人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版 03 藥效學(xué)

1、第3章 藥物(yow)效應(yīng)動(dòng)力學(xué)共六十九頁【目的(md)要求】掌握藥物的基本(jbn)作用，藥物劑量和效應(yīng)關(guān)系，作用于受體的藥物分類；熟悉藥物的作用機(jī)制，受體的概念和特性，受體的調(diào)節(jié)； 了解受體研究的由來，受體學(xué)說，受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，受體類型和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。共六十九頁藥物效應(yīng)(xioyng)動(dòng)力學(xué)基本內(nèi)容一、藥物的基本作用二、藥物劑量與效應(yīng)(xioyng)關(guān)系三、藥物與受體共六十九頁 一、藥物作用與藥理(yol)效應(yīng) 二、藥物作用的方式 三、藥物作用的兩重性藥物的基本(jbn)作用共六十九頁一、藥物作用(zuyng)與藥理效應(yīng)藥物作用（drug action）： 是藥物與機(jī)體大分子間的初始

2、作用，是動(dòng)因。藥理效應(yīng)（pharmacological effect）： 是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。如AD藥理效應(yīng)的基本類型：興奮（增加）、抑制(yzh)（減少）藥物作用的選擇性共六十九頁藥理(yol)效應(yīng)的基本類型：興奮(excitation)： 使機(jī)體器官原有功能提高/亢進(jìn)(kngjn)(augmentation)抑制(inhibition)： 機(jī)體器官原有功能的減弱、麻痹(paralysis)。特點(diǎn)：可同時(shí)存在； 可轉(zhuǎn)化，過度興奮衰竭(failure)。共六十九頁藥物作用(zuyng)的方式1、直接作用 和 間接作用直接作用：是藥物對(duì)其所接觸的器官、細(xì)胞 直接產(chǎn)生的作用。間接作

3、用：是通過機(jī)體反射機(jī)制或生理(shngl)調(diào)節(jié) 間接產(chǎn)生的藥物作用。如硝苯地 平引起反射性HR。共六十九頁局部(jb)作用 和 吸收作用局部作用：藥物吸收入血之前(zhqin)在用藥局部產(chǎn)生的直接作用?？顾崴帯⑼庥孟姿幬兆饔茫核幬飶慕o藥部位吸收入血后，分布到機(jī)體組織器官所呈現(xiàn)的作用，又稱全身作用。共六十九頁藥物(yow)作用的選擇性(selectivity)概念：藥物(yow)只對(duì)某些器官組織有作用或作用較強(qiáng)，而對(duì)其他的器官組織作用較弱或無作用。機(jī)制：分布不勻;組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)及生化功能不同; 與組織親和力; 組織細(xì)胞反應(yīng)性。特點(diǎn)：相對(duì)的意義：藥物分類的基礎(chǔ)，選藥的依據(jù) 作為新藥研究的主要方向

4、。共六十九頁二、藥物作用(zuyng)的兩重性治療作用與不良反應(yīng)（一）治療效果（therapeutic effect)指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理生化功能/病理過程，使機(jī)體恢復(fù)正常。對(duì)因治療(etiological treatment)：治本對(duì)癥治療(sympomatic treatment): 治標(biāo)補(bǔ)充治療（supplementary therapy)：補(bǔ)充體內(nèi)(t ni)營(yíng)養(yǎng)或代謝物質(zhì)的不足。共六十九頁(二)不良反應(yīng)(adverse reaction)概念：凡不符合用藥目的、給患者帶來不適/痛苦的反應(yīng)。與藥物(yow)劑量和作用相關(guān)的不良反應(yīng): 副作用，毒性反應(yīng)，后遺效應(yīng)，繼發(fā)反應(yīng)

5、，停藥反應(yīng)與機(jī)體反應(yīng)性有關(guān)的不良反應(yīng): 變態(tài)反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)，耐受性，依賴性共六十九頁三、不良反應(yīng) 1.副作用(side reaction)：藥物在治療量時(shí)和治療作用同時(shí)出現(xiàn)的、與治療目的無關(guān)的作用。 機(jī)制：藥物選擇性低/作用廣泛。 特點(diǎn)：1）藥物本身固有； 2）一般輕微，多為功能性變化(binhu)； 3）可預(yù)知、避免/減輕； 4）與治療作用相互轉(zhuǎn)化。共六十九頁不良反應(yīng)2毒性(d xn)反應(yīng)(toxic reaction)：用藥劑量過大或過久，藥物在體內(nèi)蓄積過多時(shí)對(duì)機(jī)體的危害性反應(yīng)。特點(diǎn) 較嚴(yán)重，一般可預(yù)知、避免。類型 急性毒性：用藥量過大、過快所致，多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)。 慢性毒性：

