一定與恒定血清或組織濃度有關(guān)。-內(nèi)酰胺類(lèi)藥效學(xué)特點(diǎn)第51頁(yè)，共168頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)1、由鏈霉菌屬培養(yǎng)液獲得者鏈霉素卡那霉素妥布霉素核糖霉素2、由小單孢菌屬濾液中獲得者慶大霉素西索霉素小諾霉素福提米星達(dá)地米星3、半合成阿米卡星奈替米星地貝卡星異帕米星第52頁(yè)，共168頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)對(duì)腸桿菌科和葡萄球菌屬細(xì)菌有良好抗菌作用，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)作用，如鏈霉素、卡那霉素。對(duì)腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌具強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)葡萄球菌屬亦有良好作用，如慶大霉素、妥布霉素

19、、奈替米星、阿米卡星、依替米星。 第53頁(yè)，共168頁(yè)。 對(duì)目前品種的簡(jiǎn)要評(píng)價(jià)鏈霉素僅用于結(jié)核病，布氏桿菌病。新霉素不能用于非腸道給藥核糖霉素僅用于輕、中度感染小諾霉素卡那霉素趨于少用慶大霉素偏于濫用，有逐漸被取代趨勢(shì)托布霉素曾考慮為精選藥物丁胺卡那對(duì)耐藥菌有重要價(jià)值西梭霉素沒(méi)有突出的價(jià)值奈替米星是目前推崇的藥物福提米星降低耳、腎毒性有較大突破達(dá)地米星第54頁(yè)，共168頁(yè)。共性：1. 水溶性好，穩(wěn)定，胃腸道吸收差。2. 廣譜，某些品種對(duì)結(jié)核、綠膿桿菌有效。3. 對(duì)鏈球菌、腸球菌、厭氧菌無(wú)效。4. 抑制蛋白質(zhì)合成。5. 部分交叉耐藥，耐藥株中奈替米星有1/3敏感。6. 不同程度腎、耳毒性及神經(jīng)肌

20、肉阻滯作用。第55頁(yè)，共168頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)初期應(yīng)用原則 避免過(guò)高的血藥峰濃度（毒副反應(yīng)） 維持一定的血藥谷濃度（療效） 峰濃度/谷濃度之差較小，臨床應(yīng)用難于掌握CmaxEfficacyCminToxicity第56頁(yè)，共168頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)研究進(jìn)展PK/PD類(lèi)型 濃度依賴(lài)型抗生素 Cmax/MIC 達(dá)到 8-12，可達(dá)到90以上的有效率。 1日1次給藥可以達(dá)到較高的Cmax，使藥物的抗菌活性增加。第57頁(yè)，共168頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)研究進(jìn)展具有確切的PAE 與藥物濃度呈正相關(guān)，1日1次給藥可以增加藥物濃度，延長(zhǎng) PAE； 與細(xì)菌種類(lèi)有關(guān)； 與暴露時(shí)間有關(guān)； 與抗生素活性有關(guān)； PAE一般為2-4

21、h（0.5-8h）。第58頁(yè)，共168頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)研究進(jìn)展適應(yīng)性耐藥細(xì)菌暴露于氨基糖苷類(lèi)藥物后，很快出現(xiàn)的殺菌作用暫時(shí)的、可逆的不應(yīng)答現(xiàn)象，主要見(jiàn)于革蘭陰性菌。一般給藥2h出現(xiàn)，6-16h耐藥性最高，24h部分恢復(fù)，40h完全恢復(fù)， 采用1日1次給藥方案，再次給藥時(shí)細(xì)菌敏感性已恢復(fù)，可獲良好療效。第59頁(yè)，共168頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)研究進(jìn)展氨基糖苷類(lèi)毒性損害 機(jī)制：氨基糖苷類(lèi)在上皮細(xì)胞溶酶體內(nèi)積聚，形成髓樣體，抑制磷脂酶與神經(jīng)鞘磷 脂酶。 預(yù)防關(guān)鍵：減少藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi)。 研究顯示，耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷的過(guò)程具有飽和性， 故1日1次給藥不會(huì)增加耳腎細(xì)胞內(nèi)的藥物累計(jì)。第60頁(yè)，共168頁(yè)。濃度依

