藥物相互作用和不良反應

1、1藥物相互作用和不良反應2現代醫(yī)學和藥學的發(fā)展，大大促進了患者的多藥并用。老年患者，每天同時服用45種藥的情況極為普遍。ADR, 尤其是藥物相互作用(DDI/drug-drug interaction)所致的ADR因此而日趨嚴重。處方醫(yī)師、藥師和患者必須認真考慮這一重要而現實的問題。3不良反應的產生除本身原因外，另一重要因素就是DDI（藥-藥相互作用）。4定義：同時或相繼使用兩種或兩種以上藥物時，其中一種藥物其作用的大小、持續(xù)時間甚至性質受到另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現象。藥物相互作用（Drug Interaction）5發(fā)生藥物相互作用的高風險人群需長期應用藥物維持治療的病人 多臟器功能

2、障礙者 接受多個醫(yī)療單位或多名醫(yī)師治療的病人 患各種慢性疾病的老年人6聯合用藥數 (種)不良反應發(fā)生率 (%)2-546-101011-152816-2054聯合用藥種類數量和藥物不良反應發(fā)生率7聯合用藥：是指同時或相隔一定時間內使用兩種或兩種以上的藥物。臨床聯合用藥意義：1 提高藥物療效；2 減少藥物的某些副作用；3 延緩機體耐受性或病原體耐藥性的產生，可延長療程，從而提高藥物的效果。8加強：療效提高，毒性也可加大減弱：毒性減輕，療效也可降低理想：療效提高，同時毒性減輕避免：毒性加大，而療效降低 藥物相互作用的結果：9臨床期望獲得的藥物相互作用：療效提高和/或毒性減輕！“-受體阻滯劑+二氫吡

3、啶類鈣拮抗劑”，聯合用于抗心絞痛、抗高血壓，前者可有效抑制后者因血管擴張所致的反射性興奮交感神經系統(tǒng)，作用協(xié)同。 “-受體阻滯劑+硝酸酯類”，聯合治療心絞痛，前者可取消后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯類則可縮小普萘洛爾等的心室容積擴大?！袄騽?ACEI/CCB”，可對抗舒張血管產生的水鈉潴留副作用，可加強療效、相互減少藥物用量。10臨床復方制品舉例：基于聯合用藥產生協(xié)同作用的結果。左旋多巴+外周多巴胺脫羧酶抑制劑美多巴：左旋多巴 + 卡比多巴息寧：左旋多巴 + 芐絲肼內酰胺類抗生素+ 內酰胺酶抑制劑舒普深、特治星、特美汀、強力阿莫仙等亞胺培南+西拉司丁 泰能 磺胺甲惡唑+TMP 復方新諾明

4、（SMZ-Co）氯沙坦鉀+氫氯噻嗪 海捷亞11臨床應避免產生的不良藥物相互作用： 毒性加大和/或療效降低！1 藥物治療作用的減弱，可導致治療失敗。如抗生素+微生態(tài)制劑聯合。2 副作用或毒性增強，可引起不良反應。如紅霉素+阿斯匹林致耳毒性。3 治療作用的過度增強，如果超出了機體所能耐受的能力，也可引起不良反應，對病人產生危害等。雙異丙吡胺+ -受體阻斷劑，可協(xié)同致停博。4 加劇或掩蓋不良反應的相互作用。例降糖藥引起的低血糖反應如心悸、出汗可為-受體阻斷劑所掩蓋，而后者可阻抑肝糖原分解加劇低血糖，二者聯合可發(fā)生虛脫危險。12臨床有爭議的藥物相互作用有一些相互作用在一定條件下是有益的，可為醫(yī)療所利用

5、，但在其它時候也可以是有害的，常引起爭議。如鈣鹽可增加洋地黃類的毒性作用，一般認為應禁止聯用。在很少數的特殊情況下，卻需要聯用，但必須在嚴密監(jiān)護條件下進行。類似情況不多，此時，應根據實際情況進行判定。13臨床重點注意的藥物相互作用臨床藥學觀點：大多數的藥物相互作用中包含了不安全因素，可能引起不良反應和意外。因此，在臨床合理用藥指導時，臨床藥師應重點注意不良的藥物相互作用和有爭議性的相互作用，保證臨床安全、有效用藥。在本章學習藥物相互作用方式和機制等理論的基礎上，在未來的工作中，借助合理用藥咨詢軟件是發(fā)現不良藥物相互作用的重要手段。本章討論不良藥物相互作用(adverse drug intera