6、用藥過久致使藥物在體內(nèi)蓄積 而逐漸產(chǎn)生，多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌。 三致反應(yīng)（致突變、致癌、致畸）：是藥物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)所致的特殊毒性，屬慢性毒性。共六十九頁不良反應(yīng)3.后遺效應(yīng)(residual effect)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。4.停藥反應(yīng)(fnyng)(withdrawal reaction)：指突然停藥后原有疾病加劇,又稱回躍反應(yīng)(rebound reaction)5.繼發(fā)反應(yīng)(secondary reaction)：由藥物治療作用引起的不良后果。如久用廣譜抗生素引起的二重感染；久用皮質(zhì)激素引起的皮質(zhì)萎縮。 共六十九頁不良反應(yīng)6.變態(tài)反應(yīng)(allerg

7、ic reaction)：機(jī)體接受藥物后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，又稱過敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。 特點(diǎn)：與藥物作用、劑量無關(guān)；不易預(yù)知。 注意：?jiǎn)枴⒃嚒?zhǔn)備、處理。7. 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可與常人不同，但與藥物固有作用基本一致?；蛉毕莼蛳忍爝z傳異常所致(su zh),如G-6-PD缺陷用伯氨喹引起溶血共六十九頁不良反應(yīng)8.耐受性（tolerance）: 概念：連續(xù)用藥后人體對(duì)藥物反應(yīng)性，必須(bx)加大劑量方可達(dá)到原有的效應(yīng)。停藥后敏感性逐漸恢復(fù)。 類型：快速耐受性（tachyphylaxis）

8、 交叉耐受性（cross tolerance) 耐藥性（抗藥性，drug resistance): 病原體/腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性。共六十九頁不良反應(yīng)9.依賴性(dependence)：長(zhǎng)期應(yīng)用某些藥物后，機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生生理性/心理性依賴和需求。包括:(1)生理(shngl)依賴性(physiological dependence） 軀體依賴性(physical dependence） (2)心理依賴性(psychic dependence） 精神依賴性(psychological dependence）共六十九頁軀體(qt)依賴性(physical dependence）長(zhǎng)期(chngq)

9、用藥后 患者對(duì)藥物產(chǎn)生適應(yīng)和耐受，中斷用藥可導(dǎo)致嚴(yán)重的戒斷癥狀，即精神和軀體方面一系列特有的生理功能紊亂癥狀。具有耐受性證據(jù) 和 停藥癥狀。共六十九頁精神(jngshn)依賴性(psychological denpendence): 患者(hunzh)對(duì)藥物產(chǎn)生精神上的依賴，停藥會(huì)造成患者(hunzh)極大的精神負(fù)擔(dān)和主觀不適，渴望再次用藥，無客觀體征。無耐受性證據(jù) 和 停藥癥狀。共六十九頁第2節(jié) 藥物(yow)劑量與效應(yīng)關(guān)系 劑量（dose）：用藥的份量。量-效關(guān)系(dose-effect relationship) 在一定范圍內(nèi)，藥理效應(yīng)與劑量成正比。量-效曲線（dose-effect c

10、urve) 圖 藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)、劑量或濃度(nngd)為橫坐標(biāo)作圖。量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)按性質(zhì)分類。共六十九頁 DE無效(wxio)量閾劑量(jling)極量最小中毒量中毒量最小致死量致死量常用量治療量安全范圍一、藥物劑量與效應(yīng)：共六十九頁一、量效關(guān)系(gun x)100-50-E無效(wxio)量閾劑量中毒量最小致死量致死量常用量治療量安全范圍0最小中毒量極量C共六十九頁一、量效關(guān)系(gun x)變異性(variability)100-50-E無效(wxio)量閾劑量中毒量最小致死量致死量治療量安全范圍0最小中毒量極量lgC常用量共六十九頁劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑

