中西醫(yī)對肝纖維化的認(rèn)識課件

1、中西醫(yī)對肝纖維化的認(rèn)識 肝纖維化發(fā)病病因 沒有炎癥就沒有纖維化慢性乙肝在我國，80%左右的肝纖維化患者源自乙肝病毒感染酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遺傳性肝臟疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)膽管閉鎖、藥物、毒素和其他感染性疾病 肝纖維化本質(zhì)是對炎癥壞死的修復(fù)反應(yīng)什么是肝纖維化？ 致病因子肝實(shí)質(zhì)炎癥壞死纖維結(jié)締組織彌漫性增生和沉積肝纖維化肝小葉結(jié)構(gòu)改建結(jié)節(jié)增生肝硬化纖維結(jié)締組織包括：細(xì)胞成分（肝星狀細(xì)胞，枯否細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞） 增生、相互作用、結(jié)構(gòu)及功能改變細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 過多沉積、降解減少非膠原糖蛋白蛋白多糖基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)組織金屬蛋白酶抑制物(TIMP)細(xì)胞因子,受體ECM細(xì)

2、胞外基質(zhì)膠原慢性肝損傷因素肝臟炎癥、壞死活化 靜止型HSC 活化型HSCECM合成(自我延續(xù))PDGF、TGF-旁分泌自分泌纖維化形成的過程星狀細(xì)胞活化是中心環(huán)節(jié)肝臟纖維化是ECM合成與降解的失衡ECM合成ECM降解ECM合成ECM降解正常肝組織肝纖維化肝組織由于肝組織結(jié)構(gòu)的破壞，使肝內(nèi)血管受壓扭曲、閉鎖或動脈與靜脈之間出現(xiàn)“短路”吻合，造成門靜脈系統(tǒng)血管阻力增大，形成門靜脈高壓，導(dǎo)致脾腫大、腹水形成和胃底食管靜脈曲張，有上消化道曲張靜脈破裂出血的潛在危險(xiǎn)。 正常肝細(xì)胞之間的血液微循環(huán)通道因纖維組織成分的沉積而造成循環(huán)障礙，影響肝細(xì)胞的血液供應(yīng)，使因炎癥受損的肝細(xì)胞不易修復(fù)甚至加重?fù)p傷，直至功

3、能正常的肝細(xì)胞愈來愈少，最后導(dǎo)致肝功能衰竭。 肝硬化肝纖維化形成的機(jī)制正常肝臟超微結(jié)構(gòu)肝細(xì)胞肝星狀細(xì)胞枯否氏細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002肝纖維化肝臟的超微結(jié)構(gòu)HSC活化和增殖凋亡的肝細(xì)胞黃色的為胞外基質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞間的間隙消失Ramn Bataller，David A. Brenner，The Journal of Clinical Investigation，Volume 115 Number 2 Februa

4、ry 2005正常肝臟慢性肝臟損傷肝硬化肝細(xì)胞肝星狀細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞枯否氏細(xì)胞胞外基質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤凋亡肝細(xì)胞活化的枯否氏細(xì)胞現(xiàn)有的肝纖維化診斷方法生化模型血清標(biāo)志物臨床檢查影像學(xué)(BUS/CT/MRI)組織病理肝彈性FibroscanText肝纖維化的診斷金標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)傷性、費(fèi)用高，并且由于肝組織的纖維化情況在肝內(nèi)分布不均，穿刺所取的肝組織局限，不可避免地存在診斷性誤差，因此，不宜作為常規(guī)診斷和病情觀察的方法。肝纖維化的診斷血清生化學(xué)診斷肝纖維化的診斷直接肝纖維化標(biāo)志物肝纖維化的診斷直接肝纖維化標(biāo)志物肝纖維化的診斷白蛋白、凝血酶原時(shí)間、ALT、AST、總膽紅素 影像學(xué)診斷肝纖維化的診斷B超：無量化分