6、ction)14本章學習內容：體外：理化配伍禁忌體內：藥動學方面DI藥效學方面DI中西藥之間相互作用嚴重的藥物不良相互作用補充：食物與藥物的相互作用15第1節(jié) 體外藥物相互作用定義：體外藥物物理化學方面的相互作用，稱作配伍禁忌(incompatibility)。外觀表現：混濁、沉淀、變色或產氣；微觀變化：分解、取代、聚合等現象。16引起藥物配伍變化的理化因素：pH值的改變可能加速分解而失效，或者發(fā)生沉淀。溶解度的改變親水或疏水藥物的混合、水溶性與脂溶性藥物的混合或助溶劑加水稀釋，都可破壞藥物的溶解狀態(tài)解離度的改變酸性藥物在堿性環(huán)境中，解離度加大，反之亦然鹽析作用親水膠體或蛋白質類藥物氧化還原作

7、用具有明顯氧化還原作用的藥物17藥劑學的相互作用藥物在體外發(fā)生直接的物理或化學反應導致 藥物作用改變,即一般所稱化學或物理配伍禁 忌,也稱之為物理化學性相互作用；固體制劑由于使用的賦形劑不同而影響藥物 的生物利用度。18藥物配伍禁忌 沉淀，氧化、分解失效 酸堿性藥液合用可發(fā)生沉淀反應，如磺胺嘧啶鈉在酸 性環(huán)境下可結晶析出。 在靜脈輸液中或同一注射器內混合時，可能發(fā)生氧化、分 解失效。VC注射液在pH 6以上易被氧化, 故不宜與堿性注 射液合用。 一些對酸性不穩(wěn)定的藥物在各種氨基酸營養(yǎng)液中易降解, 不可混合使用。在葡萄糖溶液中不能加入下列藥物:氨茶 堿、維生素B12、紅霉素、氫化可的松。19影響

8、生物利用度 賦形劑 如氫氯噻嗪的三種100mg膠囊劑 藥物與聚烯吡酮（PVP）10 000共同沉淀； 藥物與PVP10 000機械混和； 藥物單獨存在， 加入PVP10 000提高了氫氯噻嗪的生物利用度。引起藥物不良反應。 典型例子就是六十年代后期在澳大利亞發(fā)生的爆發(fā)性苯妥英鈉中毒事件，由于藥廠將苯妥英鈉膠囊劑的賦形劑由硫酸鈣改為乳糖，提高了膠囊中苯妥英鈉的生物利用度，使一批服用該制劑的癲癇患兒出現苯妥英鈉毒性反應。20第2節(jié) 藥動學方面藥物相互作用PK相互作用結果： 藥物血漿濃度的改變。PK相互作用環(huán)節(jié)：吸收分布代謝排泄21單向：藥物與藥物聯合應用，使的吸收、分布、代謝和排泄產生變化，而B則

9、對A無作用。AB（或）雙向：當A作用于B的同時，B也對A有作用。A （或）B （或）PK藥物相互作用的方向性：22 影響藥物的吸收口服是臨床最常采用的給藥途徑，藥物在給藥部位的吸收多數表現為妨礙吸收。影響因素： 對消化液pH的影響 離子的作用 胃腸運動的影響 腸吸收功能的影響 間接作用23 對消化液pH的影響：藥物吸收主要形式：被動擴散影響因素：脂溶性越高、解離度越小，越易吸收。例：阿斯匹林碳酸氫鈉解離度增加，吸收減少（但溶解增加，有助吸收）制酸劑、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑、質子泵抑制劑等，均可減少酸性藥物吸收pH性質酸性藥物堿性藥物酸性解離度脂溶性擴散力(吸收)堿性解離度脂溶性擴散力(吸收)

10、表 pH對解離度的重要影響24 離子的作用：含多價陽離子藥物氟喹諾酮類1 含Ca2+、Mg2+、Al3+ 抗酸藥物四環(huán)素類2 Fe2+制劑3 補鈣制品4 Bi3+形成絡合物或鰲合物臨床應避免抗生素與該類藥物同時服用，必須合用時，服藥時間應間隔小時25 胃腸運動的影響：藥物吸收主要部位：小腸上部影響因素：胃排空、腸蠕動速率藥物效應：1 胃腸動力藥如“甲氧氯普胺、多潘立酮”等，使藥物停留時間縮短、減少藥物吸收2 抗膽堿藥如“丙胺太林”延緩胃排空、延長藥物在腸道吸收時間，產生增效作用2627 腸吸收功能的影響：新霉素、PAS、CTX 損害腸粘膜吸收機能地高辛 利福平乙酰地高辛資料表明：分別產生吸收不