11、量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)變異性(variability)最大效應(yīng)(xioyng)(maximum effect)藥物(yow)濃度效應(yīng)強(qiáng)度共六十九頁二、量反應(yīng)(fnyng)與質(zhì)反應(yīng)(一)量反應(yīng)（graded response)：1.概念：藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大效應(yīng)的百分率分級(jí)表示，如心率、血壓、尿量等，研究對(duì)象(duxing)為單一生物單位。2.量反應(yīng)量效曲線：直方雙曲線（真數(shù)濃度） 典型S形曲線（對(duì)數(shù)濃度）共六十九頁 量反應(yīng)(fnyng)量效關(guān)系曲線 直方雙曲線S型曲線(qxin)閾濃度EC50共六十九頁3.量反應(yīng)量效曲線(

12、qxin)的意義：(1)最小有效量(minimal effective dose, 閾劑量） 最低有效濃度（minimal effective concentration, 閾濃度）：即剛能引起(ynq)效應(yīng)的濃度。(2)最大效應(yīng)(maximal effective, Emax, 效能)： 最大的藥理效應(yīng)(產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力)，反映藥物的內(nèi)在活性。(3)半效能濃度EC50(concentration for 50% of maximum effect)：能引起50%最大效應(yīng)的濃度。共六十九頁3.量反應(yīng)(fnyng)量效曲線的意義：（4）斜率（slope）： 曲線中段較陡,提示藥效劇烈，其斜率大

13、藥效隨劑量變化大；在質(zhì)反應(yīng)中,斜率還反映陽性反應(yīng)的離散性,即個(gè)體差異,斜率大個(gè)體差異大。（5）效價(jià)強(qiáng)度（potency): 能引起等效反應(yīng)（一般(ybn)采用50%效應(yīng)量）的相對(duì)濃度/劑量，其數(shù)值越小，強(qiáng)度越大。 效價(jià)比：藥效性質(zhì)相同的2個(gè)藥的效價(jià)強(qiáng)度之比，如 嗎啡的效價(jià)是杜冷丁的10倍(鎮(zhèn)痛作用）。圖共六十九頁效應(yīng)(xioyng)強(qiáng)度藥物(yow)濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50) 引起50%陽性反應(yīng) 50%最大效應(yīng)的量共六十九頁效能(xionng)(maximum efficacy)藥物(yow)濃度效應(yīng)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能

14、力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較共六十九頁 各種( zhn)利尿藥的作用強(qiáng)度及最大效應(yīng)比較 共六十九頁 各種利尿藥的作用強(qiáng)度(qingd)及最大效應(yīng)比較 共六十九頁（二）質(zhì)反應(yīng)(fnyng)(quantal response, all-or-none response):1.概念：藥理效應(yīng)不隨著劑量/濃度的增減呈連續(xù)性量變，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，只能用全或無,陽性或陰性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠，研究對(duì)象必需是一個(gè)群體。2.質(zhì)反應(yīng)量效曲線： 圖 以陽性率為縱坐標(biāo)作圖曲線與量反應(yīng)相似 按劑量區(qū)段出現(xiàn)陽性頻率作圖常態(tài)(chngti)分布曲線 按劑量增加

15、的累計(jì)陽性率作圖典型S形曲線共六十九頁質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)(pn sh)分布曲線和累加量效曲線 S型曲線(qxin)共六十九頁100名受試者產(chǎn)生(chnshng)同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖共六十九頁100名受試者產(chǎn)生(chnshng)同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖共六十九頁共六十九頁3、質(zhì)反應(yīng)(fnyng)量效曲線的意義：(1)半數(shù)有效量(median effective dose, ED50) 能引起50%的動(dòng)物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。(2)半數(shù)致死量(median lethal dose, LD50) 如果效應(yīng)為死亡，能引起50%的動(dòng)物死亡的劑量(3)治療指數(shù)(therapeutic index, T

16、I) = LD50/ED50。 表示藥物的安全性，TI愈大愈安全(nqun)，但不絕對(duì)(4)LD1/ED99 的比值或LD5與ED95之間的距離： 衡量藥物的安全性，適用于ED和LD兩條曲線首尾有重疊，即有效量和致死量之間有重疊的藥物。共六十九頁效應(yīng)死亡治療指數(shù)治療(zhlio)指數(shù)(Therapeutic Index)共六十九頁 第3節(jié) 藥物(yow)與受體非特異性藥物作用機(jī)制： 通過(tnggu)藥物分子與機(jī)體靶細(xì)胞成分間的初始理化反應(yīng)而生效，作用機(jī)制主要與藥物理化性質(zhì)有關(guān)，與藥物結(jié)構(gòu)關(guān)系不大。特異性藥物作用機(jī)制： 通過藥物分子結(jié)構(gòu)的特異性與機(jī)體生物大分子的功能基團(tuán)結(jié)合而引起一系列效應(yīng)，作

