醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-人類疾病的生化和遺傳學(xué)ppt課件

1、第五章 人類疾病的分子遺傳學(xué) - 血紅蛋白病本章內(nèi)容提示分子病（molecular disease)血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）血紅蛋白類型（HbF, HbA2 ,HbA)及發(fā)育變化遺傳控制：類鏈 （排列、定位） 類鏈 （排列、定位）異常血紅蛋白病及分子基礎(chǔ)地中海貧血： 地貧（基因型，臨床癥狀，分子基礎(chǔ)） 地貧（基因型，臨床癥狀，分子基礎(chǔ)） 分子病 （Molecular disease） 基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病，稱為分子病。1949年P(guān)auling L對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血病患者的血紅蛋白HbS電泳分析，推論其泳動(dòng)異常是分子結(jié)構(gòu)改變所致，從而

2、提出分子病的概念。 血紅蛋白病第一節(jié) 血紅蛋白概述第二節(jié) 血紅蛋白基因第三節(jié) 血紅蛋白病的類型和分子基礎(chǔ) 血紅蛋白?。℉emoglobinopathy）： 由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常或合成量異常所引起的疾病。是常見的遺傳病之一，從分子結(jié)構(gòu)到發(fā)病機(jī)理研究的均較清楚，是研究人類分子病的最好模型。原因： 1）紅細(xì)胞取材方便，來(lái)源豐富 2）血紅蛋白濃度高，不需純化 3）網(wǎng)織紅細(xì)胞含有、珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血紅蛋白異常引起的疾病種類很多 第一節(jié) 血紅蛋白概述 -Hb的組成、結(jié)構(gòu)及類型正常Hb的組成 是一種結(jié)合蛋白： 血紅素 珠蛋白 （Heme) (globin)每個(gè)Hb單體是由 一條珠蛋

3、白肽鏈 和一個(gè)血紅素組成的。 個(gè)Hb單體 一個(gè)球形四聚體 一血紅蛋白鏈一級(jí)結(jié)構(gòu)：氨基酸排列順序 類鏈：（、 ） 141個(gè)氨基酸 類鏈:（、） 146個(gè)氨基酸二級(jí)結(jié)構(gòu)：肽鏈盤曲成的空間螺旋 螺旋、 折疊片層血紅蛋白鏈， 螺旋結(jié)構(gòu)。二血紅蛋白的結(jié)構(gòu)三級(jí)結(jié)構(gòu)：整條多肽鏈的三維結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)：四聚體二血紅蛋白的結(jié)構(gòu)血紅蛋白的類型成人Hb ：Hb A 22 9798% Hb A2 22 23 % 胎兒Hb： Hb F 22 （2G2 2A2）胚胎Hb： Hb Gower 22 （ 2G2 2A2 ） (妊娠12周內(nèi)) Hb Gower 22 Hb Portland 22 三第二節(jié) 血紅蛋白基因 排列緊密，

4、有共同起源，含有假基因 7個(gè)基因，定位于16p13 5-2 1 - 2- 1 -2 -1-1 - 3 7個(gè)基因，定位11p15 5-2 - G- A-1 - - -3-3 珠蛋白基因特點(diǎn)珠蛋白Gene 簇 珠蛋白Gene簇珠蛋白基因簇16p13.33-p13.111115.5珠蛋白基因簇: 二、Hb發(fā)育演變與遺傳控制 胚胎早期先合成和Hb Gower（ 2 2 ） 同時(shí)或稍后合成和Hb Gower （ 2 2 ） Hb Portland （ 2 2 ） 12周時(shí)和逐漸消失， 鏈迅速增加， 開始合成，HbF為主（ 2 2 ）。 妊娠末期和出生不久， 鏈迅速降低， 鏈迅速增加，HbA為主（ 2 2

5、 ）。Hb發(fā)育演變血 紅 蛋 白 類 型三、珠蛋白基因結(jié)構(gòu)及表達(dá) 珠蛋白基因： IVS1由117bp組成，位于31和32密碼子之間， IVS2由149(1)或142bp (2)組成，位于99和100密碼子之間。珠蛋白基因： IVS1含130bp，位于30和31密碼之間， IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。 基因結(jié)構(gòu): 非常相似，均為3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子(IVS1、 IVS2）1 31 32 99 100 1411 30 31 104 105 146珠蛋白基因結(jié)構(gòu)珠蛋白基因結(jié)構(gòu)珠蛋白基因表達(dá) E1 E2 E35 -3 Transcription Processing 5-