11、良，血藥濃度下降間接作用：抗生素可抑制腸道菌群，減少體內VK合成，間接使口服抗凝藥活性增強。對氨基水楊酸 28 影響藥物的分布 結合型藥物的特性：1 不呈現藥理活性；2 不能通過血腦屏障；3 不被肝臟代謝滅活；4 不被腎排泄游離型藥物血漿蛋白結合型藥物29競爭蛋白結合部位：競爭 D1+D2+PD1-P+D2-P 當設D1的蛋白結合力D2時： 置換 D2-P+D1D1-P+D2 臨床意義：當D2具備以下特性時，1 分布容積小2 量效曲線斜度大3 起效快產生結果：D2游離型藥物濃度增加，療效增強、同時毒性也可能增加30藥物在蛋白結合部位的置換作用被置換藥物置換藥物結 果甲苯磺丁脲水楊酸鹽,保泰松,

12、磺胺藥低血糖華法林水楊酸鹽,氯貝丁酯,水合氯醛出血甲氨蝶蛉水楊酸鹽,磺胺藥肝毒性，粒細胞缺乏癥硫噴妥鈉磺胺類麻醉延長膽紅素磺胺類新生兒核黃疸注：僅在兩個高蛋白結合率的藥物合用時,才會發(fā)生并具有臨床意義3132代謝性相互作用發(fā)生率最高，占40%，臨床意義更大。藥物代謝主要在肝臟，依賴于肝微粒體中的多種酶系，最重要的是細胞色素P450混合功能氧化酶。要了解代謝性DDI，必須先了解P450。影響藥物的代謝33細胞色素P-450 (CYPs)腎肝腸毒性產物底物活性產物清除新活性毒性失活原活性升高抑制劑生物化學屏障CYPs誘導劑34P450酶及其分類P450組成： 血紅素蛋白（即P450）， 黃素蛋白（

13、NAPH-細胞色素C還原酶） 磷脂（磷脂酰膽堿）P450酶系復雜組成由基因多樣性控制，稱P450基因超家族，至少有12個亞族。這種遺傳多態(tài)性是引起種族間對同一底物代謝力不同的原因。35P450據其氨基酸序列的統(tǒng)一命名此法能反應其種族間基因超家族內的進化關系。氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（family)，以CYP(Cytochrome P450之縮寫）后標一數字，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者為同一亞族(subfamily)，在家族后加一大寫字母，如CYP2D。每一亞族中的單個P450酶，則在后面再加一數字，如CYP2D6。主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，見表1。36表

14、1 人體P450家族及亞族家族亞族分子種類CYP11A1A1，1A2CYP22A2A12B2B1， 2B62C2C8， 2C9， 2C18，2C192D2D62E2E1CYP33A3A4，3A5， 3A7CYP44B4B137單個P450在藥物代謝中的份量在藥物代謝中，最重要的是CYP3A4，約占全部藥物的50%CYP2D6約占30%CYP2C9約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6約占2%CYP2C19約占2%38CYP3ACYP2CCYP2D6CYP2E1CYP1A2Relative Importance ofP450s in Drug Metabolism?CYP1A2CYP2CCY

15、P2E1CYP3ACYP2D6Relative Quantities of P450s in Liver39P450與藥物代謝表1 主要被CYP1A2代謝的藥物（底物）黃嘌呤類咖啡因90%茶堿70%抗精神病藥氯氮平抗心律失常藥普羅帕酮美西律抗抑郁藥氯米帕明丙咪嗪氟夫沙明唑吡坦半酒石酸鹽肌松藥氯唑沙宗膽堿脂酶抑制劑他克林其它乙醇昂丹司瓊華法令羅哌卡因抗炎鎮(zhèn)痛劑非那西丁奈普生對乙酰氨基酚40表2 主要被CYP2C9代謝的藥物（底物）抗炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸替羅昔康布洛芬奈普生 15%吡羅昔康60%甲芬那酸氟比洛芬4060%吲哚美辛50%抗癲癇藥苯妥英 70%卡馬西平(微量）降血糖藥甲苯磺丁脲格列吡嗪格列