17、用機(jī)制與藥物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。包括：共六十九頁特異性藥物作用(zuyng)機(jī)制：1.參與(cny)或干擾代謝過程：Vit、鐵劑、抗代謝藥2.影響物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程：作用于離子通道的藥物3.影響酶的活性：抗AChE藥4.作用于受體: 共六十九頁藥物的作用(zuyng)機(jī)制 1、理化反應(yīng) 2、參與或干擾細(xì)胞的代謝 3、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 4、對(duì)酶的影響 5、作用于細(xì)胞膜的離子通道 6、影響核酸(h sun)的代謝 7、非特異性作用 8、通過受體發(fā)揮作用共六十九頁一、受體研究(ynji)的由來1878年，Langley提出N末梢和腺體可能存在能與藥物結(jié)合的物質(zhì)（Atr、Pilo實(shí)驗(yàn)）。1905年，他觀察煙堿和箭

18、毒對(duì)骨骼肌的作用，提出在 神經(jīng) 與效應(yīng)器之間存在“接受物質(zhì)(receptive substance)”。1908年，Ehrlich首先提出受體(receptor)概念及其2個(gè)基本(jbn)特點(diǎn)(識(shí)別結(jié)合配體；鎖-鑰匙關(guān)系) 共六十九頁一、受體研究(ynji)的由來藥物通過受體發(fā)揮作用受到重視，相繼產(chǎn)生多種受體學(xué)說。1948年Ahlquist提出和兩種類型。20th70年代初，受體的存在被證實(shí)，并分離純化。1972年Sutherland創(chuàng)立(chungl)了第二信使學(xué)說。近20年來，數(shù)以百計(jì)的受體被克隆、并明確結(jié)構(gòu)與功能。共六十九頁二、受體的概念(ginin)及特性 受體(receptor)：

19、是一類(y li)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。配體(ligand)： 能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。受點(diǎn)(binding site)： 受體分子上能準(zhǔn)確識(shí)別并結(jié)合配體的部位。第二信使(second messenger)： 對(duì)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)起放大、分化、整合功能的物質(zhì)。共六十九頁受體的特性(txng)：1.靈敏性(sensitivity)：受體只需與很低濃度的 配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)。2.特異性(specificity): 受體只能與其結(jié)構(gòu)相吻合的配體結(jié)合，不同光學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可完全不同3.飽和性(saturability)：因受體數(shù)目(shm)有限4.可逆性(reversibilit

20、y):5.多樣性(multiple-variation)：同一受體可廣泛存在于不同細(xì)胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)。共六十九頁(一)受體學(xué)說： 占領(lǐng)(zhnlng)學(xué)說 二態(tài)模型學(xué)說 速率學(xué)說 變構(gòu)學(xué)說 誘導(dǎo)契合學(xué)說三、受體與藥物(yow)的相互作用共六十九頁（二）受體藥物(yow)反應(yīng)動(dòng)力學(xué) D + R DR EDRKD=DRKD=D(RTDR)DRDRRTKD+DD 激動(dòng)藥; R 游離受體;KD 解離(ji l)常數(shù); RT 受體總數(shù)D共六十九頁（二）受體藥物(yow)反應(yīng)動(dòng)力學(xué) 根據(jù)占領(lǐng)學(xué)說，R 只有(zhyu)與D結(jié)合才能被激活而產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)強(qiáng)度與被占領(lǐng)的R數(shù)目成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)Emax。由上式可得：E DR DE max RT KD+D受體相對(duì)結(jié)合量(DR/RT)決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱(E/Emax)當(dāng)DKD時(shí), DR/RT=100%, 達(dá)Emax, 即DRmax=RT當(dāng)DR/RT=50%時(shí)，即50%受體與藥物結(jié)合時(shí)，KD=D共六十九頁 （二）受體藥物(yow)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)結(jié)合方式：化學(xué)鍵（分子間引力、氫鍵、離子鍵