6、Cap- -polyAAAAA mRNA Translation 珠蛋白基因表達(dá)特點(diǎn)發(fā)育階段特異性 53順次表達(dá)、關(guān)閉合成場(chǎng)所特異性 卵黃囊、胎肝、骨髓表達(dá)數(shù)量協(xié)調(diào)性 類、類鏈維持1：1的比例 總之，珠蛋白基因的表達(dá)具有時(shí)空特異性、精確的協(xié)調(diào)性第三節(jié) Hb病的類型和分子基礎(chǔ) 人類珠蛋白基因的組織特異性強(qiáng)，僅在RBC及前體中才有大量表達(dá)。 由珠蛋白基因突變引起珠蛋白 質(zhì)量畸變（異常Hb?。┖?數(shù)量畸變（地中海貧血） 所致的疾病統(tǒng)稱血紅蛋白病血紅蛋白病分類異常Hb病： 基因突變導(dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)改變 例如：鐮狀細(xì)胞貧血地中海貧血： 基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成缺乏 或合成量異常 如、地貧異 常 血 紅

7、蛋 白 病由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病。主要類型： （1）鐮狀細(xì)胞病 （2）不穩(wěn)定血紅蛋白病 （3）血紅蛋白M病 （4）氧親和力改變的血紅蛋白病一、鐮 狀 細(xì) 胞 病 遺傳方式：AR 形成原因：鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長(zhǎng)棒狀聚合物，使細(xì)胞鐮變,變形能力低引起血粘度增高，導(dǎo)致溶血、貧血、血管梗阻性繼發(fā)癥狀。 HbSHbS 鐮狀細(xì)胞病 HbAHbS 鐮形細(xì)胞性狀 HbAHbA 正常人鐮狀 細(xì) 胞 病臨床癥狀：血管阻塞的繼發(fā)癥狀：一過性劇痛（腹痛、關(guān)節(jié)痛）,腦血管意外急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷；慢性

8、溶血性貧血 患者多在成年以前死亡 診斷：血涂片亞硫酸鈉“鐮變?cè)囼?yàn)”陽(yáng)性 電泳：有一“”區(qū)帶S A AD（不完全顯性）現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)90余種。分子機(jī)制：肽鏈上與血紅素緊密結(jié)合的氨基酸發(fā)生替代或缺失，損傷了肽鏈的立體結(jié)構(gòu)，使其與血紅素的結(jié)合能力減弱，形成不穩(wěn)定的異常血紅蛋白,易氧化在紅細(xì)胞內(nèi)聚集沉淀，形成Heinz小體，紅細(xì)胞變形能力降低，通過微循環(huán)時(shí)容易被脾竇滯留破壞，從而導(dǎo)致血管內(nèi)外溶血。代表疾病：Hb Bristol 形成原因：鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代 臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大二、不穩(wěn)定血紅蛋白病三、血 紅 蛋 白 病 M ?。ㄟz傳性高鐵血紅蛋白病） 形成原因： 肽鏈中與血紅

9、素鐵原子連接的組氨酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響Hb正常帶氧功能 臨床表現(xiàn)： 紫紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多 遺傳方式：AD四、氧親和力改變的血紅蛋白病 形成原因： 由于珠蛋白基因突變致Hb肽鏈上氨基酸發(fā)生置換，致使Hb分子與氧的親和力增高或降低，運(yùn)輸氧功能改變。 臨床表現(xiàn)： 紅細(xì)胞增多癥和紫紺異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ) 珠蛋白基因突變 主要類型： （1）單個(gè)堿基置換 （2）移碼突變 （3）密碼子的缺失和插入 （4）融合基因一）單個(gè)堿基的替代（占90%） 1、錯(cuò)義突變是由于單個(gè)核苷酸的改變導(dǎo)致由特定三聯(lián)體密碼子編碼的氨基酸的改變。例： HbS2、無(wú)義突變 原密碼子終止密碼肽鏈合成提前終

10、止 例：Hb Mckees-Rock 145 DNA 144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA PROTEIN 144 145 146 147 Hb A Lys Tyr His （終止） Hb McKees-Rock Lys （終止）3、終止密碼突變終止密碼編碼氨基酸的密碼，導(dǎo)致肽鏈異常延長(zhǎng)。例： Hb Constant Spring 142 DNA 139 140 141 142 143Hb A AAA UAC CGU UAA GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU PR