16、本脲格列美脲抗凝藥華法令其它氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬，屈大麻酚，阿米替林41表3 主要被CYP2D6代謝的藥物（底物）抗心律失常藥普羅帕酮75%美西律50%氟卡尼60%司巴丁阿馬義林恩尼卡90%安博律定阻滯劑美托洛爾(7080%)吲哚洛爾卡維地洛噻嗎洛爾(50%)波吲洛爾布非洛爾普奈洛爾(2040%)阿普洛爾抗高血壓藥異喹胍吲哚拉明胍生烏拉地爾尼麥角林鎮(zhèn)痛藥羥考酮(10%)曲馬多可待因(10%)雙氫可待因(40%)42表4 主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）鎮(zhèn)痛劑阿芬太尼芬太尼可待因可卡因510%雙氫可待因羥考酮美散痛對乙酰氨基酚曲馬多抗生素紅霉素克拉霉素醋竹桃霉素利福平阿奇霉素（3035

17、%）抗真菌藥酮康唑（80%)依曲康唑(80%)催眠藥咪達唑侖地西泮吡唑坦三唑侖（90%)抗組織胺藥阿司咪唑特非那定氯雷他定依巴司汀氮卓司汀43表2-6 主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）鈣拮抗劑非洛地平硝苯地平尼群地平氨氯地平尼卡地平伊拉地平維拉帕米地爾硫卓美貝拉地爾免疫抑制環(huán)孢霉素他克莫司抗心失常藥胺碘酮丙吡胺利多卡因奎尼丁普羅帕酮抗抑郁藥阿米替林丙咪嗪氯米帕明奈法唑酮舍曲林曲唑酮西酞普蘭環(huán)苯扎林抗精神病藥氟哌啶醇匹莫齊特氯氮平44表2-6 主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）抗驚厥藥卡馬西平三甲雙酮非爾氨酯乙琥胺（40%）調血脂藥辛伐他汀洛伐他汀西立伐他汀氟伐他汀 （普伐他汀、苯扎貝特、

18、非諾貝特、吉非羅齊不被CYP3A4代謝）抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺長春堿他莫昔芬長春新堿紫杉醇激素類睪酮雄酮可的松孕二烯酮雌二醇地塞米松米非司酮甲潑尼龍黃體酮潑尼松龍4545OATP (azoles, echinocandins?)Phase I metabolism (CYP P450)(itraconazole, voriconazole)Phase II metabolism (glucoronidation)(posaconazole)GeneticDiseaseDietDrugsInfectionP450酶的誘導與抑制46P450酶的誘導與抑制藥酶誘導劑誘導藥酶活性增強，使其它藥物和

19、本身 代謝加速，導致藥效減弱的藥物。藥酶抑制劑抑制或減弱藥酶活性，減慢其它藥物代 謝，導致藥效增強的藥物。酶抑作用所致代謝性DDI的臨床意義遠大于酶促作用，占全部DDI的70%；酶促作用占23%；其它7%。 影響藥物的生物轉化47表3 P450酶的誘導劑和抑制劑分類誘導劑抑制劑CYP2C6苯巴比妥CYP2C9利福平甲氧芐啶氟康唑抗驚厥藥磺胺類磺吡酮巴比妥氯霉素氟伐他汀乙醇西米替丁扎魯司特CYP2C19利福平苯環(huán)丙胺、地西泮、胺碘酮奧美拉唑、泮托拉唑CYP2D6乙醇奎尼丁、奎寧、氟西汀、帕羅西汀氟哌啶醇、普羅帕酮、西米替丁48表3 P450酶的誘導劑和抑制劑分類誘導劑抑制劑CYP2E1異煙肼、孕

20、酮奎尼丁CYP3A1苯巴比妥紅霉素CYP3A4苯妥英利福平地塞米松卡馬西平17 炔雌二醇、唑類抗真菌藥胺碘酮、桷皮素、葡萄柚汁溴隱亭、大環(huán)內脂類抗生素司帕沙星、蛋白酶抑制劑地爾硫卓、孕烯酮、氟西汀西米替丁、甲硝唑、舍曲林抗病毒藥物、美貝拉地爾49肝藥酶誘導(酶促作用enzyme induction)某些藥物可促使肝藥物酶活性加強,可使其它藥物代謝加速,失效也加快。對于前體藥物，則酶促作用使其加速轉化為活性物質而加強作用。酶促藥物(A)聯用藥物(B)相互作用及后果苯巴比妥華法林等B藥加速失效苯巴比妥多西環(huán)素B藥的抗菌作用減弱苯巴比妥維生素KB藥減效可引起出血利福平口服避孕藥B藥加速代謝失效，可引