22、賴(lài)性抗生素Cmax/MIC確切的PAE反復(fù)給藥適應(yīng)性耐藥毒性不增加ONCE-DAILY1.提高療效2.不增加不良反應(yīng)3.藥物經(jīng)濟(jì)與依從第61頁(yè)，共168頁(yè)。氨基糖苷類(lèi) ONCE-DAILY指針具有強(qiáng)烈指針臨床情況革蘭陰性菌感染與常規(guī)給藥可能無(wú)差別(一般指針)革蘭陽(yáng)性菌感染缺乏證據(jù)兒童老年孕婦燒傷肥胖,囊性纖維化腦膜炎SSI骨關(guān)節(jié)，肌苷清除率20%體重不適應(yīng)腸球菌感染第62頁(yè)，共168頁(yè)。喹諾酮類(lèi)改變藥代與抗菌活性與DNA結(jié)合、抗菌必須 不能改變小分子，F(xiàn)，與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合，抗菌譜擴(kuò)寬與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合抗菌譜、抗菌活性改變多為飽和雜環(huán)：五元（抗G+），六元（抗G-） 藥物相互結(jié)合 改變藥代與抗

23、菌譜（厭氧菌） 改善毒性（光毒，甲氧基）第63頁(yè)，共168頁(yè)。喹諾酮新分類(lèi)及特征簡(jiǎn)表 第一代第二代第三代 第四代代表藥 萘啶酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡哌酸 環(huán)丙沙星 格帕沙星 莫西沙星 氟洛沙星 帕珠沙星 加替沙星抗菌譜 G(-)桿菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 非典型菌 非典型菌 厭氧菌 厭氧菌應(yīng)用范圍 尿路、腸道 各系統(tǒng)感染 各系統(tǒng)感染 各系統(tǒng)感染表示該作用較上一代增強(qiáng)第64頁(yè)，共168頁(yè)。氟喹諾酮類(lèi)優(yōu)點(diǎn)：（1）抗菌譜廣，抗菌活力強(qiáng)，（2）多數(shù)半衰期長(zhǎng)，組織體液濃度高，（3）多數(shù)有口服和靜脈制劑，適合序貫療法，（4）具有明顯PA

24、E，（5）與其他抗菌藥物無(wú)明顯交叉耐藥，（6）產(chǎn)品價(jià)格低于其他半合成抗生素。第65頁(yè)，共168頁(yè)。新一代氟喹諾酮類(lèi)的特點(diǎn)：對(duì)G（+）球菌的抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)厭氧菌包括脆弱擬桿菌的作用增強(qiáng)，增強(qiáng)了對(duì)非典型病原體（肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌）以及結(jié)核分枝桿菌的作用多數(shù)產(chǎn)品半衰期延長(zhǎng)第66頁(yè)，共168頁(yè)。喹諾酮類(lèi)不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：GAGB受體拮抗劑 光敏反應(yīng)：Fleroxacin，Sparfloxacin Lemofloxacin (C8鹵素元素有關(guān))關(guān)節(jié)損害與跟腱炎：幼齡動(dòng)物關(guān)節(jié)軟骨損害心臟毒性: QT 間期延長(zhǎng) (Grepafloxacin)肝毒性: ALT/AST升高(Travoflox

25、acin)溶血反應(yīng): Temafloxacin綜合征 干擾糖代謝（糖尿病人應(yīng)用注意，Gatifloxacin）第67頁(yè)，共168頁(yè)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)共性：（1）窄譜：球菌，部分厭氧菌，軍團(tuán)菌屬，支原體，衣原體等，（2）組織中濃度相對(duì)高（3）經(jīng)膽汁排泄（4）有PAE（5）毒性低（6）不易透過(guò)血腦屏障（7）不同程度交叉耐藥。注意：（1）適于中、輕度感染（2）避免與繁殖期殺菌劑合用（3）孕婦和肝功能不全者不宜選用本類(lèi)酯化物（4）為肝臟藥物代謝酶抑制劑，可使茶堿、華法令、卡馬西平在肝內(nèi)代謝降低。第68頁(yè)，共168頁(yè)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的分類(lèi)結(jié)構(gòu)常用品種新開(kāi)發(fā)品種十四元大環(huán) 紅霉素 Roxithromycin(RXM

26、)羅紅霉素 竹桃霉素 Clarithomycin(CAM)甲基紅霉素 Dirithromycin(DRM)地紅霉素 Flurithromycin(FUM)氟紅霉素十五元大環(huán) Azithromycin(AZM)阿齊霉素十六元大環(huán) 白霉素 Rokitamycin(RKM)羅他霉素 麥他霉素 Miocamycin(MOM)美歐卡霉素 螺旋霉素 交沙霉素第69頁(yè)，共168頁(yè)。新大環(huán)內(nèi)酯抗生素簡(jiǎn)介及特征比較十四元環(huán)品 名抗 菌 譜臨 床 藥 理Roxithronycin(RXM)羅紅霉素（羅力得）與EM近似血峰濃度高，半衰期12h，組織滲透性好，耐受性好。Dirithronycin(DRM)地紅霉素與E