11、OTEIN 139 140 141 142 143Hb A Lys TyrArg （終止） Hb Constant-Spring Lys TyrArg Gln Ala-172二） 移碼突變 在正常密碼子中插入或缺失一個(gè)或幾個(gè)堿基,導(dǎo)致該位點(diǎn)后面編碼的氨基酸種類順序改變.例： 正常Hb 137-ACC UCC AAA UAC CGU UAA 蘇-絲-賴-酪-精- 終Hb Wayne ACC UCA AAU ACC GUU AAG 蘇-絲-冬胺-蘇-纈- 賴三）整碼突變密碼子的三個(gè)堿基同時(shí)缺失或插入例： Hb Gun Hill 89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUG 9

12、8-絲谷亮組半胱門冬賴亮組纈- AGUGAGCUGCAC GUG89 90 96 97 98-絲谷亮組纈-(91-95缺失，后面氨基酸順序不變）四）融合基因由兩種不同的肽鏈聯(lián)接而成的異常血紅蛋白肽鏈.產(chǎn)生原因：減數(shù)分裂時(shí)同源染色錯(cuò)誤配對(duì)使不同珠蛋白基因之間發(fā)生不等交換。下圖中的Hb Lepore是由、鏈連接而成，稱；而反Lepore是由、鏈連接而成，稱鏈G A 含重復(fù)片段的染色體Anti-Lepore缺失染色體Hb Lepore二、地中海貧血 珠蛋白鏈合成數(shù)量不平衡最初發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)居住的人群發(fā)病率特別高而得名，實(shí)際上世界各地都有發(fā)生，非洲和東南亞也比較常見。珠蛋白基因缺失/突變導(dǎo)致某種珠蛋

13、白鏈合成障礙造成鏈和鏈合成數(shù)量不平衡，引起的溶血性貧血稱為地中海貧血。 地中海貧血由于珠蛋白基因的缺失或缺 陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。特點(diǎn)：b 都表現(xiàn)為低色素性貧血地中海貧血由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。地中海貧血地 中 海 貧 血地中海貧血 每條16號(hào)染色體上有兩個(gè)Gene缺失程度不同，鏈合成部分或完全受到抑制，導(dǎo)致不同類型的地貧。 若一條染色體上缺失一個(gè)基因（）為+地貧，鏈合成減少。若一條染色體上兩個(gè)基因均缺失（ ）為0地貧，鏈不能合成。臨床類型類 型癥 狀正常人靜止型+地貧雜合子無(wú)癥狀輕 型（標(biāo)準(zhǔn)型）0地貧雜合子輕度貧血+地貧純合子血紅蛋白

14、H病0地貧和+地貧雙重雜合子溶血性貧血Hb Barts胎兒水腫綜合征0地貧純合子胎兒水腫胎 兒 水 腫 地貧的分子基礎(chǔ) 依基因缺陷程度分為：Gene缺失型（缺失1個(gè)基因）非Gene缺失型（點(diǎn)突變）：無(wú)義突變、移碼突變、終止密碼突變、剪接突變等結(jié)果 1 生成無(wú)功能或穩(wěn)定性降低的mRNA 無(wú)義突變 移碼突變 終止密碼突變 起始密碼突變 2 RNA加工突變 3 產(chǎn)生不穩(wěn)定Hb地中海貧血 珠蛋白Gene 突變或缺失珠蛋白鏈合成速率下降溶血性貧血 0 地貧：鏈完全不能合成 + 地貧：鏈可部分合成-地中海貧血臨床分類臨 床 類 型基 因 型基 因 產(chǎn) 物臨 床 表 現(xiàn)重型地貧+/+、0/0 0/0、+/0

15、 鏈幾乎不能合成鏈合成相對(duì)增加Hb F和Hb A2增高地中海貧血面容溶血性貧血（需輸血）輕型地貧+/A、0/A0/A能合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型地貧+/+ 鏈部分合成介于重型和輕型之間（不需輸血）遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥缺失或突變鏈和鏈合成受抑制鏈合成明顯增加成人Hb F持續(xù)增加，無(wú)癥狀患兒顱骨及面頰部骨骼增大，頭顱變大，額部隆起，顴高，鼻梁塌陷，兩眼距離增寬，眼瞼浮腫，形成地中海貧血的特殊面容。X線顱骨照片可見顱骨內(nèi)外板變薄，板障增寬，在骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺-地中海貧血的分子基礎(chǔ) 地中海貧血已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，包括點(diǎn)突變和 基因缺失。 絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因