5、析標(biāo)準(zhǔn)供臨床應(yīng)用，導(dǎo)致其臨床價(jià)值有限。 肝纖維化的診斷CT的灌注成像和MR的頻譜分析對肝纖維化的診斷有一定作用，但其臨床意義仍較為有限。 肝纖維化的診斷纖維掃描儀 Fibroscan是一種一維的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)。它具有診斷準(zhǔn)確性較高、可靠，可重復(fù)性好，操作相對較容易等特點(diǎn)。 Fibroscan工作原理 Fibroscan由探頭和信號處理器兩部分組成，其中探頭直徑9mm，集成了一個(gè)低頻震動器和一個(gè)單陣元的5MHz超聲換能器。工作時(shí)，探頭置于肋間隙的皮膚，震動器帶動探頭做低頻的活塞運(yùn)動，低頻彈性波(主要為剪切波)由皮層向待檢查的肝臟組織傳播，超聲換能器每250s發(fā)射一次信號，特定的電子系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)超聲

6、射頻信號的采集，利用互相關(guān)分析的方法估計(jì)不同深度的組織在不同時(shí)間的位移，根據(jù)不同時(shí)間和深度的位移分布，可以得到皮膚表面下2540mm深處區(qū)域的低頻剪切波的傳播速度。Fibroscan工作原理 Fibroscan實(shí)際取樣時(shí)間不到0.1秒，因此呼吸運(yùn)動對檢查幾乎無影響。超聲取樣容積約4毫升，比穿刺活檢標(biāo)本大100倍。假設(shè)肝臟為各向同性的線彈性體，就可以把彈性模量與剪切波的速度直接聯(lián)系起來，從而得到所測區(qū)域的彈性模量，以千帕(kPa)值表示，該值可以提供肝臟纖維化程度的信息。預(yù)防和治療肝細(xì)胞損傷是阻斷肝纖維化發(fā)生和進(jìn)展的基礎(chǔ)，許多肝細(xì)胞保護(hù)藥物已應(yīng)用于臨床；抑制HSC活化或ECM合成及分泌；針對細(xì)胞

7、因子的治療；促進(jìn)ECM 降解；促進(jìn)HSC凋亡；增強(qiáng)肝細(xì)胞再生；基因治療；肝纖維化的治療While preclinical development of potential anti-fibrotics is far advanced, with numerous pharmacological targets and promising agents, almost none has entered clinical validation.尚無一種抗纖維化西藥經(jīng)過臨床驗(yàn)證有效Schuppan教授發(fā)表于Journal of Hepatology的文章指出：抗纖維化西藥臨床前研究已經(jīng)比較深入，但是

8、幾乎沒有一種能夠經(jīng)過大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證有效性，進(jìn)入到臨床治療中。中醫(yī)對肝硬化的認(rèn)識中醫(yī)學(xué)按五臟分為五積，肝硬化屬于“肝積” 、“脾積”；難經(jīng)“肝之積名曰肥氣，在左脅下，有頭足，久不愈，令人咳逆， 亥瘧，連歲不已”；脾之積名曰痞氣，在胃脘，復(fù)大如盤，久不愈，令人四肢不收，發(fā)黃疸，飲食不為肌膚”。血瘀是主要病理因素靈樞百病始生：“若內(nèi)傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”。 靈樞五邪中即指出：“邪在肝，則兩脅中痛，行善掣，時(shí)腳腫，惡血在內(nèi)”。正氣虧虛是發(fā)病的內(nèi)在條件素問經(jīng)脈別論：“勇者氣行而已，怯者則著而為病”?；罘C(jī)要中指出：“壯人無積，

9、虛人則有之”； 醫(yī)宗必讀：“積之所成，正氣不足而后邪氣居之”。 肝纖維化病機(jī)血瘀阻絡(luò)：纖維結(jié)締組織增生、血液循環(huán)障礙?；钛觯旱?、桃仁、當(dāng)歸、川芎等。正氣虛損：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷及功能(免疫)降低。扶正：黃芪、甘草、冬蟲夏草、女貞子、白芍等益氣養(yǎng)陰。濕熱內(nèi)蘊(yùn)：慢性炎癥及內(nèi)毒素等。清熱利濕(解毒)：茵陳蒿湯，黃芩、漢防已、苦參等。活血化瘀法活血化瘀法可以抑制結(jié)締組織的異常增生，促進(jìn)增生的結(jié)締組織的吸收和分解。清熱利濕法清熱利濕藥具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞和退黃阻斷肝壞死的作用。扶正補(bǔ)益法扶正補(bǔ)益藥可保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)控機(jī)體免疫功能，同時(shí)還可在不同水平上影響結(jié)締組織的代謝，與活血化瘀藥同時(shí)運(yùn)用可起到相得益彰