27、M近似血濃度不高，但組織濃度高且持久半衰期2050h。Clarithromycin(CAM)甲基紅霉素（克拉仙Klacid）抗G(-)菌(流感卡他布,軍團(tuán)菌)能力增加血藥及組織濃度均高，半衰期4.7h。Flurithromycin(FUM)氟紅霉素與EM近似組織濃度較高，半衰期8h十五Aokitamycin(RKM)阿齊紅霉素抗G(-)菌（含肺炎菌）厭氧菌增強(qiáng)組織細(xì)胞內(nèi)濃度高，痰藥濃度高于血5倍，PAE3h，半衰期40h十六元環(huán)Rokitamycin(RKM）羅他霉素丙酰白霉素對(duì)軍團(tuán)菌支原體彎曲桿菌療效高血組織，胞內(nèi)濃度均高，半衰期約2h。Miocamycin(MOM)美歐卡霉素、乙酰麥地霉素

28、與RDM近似生物利用度好，血與組織濃度高，半衰期約2h。第70頁(yè)，共168頁(yè)。新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的特點(diǎn)：1. 抗菌譜擴(kuò)大，抗菌力增強(qiáng)。2. 組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高，血藥濃度也有所提高，體內(nèi)分布廣，半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)抗菌作用大。3. 口服吸收良好，給藥劑量與次數(shù)減少。4. 副作用輕微，易于耐受。5. 有潛在的免疫調(diào)節(jié)功能。第71頁(yè)，共168頁(yè)。糖肽類(lèi)抗菌機(jī)制：抑制細(xì)胞壁合成；抗菌活性：對(duì)所有革蘭陽(yáng)性菌具有抗菌活性，包括腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、MRS等；臨床常用品種：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧第72頁(yè)，共168頁(yè)。林可霉素和克林霉素四環(huán)素類(lèi) 金霉素土霉素四環(huán)素 多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）米諾環(huán)素（二甲胺四

29、環(huán)素）其他類(lèi) 磷霉素 福霉素（夫西地酸）利福霉素類(lèi) 甲硝唑類(lèi)第73頁(yè)，共168頁(yè)?？菇Y(jié)核藥異菸肼、異菸腙乙胺丁醇利福平、利福定、利福布丁、利福噴丁吡嗪酰胺衛(wèi)非寧（異菸肼0.15+利福平0.3）衛(wèi)非特（異菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）第74頁(yè)，共168頁(yè)?？箙捬蹙幖紫踹蚣疤嫦踹?磷霉素國(guó)內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對(duì)綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較B內(nèi)酰胺類(lèi)稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強(qiáng)，由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸

30、收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。第75頁(yè)，共168頁(yè)?？拐婢巸尚悦顾谺、脂質(zhì)體兩性霉素B三唑類(lèi)：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑、伏立康唑卡泊芬凈 Cancidas或Carspofungin制霉菌素5氟胞嘧啶第76頁(yè)，共168頁(yè)?？共《舅師o(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷 丙氧鳥(niǎo)苷拉米夫定、阿糖腺苷、干擾素抗艾滋病藥 ：1,NRTI-AZT、ddI、 ddc、 3TC、 d4T 、 ABC2,NNRTI-Nevirapine、 Delavirdine Efavirenza3,PI-IDV 、RIV 、SQT、 NVP第77頁(yè)，共168頁(yè)。不合理用藥的表現(xiàn)表現(xiàn)例次構(gòu)成比(%)無(wú)適應(yīng)癥5530.09療程過(guò)長(zhǎng)6838.

31、20療程過(guò)短00劑量過(guò)大158.43劑量過(guò)小00途徑不正確00選藥不正確31.69重復(fù)用藥73.93用藥次數(shù)過(guò)少2011.24術(shù)前預(yù)防時(shí)機(jī)不當(dāng)105.62術(shù)后預(yù)防時(shí)機(jī)不當(dāng)21.12合計(jì)178/第78頁(yè)，共168頁(yè)?？咕幬锖侠硎褂玫呐袛?“患者所用藥物適合其臨床需要，所用劑量及療程符合患者個(gè)體情況，所耗經(jīng)費(fèi)對(duì)患者和社會(huì)均屬最低” (WHO, 1985).第79頁(yè)，共168頁(yè)?？咕幬锱R床應(yīng)用的基本原則 抗菌藥物應(yīng)用必須具有明確適應(yīng)癥； 根據(jù)細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)選擇抗菌藥物； 根據(jù)抗菌藥物特點(diǎn)應(yīng)用； 根據(jù)患者病情、病原菌種類(lèi)及抗菌藥物特 點(diǎn)制訂抗菌治療方案。第80頁(yè)，共168頁(yè)。合理選用抗菌藥根據(jù)藥