21、起意外懷孕或突破性出血苯巴比妥CTXB藥為前體藥，代謝為醛磷酰胺而產生作用，細胞毒性5051酶促效應藥物巴比妥類(苯巴比妥為最)、水合氯醛、格魯米特(導眠能)、乙醇(酒精)、甲丙氨酯(眠而通)、苯妥英、撲米酮、卡馬西平、保泰松、尼可剎米、灰黃霉素、利福平、螺內酯等52肝藥酶抑制(酶抑作用enzyme inhibition)有些藥物具有抑制藥物代謝酶活性的作用，可使其它藥物的代謝受阻，消除減慢，血藥濃度高于正常，藥效增強，同時也有引發(fā)中毒的危險酶抑藥物(A)聯用藥物(B)相互作用及后果氯霉素西咪替丁華法林等D860B藥代謝受阻，可引起出血B藥血藥濃度低血糖休克環(huán)丙沙星紅霉素茶堿環(huán)孢素AB藥血藥濃

22、度升高,節(jié)省用藥劑量，也可出現不良反應。呋喃唑酮麻黃堿,間羥胺B藥血藥濃度升高,血壓異常升高別嘌醇巰嘌呤,硫唑嘌呤A藥抑制黃嘌呤氧化酶,使B的代謝受阻,效應增強,有危險性5354酶抑效應藥物氯霉素、西咪替丁、別嘌醇、環(huán)丙沙星、地爾硫卓、酮康唑、普萘洛爾、維拉帕米、異煙肼、三環(huán)類抗抑郁藥、吩噻嗪類、保泰松、胺碘酮、丙戊酯、紅霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮、奎尼丁等藥物經濟學價值：環(huán)孢霉素+琥乙紅霉素或地爾硫卓可降低環(huán)孢霉素A用量，1/3-1/2，經濟效益顯著。55自身代謝酶的抑制：酪胺滅活(奶酪,紅葡萄酒)MAOI 酪胺堆積 NA大量釋放 高血壓危象普魯卡因(全麻)琥珀膽堿(肌松)MAO

23、(腸壁或肝臟)競爭膽堿酯酶(滅活)呼吸抑制56 影響藥物的排泄藥物在腎臟的轉運可分解為:1 腎小球濾過:游離型及低分子量藥物可通過腎小球濾過作用進入腎小管管腔,結合型藥物不能通過2 腎小管分泌(排泌) :腎小管通過兩種特殊轉運系統(tǒng),分別將酸性藥(酸性通道)與堿性藥(堿性通道)分泌到腎小管管腔3 腎小管主動重吸收:通過上述兩種特殊轉運系統(tǒng)分別將酸性藥與堿性藥主動再吸收4 腎小管被動重吸收(主要形式):在腎小管管腔內的藥物可通過被動擴散方式(取決于脂溶性)再吸收5 不被腎小管再吸收的藥物由尿中排出體外57腎小管分泌的相互影響二類分泌載體:酸性藥物載體堿性藥物載體相互作用:競爭同一類型載體,則減少分

24、泌、提高藥效。丙磺舒+青霉素，后者以90%原型通過腎小管分泌，丙磺舒競爭性占據酸性轉運載體，阻礙青霉素的分泌，使青霉素在體內發(fā)揮持久療效呋塞米，阻礙尿酸分泌，致體內尿酸堆積,產生痛風，典型ADR。ASP(阿司匹林)、丙磺舒妨礙MTX的排泄，加大后者毒性。58腎小管重吸收的相互影響影響被動重吸收的因素:藥物的脂溶性大,易重吸收藥物的解離度小,易重吸收尿液pH對藥物重吸收的影響：酸性尿，酸性藥物解離度、重吸收、排出 堿性藥物解離度、重吸收、排出堿性尿，則酸性藥物排出、堿性藥物排出臨床意義：（血液pH為左右）碳酸氫鈉堿化尿液(pH=8)，解救酸性藥物中毒；氯化銨(尿液pH=5)則用于增加有機堿類的排