10、的作用。 軟堅(jiān)散結(jié)法常用治法肝纖維化的常用中成藥 美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校臨床肝病和肝移植中心主任哈桑尼教授曾說，盡管國際醫(yī)學(xué)界對抗肝纖維化的研究不少，但真正用于治療肝纖維化的生物或化學(xué)藥物仍屬稀缺。 復(fù)方合劑北京友誼醫(yī)院研制；由10味中藥組成，體外實(shí)驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)均獲較好療效；對慢性乙型肝炎患者的肝纖維化甚至早期肝硬化具有逆轉(zhuǎn)作用；其機(jī)制可能為：減輕肝臟炎癥；抑制HSC分化、增殖，從而抑制膠原的合成； 提高膠原酶的活性，促進(jìn)膠原降解；抑制組織特異性抑制因子1的水平?？垢卫w維化的常用中草藥桃仁-原態(tài) 桃仁-飲片 桃仁 桃仁提取物通過提高肝組織膠原酶的活性，有效地抑制了膠原等基質(zhì)成分的合成代

11、謝，抑制肝貯脂細(xì)胞的活化，促進(jìn)其分解代謝，從而使肝臟內(nèi)膠原及FN大量降解，顯著減少了肝內(nèi)的纖維間隔形成。 丹參 顯著減輕大鼠CCL4肝纖維化程度，能明顯降低肝羥脯氨酸和型前膠原mRNA含量，降低血清HA、LN水平，改善肝功能，組織學(xué)檢查也顯示其具有抗肝纖維化作用。 丹參-原態(tài) 丹參-藥材 黃芪-藥材 黃芪-原態(tài) 黃芪 黃芪對體外培養(yǎng)的HSC的增殖具有明顯的抑制作用，且抑制程度與藥物劑量呈一定依賴關(guān)系同時(shí)，ELISA法檢測結(jié)果表明黃芪可明顯抑制細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)型膠原的分泌。 蟲草-藥材 蟲草-原態(tài) 冬蟲夏草 蟲草多糖能減輕肝纖維程度，抑制肝星狀細(xì)胞的活化降低經(jīng)脯氨酸值(Hyp)含量，減少膠原及TGF

12、-的生成與分泌，降低TGF-的表達(dá) 赤芍-原態(tài) 赤芍-飲片 赤芍 能降低血清HA、-C、PC、LN水平，有良好抗肝纖維化作用。 三七-原態(tài) 三七-藥材 三七 明顯改善肝纖維化大鼠的肝功能，降低血清PC、HA含量及使肝組織羥脯氨酸明顯下降；明顯減輕貯脂細(xì)胞增生及膠原的沉積。 三棱-飲片 三棱-原態(tài) 莪術(shù)-原態(tài) 莪術(shù)-飲片 三棱、莪術(shù) 能降低肝纖維化大鼠ALT、LN、HA，促進(jìn)纖維組織降解，減少纖維組織增生，恢復(fù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，改善肝臟組織病理學(xué)變化 川芎 能明顯降低實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清型前膠原，顯著減輕肝膠原纖維增生程度，具有抗脂質(zhì)過氧化及抗肝纖維化作用。

13、川芎-原態(tài) 川芎-飲片 防己 顯著抑制四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝組織C-FOS和C-JUN mRNA的表達(dá)，還可抑制核因子KB的轉(zhuǎn)錄以及細(xì)胞間黏附分子ICAM-1)mRNA表達(dá)，抑制TGF-1誘導(dǎo)的-SMA的分泌和膠原沉積。防己-藥材 防己-原態(tài) 當(dāng)歸 當(dāng)歸能明顯抑制CCl4大鼠肝損傷模型成纖維細(xì)胞增生，抑制肝內(nèi)膠原合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，對肝臟損傷有保護(hù)作用。當(dāng)歸-飲片 當(dāng)歸-原態(tài) 苦參 能抑制肝成纖維細(xì)胞增殖及型原膠原mRNA表達(dá)，直接抗肝纖維化。降低血清透明質(zhì)酸、型膠原、腫瘤壞死因子及肝組織羥脯氨酸含量以及肝組織內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死、炎癥活動度，間接抗纖維化 苦參-原態(tài) 苦參-飲片 名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)姜春華：下瘀血湯：大黃、桃仁、蟄蟲。王玉潤：丹參、桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、川芎、生地。關(guān)幼波：黃芪