32、效學(xué)選用按藥代動(dòng)力學(xué)特性選用按患者具體情況選用第81頁(yè)，共168頁(yè)。根據(jù)藥效學(xué)選用抗生素根據(jù)臨床診斷選擇了解細(xì)菌感染的流行病學(xué)資料細(xì)菌的耐藥性及藥敏結(jié)果其他第82頁(yè)，共168頁(yè)。葡萄球菌感染的藥物選擇首選 可選不產(chǎn)酶青G紅、林可、青V產(chǎn)酶耐酶青紅、一代頭孢、萬(wàn)古耐甲氧西林萬(wàn)古阿米卡星、奈替米星(MRSA, MRSE)SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹諾酮第83頁(yè)，共168頁(yè)?？咕幬锏倪m應(yīng)癥 病原微生物 首選藥物 可選藥物 流感桿菌 氨芐西林、氯霉素 大腸桿菌 哌拉西林、慶大霉素 哌拉西林加氨基糖苷 類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)大腸桿菌（尿路感染）諾復(fù)沙星、頭孢氨芐 復(fù)方SMZ-TMP、 其他氟喹諾類(lèi)腸桿

33、菌屬（產(chǎn)氣、陰溝） 氨基糖類(lèi) 三代頭孢菌素、 氟喹諾酮類(lèi)變形桿菌屬 氨基糖苷類(lèi)、哌拉西林 三代頭孢菌素、 氟喹諾酮類(lèi)第84頁(yè)，共168頁(yè)。根據(jù)藥效學(xué)選用抗生素根據(jù)臨床診斷選擇了解細(xì)菌感染的流行病學(xué)資料細(xì)菌的耐藥性及藥敏結(jié)果其他第85頁(yè)，共168頁(yè)。常見(jiàn)社區(qū)獲得性呼吸道感染急性咽炎急性扁桃體炎急性中耳炎急性鼻竇炎急性支氣管炎慢性支氣管炎急性發(fā)作支氣管擴(kuò)張繼發(fā)感染肺炎第86頁(yè)，共168頁(yè)。社區(qū)獲得性呼吸道感染常見(jiàn)病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌軍團(tuán)菌肺炎衣原體肺炎支原體病毒金匍菌G-桿菌第87頁(yè)，共168頁(yè)。急性咽炎病原體病原體 引起疾病 檢出率 注病毒 鼻病毒 普通感冒 20 春秋多發(fā)

34、冠狀病毒 普通感冒 =5 冬季多發(fā) 腺病毒 咽炎、結(jié)膜炎 5 單純皰疹病毒 齦炎、咽炎 4 流感、副流感病毒 流感 普通感冒 4 其它病毒 咽炎細(xì)菌肺炎衣原體肺炎支原體病原不明Mandell GL: Principles and practice of infectious diseases5th ed 2000第88頁(yè)，共168頁(yè)。病原體 引起疾病 檢出率 注病毒 細(xì)菌 A組化膿性鏈球菌 咽炎、扁桃體炎 1530 小兒50 C組溶血性鏈球菌 咽炎、扁桃體炎 510 成人多見(jiàn) 厭氧菌混合感染 咽炎齦炎 1 其它G球菌、G桿菌 咽炎 1肺炎衣原體 肺炎、支氣管炎 不清肺炎支原體 肺炎、支氣管炎

35、65歲 過(guò)去3個(gè)月中應(yīng)用-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 嗜酒 免疫抑制性疾病 合并其它內(nèi)科疾病 接觸托兒所兒童社區(qū)獲得性肺炎（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）第94頁(yè)，共168頁(yè)。某些特異性致病微生物感染的危險(xiǎn)因素腸道G-菌 住養(yǎng)老院 有心肺疾病 嗜酒 合并其它內(nèi)科疾病 近期應(yīng)用抗生素社區(qū)獲得性肺炎（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）第95頁(yè)，共168頁(yè)。某些特異性致病微生物感染的危險(xiǎn)因素銅綠假單孢菌 結(jié)構(gòu)性肺疾?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張） 皮質(zhì)激素治療（10mg/天） 過(guò)去的一個(gè)月曾經(jīng)用過(guò)廣譜抗生素7天 營(yíng)養(yǎng)不良社區(qū)獲得性肺炎（ATS,2001，AJRCCM,1