25、泄。59第3節(jié) 藥效學方面藥物相互作用藥效學相互作用三種情形：相加，兩種性質相同的藥物聯合應用產生的效應相等或接近二藥分別用藥時的效應之和A(1)+B(1)2協(xié)同，又稱增效，即兩藥聯用所顯示的效應明顯超過兩者之和A(1)+B(1)2拮抗，即降效，兩藥聯用所產生的藥物效應小于單獨應用一種藥物的效應A(1)+B(1)（以上各項設和的本身效應為）60 藥物效應的協(xié)同作用作用類型：1 二種藥物對同一系統(tǒng)、器官、細胞或酶作用乙醇(非特異性CNS抑制作用)+巴比妥類、苯二氮卓類、鎮(zhèn)吐藥、抗抑郁藥等特異性CNS抑制藥，少量飲酒可致昏睡。哌替啶+氯丙嗪+異丙嗪(冬眠合劑)，推注過快，可致呼吸抑制。NSAID+

26、華法林，誘發(fā)胃出血2 改變體液電解質平衡呋塞米+洋地黃，低鉀致嚴重毒性反應呋塞米+胺碘酮，心室節(jié)律紊亂補達秀+ACEI or ARB，致高血鉀癥61 藥物效應的拮抗作用受影響藥物影響藥物相互作用結果抗凝藥維生素K抗凝作用下降甘珀酸(生胃酮)螺內酯妨礙潰瘍愈合降糖藥糖皮質激素降糖作用下降催眠藥咖啡因阻礙催眠左旋多巴抗精神病藥抗震顫麻痹作用減弱62第4節(jié) 中西藥之間的相互作用一、中西藥物在藥動學方面的相互作用 （一）影響藥物吸收 （二）影響藥物分布 （三）影響藥物代謝 （四）影響藥物排泄二、中西藥物在藥效學方面的相互作用63一、中西藥物在藥動學方面的相互作用（一）影響藥物吸收1、大多數中藥含（重）

27、金屬離子還原性西藥 有毒化合物/絡合物（吸收降低）。（1）人參、三七、遠志、桔梗 硫酸亞鐵、枸櫞酸鉍鉀 沉淀。（2）四環(huán)素族石膏、滑石、明礬等 絡合物。（3）丹參酮抗酸劑中金屬離子 螯合物。（4）洋金花、曼陀羅、莨菪中的生物堿，抑制胃蠕 動及排空，延長紅霉素在胃內的滯留時間 被胃酸破壞增加，而降低療效。64（二）影響藥物分布黃藥子（中）影響阿霉素（西）組織分布，使阿霉素血藥濃度增加，心臟毒性增加。香豆素（當歸）血漿蛋白結合力強 磺胺類及保泰松被游離出來，藥效增加。鞣質類化合物磺胺類 磺胺類在血及肝臟的濃度增加，致中毒性肝炎。65（三）影響藥物代謝酒劑(肝藥酶誘導劑) 代謝加速，藥效降低。橙皮苷

28、(陳皮、橘紅、佛手)(肝藥酶誘導劑)。銀杏、丹參等抑制香豆素的降解，與華法林合用可產生蓄積而引起多種出血反應。66（四）影響藥物排泄硼砂堿化尿液 阿司匹林排泄加快，療效降低。烏梅、木瓜、山楂、陳皮等酸化尿液 磺胺類藥溶解度降低，引起結晶尿/血尿。67二、中西藥物在藥效學方面的相互作用黃芩黃酮A 順鉑、阿霉素、氟尿嘧啶的抗癌作用有增效作用。人參皂苷對慶大霉素所致的急性腎衰竭有明顯的治療作用。68第5節(jié) 嚴重的藥物不良相互作用如前所述，不良藥物相互作用包括四種情形：1 藥物治療作用的減弱，可導致治療失敗。2 副作用或毒性增強，可引起不良反應。3 治療作用的過度增強，如果超出了機體所能耐受的能力，也

29、可引起不良反應，對病人產生危害等。4 加劇或掩蓋不良反應的相互作用。在本節(jié)重點討論第二種可能給臨床用藥造成重大影響的相互作用情形。69 高血壓危象腎上腺素能神經末梢釋放的NA降解途徑: 1 突觸后膜酶降解 2 末梢單胺氧化酶(MAO)滅活MAOI合用:1 擬腎上腺素藥(麻黃胺,間羥胺等) or2 NA合成前體(酪胺,左旋多巴) or3 三環(huán)類抗抑郁藥(抑制胺泵)結果造成突觸內NA大量堆積,致”高血壓危象”70 嚴重低血壓反應氯丙嗪 + 利尿劑氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等利尿劑可明顯增強氯丙嗪的降壓反應，致嚴重低血壓普萘洛爾 + 氯丙嗪 or哌唑嗪普萘洛爾阻斷腎上腺素受體氯丙嗪或哌唑嗪阻斷腎上腺