16、發(fā)生點(diǎn)突變所致，突 變涉及基因內(nèi)及旁側(cè)序列。（1）編碼區(qū)突變（2）非編碼區(qū)突變（3）啟動(dòng)子區(qū)突變（4）RNA裂解信號(hào)突變（5）加帽位點(diǎn)單個(gè)堿基突變編碼區(qū)突變 mRNA穩(wěn)定性降低或形成無(wú)功能mRNA（1）無(wú)義突變 密碼子17：AC 密碼子43：GT 0地貧（2）移碼突變 密碼子71/72：+A 密碼子41/42：TCTT 0地貧（3）起始密碼突變 ATGAGG 0地貧 內(nèi)含子I GTAT喪失一個(gè)剪切信號(hào)。 新的切點(diǎn)產(chǎn)生 同義突變激活I(lǐng)和 Exon隱蔽裂解位點(diǎn) 如：GGTAGT 產(chǎn)生新的剪切點(diǎn)非編碼區(qū)突變 影響mRNA剪切、加工過程GTATGGTAGT，激活隱蔽剪切位點(diǎn)啟動(dòng)子區(qū)突變 降低mRNA的

17、轉(zhuǎn)錄效率-28位AG 突變破壞了TATA Box。RNA裂解信號(hào)突變 不能準(zhǔn)確裂解和加polyA珠蛋白基因 3側(cè)翼序列中AATAAAAACAAA加帽位點(diǎn)單個(gè)堿基突變 不能準(zhǔn)確裂解和加polyA加帽位點(diǎn)發(fā)生AC顛換，影響轉(zhuǎn)錄效率。通常是mRNA的第一個(gè)核苷酸。 總 結(jié) 異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎(chǔ) 突變、缺失 基因缺失是引起地中海貧血的主要原因 基因突變是引起地中海貧血的主要原因人類疾病的生化和分子遺傳學(xué) 先天性代謝病本章內(nèi)容提示先天代謝病的類型幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式 氨基酸代謝?。喊谆?PKU 糖代謝病：半乳糖血癥 糖原貯積癥 嘌呤代謝?。鹤詺?/p>

18、貌綜合征 受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y1908年，Garrod A在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報(bào)告，他公布了四種人類罕見疾?。?尿黑酸尿癥 戊糖尿癥 胱氨酸尿癥 白化病 Garrod 對(duì)尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、“先天代謝缺陷”概念提出 尿黑酸尿癥臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤 退行性關(guān)節(jié)炎褐黃病。 上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑， 眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀（內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致）臨床癥狀新生兒和兒童期： 尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn)；成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃?。╫chronosis

19、），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronotic arthritis）。推測(cè)病因 代謝 轉(zhuǎn)化正常人：苯丙Aa、酪Aa尿黑酸 另一代謝產(chǎn)物 不蓄積尿黑酸患者：苯丙Aa、酪Aa 尿黑酸/另一代謝產(chǎn)物 大量貯積，尿中排出實(shí)驗(yàn)分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出 高蛋白飲食（含苯丙Aa、 酪Aa）內(nèi)源性尿黑酸 受試者 正常人 服食尿黑酸不排出 高蛋白飲食（含苯Aa、 酪Aa）無(wú)尿黑酸檢出證實(shí)病因尿黑酸氧化酶 缺乏假設(shè)50年后被證實(shí)：患者的肝臟中檢測(cè)不到尿黑 酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。 苯丙Aa 苯丙Aa羥化酶 酪Aa 酪Aa氨基轉(zhuǎn)移酶 p-羥基苯丙酮酸 p-羥基苯丙酮酸

20、氧化酶 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：17個(gè)尿黑酸尿癥家庭中有8個(gè)父母是一級(jí)表兄妹。一級(jí)表兄妹婚配為一種罕見的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。正常等位基因是未受累個(gè)體特異的酶產(chǎn)物所必需的，這是關(guān)于基因通過編碼的酶施加其影響最初的線索。所以Garrod的工作預(yù)言了“一個(gè)基因一種酶”的假說(shuō)。二、先天代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制 1、 酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)1）結(jié)構(gòu)基因突變酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動(dòng)力學(xué)改變。2）調(diào)節(jié)基因突變酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻譯后修飾加工障礙酶催化中心不完善，活性下降。代謝異常機(jī)理 Gene AB