36、63:1730-1754）第96頁(yè)，共168頁(yè)。根據(jù)藥效學(xué)選用抗生素根據(jù)臨床診斷選擇細(xì)菌感染的流行病學(xué)資料細(xì)菌的耐藥性及藥敏結(jié)果其他第97頁(yè)，共168頁(yè)。細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制產(chǎn)生各種滅活酶 有關(guān)抗菌藥物 主要細(xì)菌 內(nèi)酰胺酶 內(nèi)酰胺類(lèi) GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感桿菌 氨基糖苷鈍化酶 氨基糖苷類(lèi) GNR、葡萄球菌、腸球菌 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌靶位改變 PBPs改變 內(nèi)酰胺類(lèi) MRS、 PRSP DNA螺旋酶改變 喹諾酮類(lèi) GNR RNA多聚酶改變 利福平 GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌屬 合成D丙氨酸D乳 萬(wàn)古霉素 VRE 酸酶泵出系統(tǒng)增多/強(qiáng) 四環(huán)素/喹諾酮類(lèi) G

37、NR、鏈球菌、葡萄球菌、支原體膜通透性減少 喹諾酮類(lèi) GNR、 間隔縮小/biofilm 第98頁(yè)，共168頁(yè)。第99頁(yè)，共168頁(yè)。外膜通透性降低抗生素的滲透障礙12%抗生素作用靶位的改變 8%細(xì)菌產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶 80%細(xì)菌有能量依賴(lài)性的主動(dòng)外排泵抗菌藥物為底物（多重耐藥）細(xì)菌對(duì)b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的主要耐藥機(jī)理亞太地區(qū)細(xì)菌耐藥性研討會(huì)，新加坡，1995年12月1315日7/22/2022第100頁(yè)，共168頁(yè)。內(nèi)酰胺酶及其對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)的作用有關(guān)酶類(lèi) 有關(guān)細(xì)菌 所作用的內(nèi)酰胺類(lèi) 不受作用者質(zhì)粒介導(dǎo)的 多種GNR 多數(shù)青霉素 II /III/IV代頭孢菌素普通內(nèi)酰胺酶 I代頭孢菌素 單環(huán)類(lèi) 如T

38、EM1,2/SHV1/OXA II代（孟多） 頭霉素 酶抑制劑復(fù)合制劑 碳青霉烯類(lèi)質(zhì)粒介導(dǎo)ESBLs 肺炎桿菌 同上 頭霉素 如TEM-329和SHV-29 大腸桿菌 II/III代頭孢 酶抑制劑復(fù)合制劑 腸桿菌屬 單環(huán)類(lèi) 碳青霉烯類(lèi) 枸櫞酸桿菌屬 沙雷菌屬 沙門(mén)菌屬 第101頁(yè)，共168頁(yè)。內(nèi)酰胺酶及其對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)的作用 有關(guān)酶類(lèi) 有關(guān)細(xì)菌 所作用的內(nèi)酰胺類(lèi) 不受作用者質(zhì)粒介導(dǎo)的 AmpC型 肺炎桿菌 同上 碳青霉烯類(lèi)* 內(nèi)酰胺酶 大腸桿菌 頭霉素類(lèi) IV代頭孢染色體介導(dǎo)的AmpC型 陰溝桿菌 同上 碳青霉烯類(lèi)內(nèi)酰胺酶 綠膿桿菌 弗勞地枸櫞酸桿菌 粘質(zhì)沙雷氏菌*為內(nèi)酰胺酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，不易與頭孢拉

39、丁合用 與氨基糖苷類(lèi)/氟喹諾酮類(lèi)有相加/協(xié)同作用，但易單用 天然耐藥（嗜麥芽假單孢菌、洋蔥假單孢菌） 被染色體介導(dǎo)的含鋅的碳青霉烯酶所水解 第102頁(yè)，共168頁(yè)。么是ESBL 超廣譜b-內(nèi)酰胺酶(ESBL)是能水解頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢三嗪等第三代頭孢菌素及氨曲南等單環(huán)類(lèi)抗生素，并介導(dǎo)細(xì)菌對(duì)這些抗生素耐藥的b-內(nèi)酰胺酶。什周清德，繆競(jìng)智，張秀珍，產(chǎn)ESBL肺炎克雷白菌醫(yī)院感染分子流行病學(xué)研究中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2000, 10(1): 107/22/2022第103頁(yè)，共168頁(yè)。ESBLs 特點(diǎn)主要由肺炎克雷伯菌和大腸桿菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生 克雷伯菌 大腸桿菌 沙雷菌屬 沙門(mén)菌屬 變形桿

40、菌第104頁(yè)，共168頁(yè)。ESBLs 特點(diǎn) 由普通-內(nèi)酰胺酶TEM-1,TEM-2,SHV-1突變而來(lái)，對(duì)三代頭孢菌素及氨曲南耐藥 質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBL已近百種： 耐藥譜寬，耐藥程度重，傳播范圍廣，幾乎世界各地都有它的身影第105頁(yè)，共168頁(yè)。ESBL監(jiān)測(cè)及實(shí)驗(yàn)室報(bào)告倪語(yǔ)星，質(zhì)粒介導(dǎo)的b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的耐藥性問(wèn)題及檢測(cè)中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，1999, 22(5): 316臨床分離到大腸桿菌或克雷伯菌屬細(xì)菌，均應(yīng)檢測(cè)是否產(chǎn)ESBL，如確認(rèn)為產(chǎn)ESBL菌株，不管體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果如何，對(duì)所有第三代頭孢菌素和氨曲南均應(yīng)報(bào)告耐藥。7/22/2022第106頁(yè)，共168頁(yè)。與ESBL定植或感染相關(guān)的危險(xiǎn)因