30、素受體產生強力協(xié)同降壓71 心律失常強心苷 + 排鉀利尿劑 or 糖皮質激素強心苷通過抑制Na+K+-ATP酶，使細胞內留Na+排K+ ，由于Na+-Ca+交換減少，增加胞內Ca+濃度，產生正性肌力作用。細胞外缺鉀加致快速性心律失常強心苷 + 注射鈣血鈣升高使心臟對強心苷的敏感性增強奎尼丁 + 氯丙嗪 作用協(xié)同致室性心動過速奎尼丁 +乙酰唑胺 可增加奎尼丁重吸收，產生毒性維拉帕米 + 受體阻滯劑 對心臟的過度抑制72 出血香豆素類 + 考來烯胺、氨基糖苷類、乙酰水楊酸、西咪替丁、苯乙雙胍等考來烯胺(消膽胺)、氨基糖苷類可減少VK吸收和影響凝血酶原合成，增強華法林作用阿斯匹林、保泰松、磺胺類競爭

31、血漿蛋白結合位點，提高華法林的游離藥物濃度氯霉素、西咪替丁等酶抑藥物，減少其代謝苯乙雙胍促使藥物與受體結合，增強其抗凝作用肝素 + 乙酰水楊酸、雙嘧達莫后二種藥物可抑制血小板聚集，肝素通過增強抗凝血酶的功能產生抗凝作用，它們可通過不同機制協(xié)同抗凝，產生出血。73 呼吸麻痹氨基糖苷類 + 全身麻醉藥、肌肉松弛劑氨基糖苷類具有神經肌肉接頭阻滯副作用，機制是由于藥物能與突觸前膜鈣結合部位結合，阻止鈣離子參與乙酰膽堿的釋放。當與乙醚、硫噴妥鈉或琥珀膽堿、硫酸鎂等合用時，可產生對呼吸肌的協(xié)同抑制作用，致呼吸麻痹。利多卡因+琥珀膽堿環(huán)磷酰胺+琥珀膽堿泮庫溴銨+琥珀膽堿74 低血糖反應甲苯磺丁脲 + 高血漿

32、蛋白結合率藥物水楊酸類、長效磺胺類、保泰松、呋塞米等藥物可將與血漿蛋白結合的甲苯磺丁脲置換出來，增加游離型藥物濃度，從而產生低血糖反應。甲苯磺丁脲 + 酶抑制劑氯霉素、西咪替丁等明顯抑制肝微粒體酶對甲苯磺丁脲的代謝，使其血藥濃度增高。降糖藥 + 普萘洛爾75 嚴重骨髓抑制甲氨蝶呤 + 高血漿蛋白結合率藥物MTX可被水楊酸類、磺胺類、呋塞米等藥物從血漿蛋白結合部位置換，增加游離型藥物濃度，從而產生較強的骨髓抑制。別嘌醇 + 硫唑嘌呤、巰嘌呤別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶(體內作用點：次黃嘌呤轉為黃嘌呤、黃嘌呤轉為尿酸)，使嘌呤類藥物代謝減慢，血藥濃度升高，對骨髓抑制加強別嘌醇 + CTX76 聽力損害髓

33、袢利尿劑 + 氨基糖苷類合用時聽神經損害毒性相加!耳毒性：依他尼酸呋塞米布美他尼；新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星慶大霉素妥布霉素鏈霉素機制：利尿劑可能與藥物引起內耳淋巴液電解質成分改變而損傷耳蝸管基底膜毛細胞有關。氨基糖苷類損害了內耳柯蒂器內、外毛細胞的糖代謝和能量利用，導致細胞膜上K+-Na+泵發(fā)生障礙，而使毛細胞功能受損。77抗組胺藥+氨基糖苷類茶苯海明、苯海拉明的中樞抗膽堿作用，可表現抗暈、鎮(zhèn)吐效應。氨基糖苷類在內耳外淋巴液中蓄積，產生前庭功能與耳蝸神經損害?？菇M胺藥在對抗氨基糖苷類前庭功能紊亂的同時，掩蓋了其耳毒性。髓袢利尿劑+萬古霉素 or 二性霉素阿斯匹林+萬古霉素or氨基糖苷類7