21、BC C/D transcribtionmRNA translatin EnzymeS(底物 ） A B C D E F 代謝旁路開放二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝?。?PKU 白化病糖代謝?。喊肴樘茄Y 糖原貯積癥嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y 苯丙酮尿癥發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位： PAH基因 12q24.1 全長(zhǎng)90Kb，13個(gè)外顯子，12個(gè)內(nèi)含子。 目前已發(fā)現(xiàn)近200種錯(cuò)義突變臨床癥狀： 本病經(jīng)典型以智能發(fā)育不全為主要特征 。 旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有特殊

22、氣味 黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏色淺 神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下。 治療：低苯丙氨酸飲食 早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷， 減少智力損害 生化手段可作新生兒篩查苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝白化病Albinism發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因OCA1定位：11q14-q21 臨床癥狀： 皮膚呈白色，頭發(fā)呈銀白或淡黃色 虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無(wú)色素 視物模糊，眼球震顫，羞明 易患皮膚癌 白化病 Albinism 半乳糖血癥（Galactosemia

23、）#發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出 #遺傳方式：AR#臨床表現(xiàn)： 嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、 對(duì)乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、 白內(nèi)障、智力低下等癥狀半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶半乳糖血癥分類分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)型（經(jīng)典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。型半乳糖激酶17q21-q22主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正?；蜻t緩。型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異

24、構(gòu)酶1p36-p35可無(wú)臨床癥狀或類似經(jīng)典型1. 喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。2. 一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。3. 幾個(gè)月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。 糖原貯積癥（ von Gierke?。┤狈Φ拿福浩咸烟?6-磷酸酶遺傳方式：AR基因定位：17q21糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶臨床表現(xiàn)： 肝糖原合成過多，引起患兒肝腫大 G-6-Pase缺乏， 葡萄糖供應(yīng)不足，易發(fā)生低血糖，長(zhǎng)期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮小動(dòng)用脂肪供能可以出現(xiàn)酮血癥。 G-6-P無(wú)氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。嘌呤代謝病自毀容貌綜合征(Les

25、ch-Nyhan syndrome, LNS) 缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 (HGPRT)遺傳方式：X連鎖隱性遺傳?；蚨ㄎ唬篨q26-q27。主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在DNA水平上作產(chǎn)前診斷。代謝途徑發(fā)病機(jī)理 HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，則鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。臨床表現(xiàn)：1、高尿酸血癥和高 尿酸尿癥2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3、智力遲鈍，大 腦癱瘓4、舞蹈樣

26、動(dòng)作， 自殘行為 家族性高膽固醇血癥（FH） 遺傳方式：常染色體（不完全）顯性遺傳病發(fā)病率：1/500臨床特點(diǎn)：血清膽固醇增高（300 600 mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（200mg/dl）。大約50%的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）發(fā)病機(jī)理：低密度脂蛋白受體缺陷1、膽固醇調(diào)節(jié)正常人LDL受體與LDL顆粒結(jié)合內(nèi)在化 LDL顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的氧化衍生物啟動(dòng)調(diào)節(jié)過程： 1） HMG-CoA還原酶，膽固醇合成 2）膽固醇酯化和儲(chǔ)存增加 3） LDL受體合成減少，對(duì)外源膽固醇攝取減少患者：LDL受體合成減少引起細(xì)胞對(duì)外源性膽固醇的攝取

27、減少 2、LDL受體 基因定位：19chr上，長(zhǎng)約45kb，18個(gè)外顯子， mRNA 5.3kb對(duì)基因的分析表明：配體結(jié)合區(qū)，由5個(gè)Exon編碼（26個(gè)外顯子）EGF前體同源區(qū)，由8個(gè)Exon編碼。糖基化部分，由1個(gè)Exon編碼?？缒^(qū)，由第16個(gè)Exon和17Exon的部分編碼。胞漿內(nèi)的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部 分編碼。 LDL受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過高爾基復(fù)合體時(shí)糖基化，分子量為160kDa，是插入C膜的整合膜蛋白。LDL受體結(jié)構(gòu)3、LDL受體的突變 在家族性高膽固醇血癥中，鑒定了150 種不同的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因異質(zhì)性。多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子-既復(fù)合雜合子。LDL受體基因突變可分為5個(gè)功能類型： 1、突變發(fā)生在啟動(dòng)子區(qū)，不產(chǎn)生mRN