41、素經(jīng)?；蜷L(zhǎng)期住院長(zhǎng)期住重癥監(jiān)護(hù)病房在養(yǎng)老院或慢性病護(hù)理院中性粒細(xì)胞減少癥患者應(yīng)用頭孢他啶或其他三代頭孢菌素患者長(zhǎng)期或預(yù)防性使用抗生素歷史第107頁(yè)，共168頁(yè)。ESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase 臨床研究已經(jīng)證明：病人感染了ESBL組的死亡率（40%），明顯高于無(wú)ESBL組(18%）。兩組差異統(tǒng)計(jì)學(xué)有明顯差異（P=0.06)第108頁(yè)，共168頁(yè)。 當(dāng)懷疑產(chǎn)ESBL時(shí)，不管體外敏感與否，應(yīng)避免使用除頭霉菌素，碳青霉烯類(lèi)，b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑以外的其他頭孢菌素。第四代頭孢菌素仍未能解決ESBL的問(wèn)題，原則上，用它們

42、治療產(chǎn)ESBL菌株是不安全的。ESBL治療原則(1)陳民均，王輝，迎接b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的挑戰(zhàn)中華內(nèi)科雜志，1999, 38(8): 5117/22/2022第109頁(yè)，共168頁(yè)。 ESBL治療原則(2)倪語(yǔ)星，質(zhì)粒介導(dǎo)的b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的耐藥性問(wèn)題及檢測(cè)中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，1999, 22(5): 316針對(duì)ESBL特性及耐藥特點(diǎn)，推薦使用：碳青酶烯類(lèi)抗生素(亞胺培南/西司他丁)b-內(nèi)酰胺類(lèi)/酶抑制劑(舒普深，哌拉西林/他唑巴坦)7/22/2022第110頁(yè)，共168頁(yè)。對(duì)產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的治療對(duì)策1.應(yīng)用具有內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素2.亞安培南、美羅培南為最佳選擇。3.第四代頭孢菌素（根

43、據(jù)藥物敏感試驗(yàn))?4.CMZ、頭孢西?？梢允褂?藥敏實(shí)驗(yàn)敏感)5 AMK可以試用(藥敏實(shí)驗(yàn)敏感)6.試用環(huán)丙沙星(藥敏實(shí)驗(yàn)敏感)第111頁(yè)，共168頁(yè)。 什么是AmpC酶？AmpC酶革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)，由AmpC基因編碼產(chǎn)生的頭孢菌素酶，(Bush-I型酶)的代表酶產(chǎn)生機(jī)制ampD基因突變發(fā)生穩(wěn)定去阻遏作用，ampC基因可自由表達(dá)，將持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶類(lèi)型誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型、質(zhì)粒型第112頁(yè)，共168頁(yè)。染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)基因阻遏子細(xì)菌DNA產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶基因被去抑制-內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)誘導(dǎo)型：b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶基因被抑制敏感菌株暫時(shí)失活的基因阻遏子第113頁(yè)，共168頁(yè)。染

44、色體頭孢菌素酶特點(diǎn)ampD基因發(fā)生突變細(xì)菌DNA產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶基因被穩(wěn)定地去抑制持續(xù)高產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶突變結(jié)構(gòu)型:第114頁(yè)，共168頁(yè)。染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)質(zhì)粒型： 90年代后發(fā)現(xiàn)：有質(zhì)粒介導(dǎo)的與其同源的頭孢菌素酶。他們通過(guò)不同的基因轉(zhuǎn)移方式，轉(zhuǎn)至大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌等的質(zhì)粒上，編碼產(chǎn)生AmpC酶，形成質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。第115頁(yè)，共168頁(yè)。易產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌腸桿菌屬(陰溝腸桿菌)(產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產(chǎn)ESBL的細(xì)菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的細(xì)菌第116頁(yè)，共168