34、8 腎損害與腎衰竭氨基糖苷類損害近曲小管上皮細胞,減少腎小球濾過,臨床可出現蛋白尿、管形尿、血尿等，毒性：新霉素卡那霉素妥布霉素慶大霉素鏈霉素磺胺類在尿中易析出結晶，損傷腎臟抗瘧藥血紅蛋白尿(黑尿)和急性腎功能衰竭對乙酰氨基酚 在肝臟羥化后產生毒性代謝產物,損害腎臟利尿劑 噻嗪類可增高血尿素氮,呋塞米大劑量可致腎小管器質性損害其他 NA劑量過大致腎血管劇烈收縮,引起急性腎功能衰竭.以上各類藥物合用時,應防止急性腎功能衰竭.79典型事例 特非那定是第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥，經26個月審評，1985年問世，很快成為受臨床歡迎抗過敏藥。19861996年間，WHO收到17國976例抗組織胺藥的ADR

35、，幾乎全為第二代所致，發(fā)生心臟毒性最多的是特非那定，因嚴重心律失常致死98例。息斯敏25例，氯雷他定13例，西替利嗪2例。發(fā)生機制是代謝性DDI。特非那定為前體藥物，主要由CYP3A4代謝為非索非那定，而發(fā)揮抗組織胺作用，且降低其毒性。80當合并用CYP3A4抑制藥物（如大環(huán)內酯類抗生素，唑類抗真菌藥，H2受體阻滯劑，皮質激素以及口服避孕藥等時，可使代謝受阻，血藥濃度上升，使QTc延長，最終發(fā)生尖端扭轉型室性心動過速致死。FDA與1998年2月將特非那定撤出市場，其他國家改為處方藥限用。81常見DDICombinationRiskACE inhibitor + diureticHypotens

36、ion, hyperkalemiaACE inhibitor + potassiumHyperkalemiaAntiarrhythmic + diureticElectrolyte imbalance, arrhythmias82Benzodiazepine + antidepressant, antipsychotic, or benzodiazepineConfusion, sedation, fallsCalcium channel blocker + diuretic or nitrateHypotensionDigitalis + antiarrhythmicBradycardia,

37、 arrhythmia83專題: 食物與藥物的相互作用心血管系統(tǒng)藥物1 強心苷 高纖維食物使地高辛吸收減少,可能導致治療失敗2 保鉀利尿劑 螺內酯與香蕉,菠菜等同服時可導致高鉀血癥,引發(fā)嚴重心律失常3 鈣拮抗劑 食物使硝苯地平緩釋劑吸收量增加,葡萄汁可使非洛地平等二氫吡啶類鈣抗劑生物利用度成倍增加,對血壓和心率作用明顯4 ACEI 高鉀食物可加重其高鉀血癥5 他汀類 膳食纖維和水果可減少藥物吸收,過量的葡萄汁可數倍增加洛伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀的生物利用度（抑制首過效應），但對不經CYP3A4代謝的普伐他汀和氟伐他汀影響小84治療皮膚病藥物食物可使抗痤瘡藥異維A酸、抗銀屑病藥阿維A酸的生物

38、利用度增加抗感染藥1 喹諾酮、四環(huán)素應避免與奶制品同時服用2 異煙肼是一種MAOI，應避免與富含酪胺的食物合用免疫調節(jié)劑葡萄汁可使環(huán)孢素A的生物利用度增加50%以上，但由于葡萄汁可加劇該藥毒性反應，目前這樣的伍用，臨床并不支持85作用于肌肉骨骼系統(tǒng)的藥物咖啡和橙汁可致阿侖膦酸鈉生物利用度降低，食物還可使依替膦酸吸收障礙作用于神經系統(tǒng)藥物1 抗癲癇藥 腸道喂養(yǎng)使苯妥英血清濃度減少，可能與陽離子產生鰲合或與蛋白質結合2 MAOI 禁與富含酪胺的食物同時服用作用于呼吸系統(tǒng)藥物1 茶堿緩釋片 食物可產生“劑量傾倒反應”。2 抗組胺藥 葡萄汁抑制CYP3A4嚴重影響特非那汀的代謝，曾有引發(fā)嚴重心律失常的報道86食物為何會影響用藥 食物對藥物吸收的影響: 食物的酸堿性會影響酸性或堿性藥物的吸收。食物成分與藥物結合，抑制吸收。如四環(huán)素、土霉素等與含鈣、鎂豐富的牛乳、咸魚、豆腐等同服，可