45、頁(yè)。產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的耐藥表型青霉素類(lèi)抗生素耐藥頭霉素類(lèi)抗生素耐藥單環(huán)類(lèi)抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥四代頭孢菌素(馬斯平)敏感碳青霉烯類(lèi)抗生素敏感第117頁(yè)，共168頁(yè)。AmpC 治療原則對(duì)嚴(yán)重感染,首選碳青酶烯類(lèi)也可以應(yīng)用四代頭孢菌素對(duì)一般感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥， 根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖苷類(lèi)(阿米卡星、 慶大霉素）、喹諾酮類(lèi)(環(huán)丙沙星） 及磺胺類(lèi)(TMP/SMZ）抗生素第118頁(yè)，共168頁(yè)。ESBL+質(zhì)粒AmpC=SSBL Supper Spectrum Beta Lactamases 僅碳青酶烯類(lèi)有效第119頁(yè)，共168頁(yè)。3種病原菌對(duì)青霉素耐藥率變化Di

46、agnostic Microbiology and Infectious Disease. 1997, 27: 21-289284克拉霉素（4-8）口服二、三代有高效第125頁(yè)，共168頁(yè)。MRSA epidemiology -ChinaPrevalence of MRSA %第126頁(yè)，共168頁(yè)。2524株MRSA對(duì)5種可選用抗生素耐藥率第127頁(yè)，共168頁(yè)。（去甲）萬(wàn)古霉素（Vancomycin） 替考拉寧（Teicoplanin） 利奈唑烷（Linezolid） 鏈陽(yáng)霉素（Streptogramins） 達(dá)托霉素（Daptomycin） 其他：氨基糖苷類(lèi)、米諾環(huán)素、夫西地酸、 喹諾酮

47、類(lèi)等耐甲氧西林葡萄球菌感染治療藥物第128頁(yè)，共168頁(yè)。S. aureusPenicillin1950sPenicillin-resistantS. aureusEvolution of Drug Resistance in S. aureusMethicillin1970sMethicillin-resistant S. aureus (MRSA)Vancomycin-resistantenterococci (VRE)Vancomycin1990s1997Vancomycinintermediate-resistantS. aureus (VISA) 2002 Vancomycin-re

48、sistantS. aureus第129頁(yè)，共168頁(yè)。Campaign to PreventAntimicrobial ResistanceCenters for Disease Control and Prevention National Center for Infectious Diseases Division of Healthcare Quality PromotionClinicians hold the solution!第130頁(yè)，共168頁(yè)。合理選用抗菌藥根據(jù)藥效學(xué)選用按藥代動(dòng)力學(xué)特性選用按患者具體情況選用第131頁(yè)，共168頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服， 肌注 血循環(huán)(靜

49、脈) 1-2h 0.5-1h 血清蛋白結(jié)合 游離狀態(tài) 組織分布：肺、肝、腎、骨、前列腺、漿膜腔、腦排泄：原形、代謝物形式第132頁(yè)，共168頁(yè)。組織濃度骨 克林霉素、林可霉素、磷霉素、氧氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星前列腺氟喹諾酮、紅霉素、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁 大環(huán)丙酯、林可霉素、利福霉素、頭孢哌酮、頭孢曲松；慶大霉素等、氨芐青霉素、哌拉西林漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠 第133頁(yè)，共168頁(yè)?？咕幵贑SF中的濃度腦膜無(wú)炎癥時(shí) 腦膜炎時(shí) 腦膜炎時(shí) CSF中濃度難測(cè)CSF濃度MIC CSF濃度MIC CSF濃度MIC 氯霉素 青霉素 鏈霉素 芐星青霉素 SD 氨芐青霉素 慶大霉素 林

50、可霉素 TMP 哌拉西林 妥布霉素 克林霉素 美洛西林 頭孢曲松 紅霉素 克拉霉素 拉氧頭孢 頭孢他定 苯唑青霉素 阿奇霉素 吡嗪酰胺 頭孢唑肟 酮康唑 多粘菌素 INH 頭孢噻肟 （0.8/d） 曲康唑 利福平 頭孢呋新 兩性B 乙胺丁醇 頭孢西丁 乙硫異煙胺 氨曲南 氟康唑 美羅培南 5FC 四環(huán)素, 氧氟沙星 甲硝唑 環(huán)丙沙星, 培氟沙星 阿昔洛韋 阿米卡星, 萬(wàn)古霉素第134頁(yè)，共168頁(yè)。按患者具體狀況選藥老人 肝功能不全兒童 腎功能不全孕婦、授乳婦 免疫缺陷者第135頁(yè)，共168頁(yè)。老人抗菌藥藥理腎功能減退，半減期長(zhǎng)，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌

51、水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多第136頁(yè)，共168頁(yè)。老人感染特點(diǎn)易發(fā)生細(xì)菌感染常見(jiàn)肺炎、慢支、尿感、膽道感染、敗血癥常見(jiàn)菌：G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌第137頁(yè)，共168頁(yè)。老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退、劑量低、分次注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡第138頁(yè)，共168頁(yè)。小兒抗菌藥藥理藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松，游離藥物多第139頁(yè)，共168頁(yè)。小兒抗菌治療劑量宜低避免應(yīng)用毒性明顯的藥物：氨基糖苷、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮

52、避免肌注第140頁(yè)，共168頁(yè)。孕婦抗菌藥藥理血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量宜增，對(duì)藥物毒性敏感藥物通過(guò)胎盤(pán)，影響胎兒第141頁(yè)，共168頁(yè)。乳婦抗菌治療授乳影響胎兒：磺胺、異菸肼、四、喹諾酮、紅、甲硝唑安全：b-內(nèi)酰胺類(lèi)第142頁(yè)，共168頁(yè)。肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用藥物對(duì)肝臟的作用肝病時(shí)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)自肝膽系統(tǒng)清除減少；按原量慎用減量應(yīng)用，酯化物具肝毒性避免應(yīng)用其酯化物林可類(lèi)半減期延長(zhǎng)，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高減量慎用氯在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)酶結(jié)合致 避免使用，尤應(yīng)高膽紅血癥避免與異煙肼同用異煙肼乙酰肼清除減少，具肝毒性避免使用或慎用兩性B肝毒

53、性、黃疸禁用四，土嚴(yán)重肝脂肪變性避免使用磺胺肝內(nèi)代謝，與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合， 避免使用引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑肝內(nèi)代謝滅活，肝病時(shí)滅活減少避免使用，或監(jiān)測(cè)血藥濃度慎用哌拉、阿洛腎、肝清除，肝病時(shí)清除減少?lài)?yán)重肝病時(shí)間減量慎用噻肟、噻吩腎、肝清除，嚴(yán)重肝病清除減少?lài)?yán)重肝病時(shí)間減量使用第143頁(yè)，共168頁(yè)。肝功能減退時(shí)適用的抗菌藥b-內(nèi)酰胺類(lèi)多粘菌類(lèi)氨基糖苷類(lèi)磷霉素萬(wàn)古霉素類(lèi)第144頁(yè)，共168頁(yè)。腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、

54、異煙肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下顯著減量應(yīng)用慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四環(huán)素類(lèi)*、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測(cè)條件下應(yīng)用*除多西環(huán)素外第145頁(yè)，共168頁(yè)。減 量 法輕度腎功能損傷2/31/2中度1/21/5重度1/51/10第146頁(yè)，共168頁(yè)。臨床決策 臨 床 決 策證

55、 據(jù) 病人資料 基礎(chǔ)、臨床、流行病學(xué)研究 隨機(jī)對(duì)照研究（RCT） 系統(tǒng)綜述知 識(shí)病人/醫(yī)生因素 文化信仰 個(gè)人價(jià)值 經(jīng)驗(yàn) 文化程度外部的規(guī)定和限制 政策法律 社會(huì)標(biāo)準(zhǔn) 時(shí)間 醫(yī)藥費(fèi)報(bào)銷(xiāo)指 南倫 理 道 德第147頁(yè)，共168頁(yè)。Improving drug use in hospital?Inappropriate prescribing practices in hospitalsIntervention to improve prescribing is uneasy to conduct, especially in private & teaching hospitalsIdeal i

56、ntervention: self-initiative, self-conduct, self-assessmentInterventions should be incorporated in the existing management system第148頁(yè)，共168頁(yè)。What is MTPMonitoring - Training - PlanningAdult learning processDescription of the recent situationProblem solving & scientific/reality testing80%20%Setting t

57、he target of improvementReflection of previous experience第149頁(yè)，共168頁(yè)。Components of MTPMonitoring:problem identification & measurementTraining:problem solvingPlanning:setting target of improvement第150頁(yè)，共168頁(yè)。MTP vs. INRUD framework 1. EXAMINEMeasure existing practices 2. DIAGNOSEIdentify causes & mot

58、ivations 3. TREATDesign & implement interventions4. FOLLOW UPMeasure changes in outcomes MPT第151頁(yè)，共168頁(yè)。Monitoring (problem identification and measurement)When MTP has been running:To follow up commitments from the previous sessionTo evaluate the result of improvementTo conclude the achievement To i

59、dentify the specific drug use problemTo select a priority problemTo determine drug use indicator(s) and data sourceTo identify the target of intervention第152頁(yè)，共168頁(yè)。Training (problem solving)Discuss the problem: why, underlying factors? Collect supporting informationCollect scientific information, e

60、.g., reference books, standard treatment guidelines, etc. Decide how to solve the problemSolve the problem第153頁(yè)，共168頁(yè)。Planning (setting target for improvement)Set a target of improvementSet measures to achieve targetAssign who is responsible for the execution of the planSet the date for the next MTP